NOLVADEX D

Rinnanäärme kartsinoomi ravi.

Täiskasvanud (sh eakad patsiendid):
Tamoksifeeni soovituslik ööpäevane annus on üldjuhul 20...40 mg, manustatuna ühekordse annusena
või jagatuna kaheks manustamiskorraks. Haiguse varajases staadiumis on soovitatav, et ravimit
kasutataks mitte vähem kui 5 aastat. Optimaalne ravi kestus ei ole määratletud.

Lapsed
Nolvadexi ei soovitata manustada lastele, kuna ravimi ohutus ja efektiivsus selles vanusegrupis ei ole
tuvastatud.

Nolvadexi ei tohi kasutada raseduse ajal. Enne rinnanäärme vähi ravi alustamist tuleb rasedus
välistada (vt lõik 4.6.).

Nolvadexi ei tohi manustada ülitundlikkuse korral tamoksifeeni või ravimi ükskõik millise abiaine
suhtes.

Erioiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Osadel premenopausaalsetel naistel, kes saavad rinnavähi raviks Nolvadexi, on menstruatsioon
pärsitud.

Nolvadexi kasutamisel on täheldatud endomeetriumi muutuste, sh hüperplaasia, polüüpide, vähi ja
emaka sarkoomi (enamasti kartsinosarkoomi) esinemissageduse tõusu. Nende muutuste
tekkemehhanism ei ole lõplikult selge, kuid see võib olla seotud Nolvadexi östrogeensete omadustega.
Kui samaaegselt või varem Nolvadexi kasutanud patsientidel tekkivad häired suguelundite talitluses,



eriti vaginaalne verejooks, või kellel kaasnevad menstruatsioonihäiretega tupevoolus, valud või
survetunne vaagnapiirkonnas, tuleb neil koheselt läbi viia täiendavad uuringud.

Kliinilistes uuringutes on rinnavähki põdevatel naistel tamoksifeeniga läbiviidud ravi järgselt
täheldatud uute primaarsete kasvajate esinemissageduse suurenemist muudes elundites kui
endomeetriumis ja teises rinnanäärmes. Preparaadi ja kasvajate tekke vahel ei ole seni põhjuslikku
seost leitud ning nende tulemuste kliiniline tähtsus on ebaselge.

Nolvadex võib suurendada koelapi mikrovaskulaarse tüsistuse riski rinna mikrokirurgilise
hilistaastuse ajal.

Tõsise trombotsütopeenia, leukotsütopeenia või hüperkaltseemia esinemisel on vajalik individuaalne
riski ja kasu suhte hindamine ning põhjalik meditsiiniline järelevalve.
Regulaarselt tuleb kontrollida verepilti, sh trombotsüüte, maksafunktsiooni ja seerumi
kaltsiumisisaldust.

Venoosne trombemboolia (VTE):
Tervetel tamoksifeeni saavatel naistel on 2-3 korda suurenenud risk VTE tekkeks.
Patsientidel, kellel on suurenenud risk trombide tekkeks, tuleb tamoksifeeni kasutada ettevaatusega;
näidustatud võib olla samaaegne profülaktiline antikoagulantravi (vt lõik 4.5).
VTE risk on suurenenud tõsise ülekaalu, tõusnud vanuse ja samaaegse keemiaravi korral (vt. lõik 4.5).
Pikaajaline profülaktiline antikoagulantravi võib olla näidustatud rinnanäärmevähi patsientidel, kellel
esinevad riskitegurid VTE tekkeks.
Kirurgia ja liikumispiirang: tamoksifeenravi tuleb katkestada ainult sel juhul, kui tamoksifeenist
indutseeritud tromboosi risk on selgelt tõsisem ravi katkestamisega seotud riskidest. Kõiki patsiente
peab varustama sobivate tromboosivastaste vahenditega.
Patsiente tuleb juhendada otsima kiiret meditsiinilist abi, kui nad tunnetavad VTE sümptomeid;
sellistel juhtudel tuleb tamoksifeenravi katkestada ning alustada sobiva tromboosivastase raviga.
Kõikidel selles lõigus toodud juhtudel tuleb tamoksifeenravi saavate patsientide riske ja ravist
saadavat kasu hoolikalt kaaluda.

Ilma kontrollrühmata läbi viidud kliinilises uuringus, milles osales 28 McCune’i-Albrighti
sündroomiga tütarlast vanuses 2-10 aastat, manustati 12 kuu jooksul 20 mg tamoksifeeni üks kord
päevas. Keskmine emaka maht suurenes 6-kuulise ravi perioodi jooksul ning kahekordistus
üheaastase uuringu lõpuks. See tulemus on kooskõlas tamoksifeeni farmakodünaamiliste omadustega,
kuid põhjuslikku seost tamoksifeeniga ei ole määratud (vt lõik 5.1).

Nolvadexi kasutamisel koos kumariinitüüpi antikoagulantidega võib täheldada olulist
hüübimisvastase toime tõusu. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel on vaja haiget hoolikalt jälgida.

Nolvadexi kasutamisel samaaegselt tsütotoksiliste ainetega suureneb trombembooliate tekkeoht (vt
lõik 4.8).

Tamoksifeeni kasutamine koos aromataasi inhibiitoriga toetava ravina ei ole tamoksifeeni monoraviga
võrreldes parema efektiivsusega.

Kuna Nolvadex metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 vahendusel, peab olema ettevaatlik selle
manustamisel samaaegselt ravimitega, mis indutseerivad ensüümi (nt rifampitsiin) ja võivad seetõttu
vähendada tamoksifeeni plasmakontsentratsiooni. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Kirjanduses on andmeid farmakokineetilise koostoime kohta CYP2D6 inhibiitoritega (nt paroksetiin,
fluoksetiin, kinidiin, tsinakaltseet või bupropioon), mille tulemusel väheneb tamoksifeeni aktiivse



metaboliidi, 4-hüdroksü-N-desmetüültamoksifeeni (endoksifeen) tase plasmas. Tamoksifeeni toime
vähenemisest on teatatud samaaegsel manustamisel mõnede SSRI tüüpi antidepressantidega.

Rasedus
Raseduse ajal ei tohi Nolvadexi manustada. Nolvadexi kasutamisega seoses on esinenud iseeneslikke
aborte, sünnidefekte ja loote surma, kuigi põhjuslikku seost ravimi kasutamisega ei ole tuvastatud.

Reproduktiiv-toksikoloogiliste uuringute käigus rottidel, jänestel ja ahvidel ei ole täheldatud ravimi
teratogeenset toimet.

Näriliste reproduktiivsüsteemi arengu uuringutel loodetel ilmnesid tamoksifeeni kasutamise järgselt
östradiooli, etinüülöstradiooli, klomifeeni ja dietüülstilböstrooli (DES) poolt esilekutsututega sarnased
muutused. Kuigi nende muutuste kliiniline tähendus ei ole teada, on mõned neist, eriti vaginaalne
adenomatoos, sarnased muutustele noortel naistel, kes olid in utero eksponeeritud DES'ile ning kellel
tõenäosus haigestuda tupe või emakakaela selgerakulisse vähki on 1:1000. Tamoksifeeni on
manustatud vaid vähestele rasedatele naistele. Seni puuduvad andmed in utero tamoksifeenile
eksponeeritud noortel naistel vaginaalse adenomatoosi või tupe või emakakaela selgerakulise vähi
tekkesageduse kohta.

Naistele tuleb soovitada Nolvadexi kasutamise ajal hoiduda rasestumisest ja kasutada barjääri- või
teisi mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Premenopausis patsiente tuleb võimaliku raseduse välistamiseks enne ravi hoolikalt uurida. Naisi
peab teavitama võimalikest ohtudest lootele rasestumisel Nolvadexi kasutamise ajal või kaks kuud
pärast ravi lõpetamist.

Imetamine
Nolvadexi eritumise kohta rinnapiima puuduvad andmed, mistõttu ei soovitata ravimit imetamise ajal
kasutada. Sõltuvalt ravimi kasutamise tähtsusest emale tuleb teha otsus ravi jätkamise või imetamise
lõpetamise kohta.

Nolvadex ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Nolvadexi kasutamisel
on täheldatud väsimust, seetõttu on väsimuse tekkimisel soovitatav ettevaatus autojuhtimisel ja
masinatega töötamisel.

Kõrvaltoimed võib jagada ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevateks (nt kuumahood, vaginaalne
verejooks, tupevoolus, pruritus vulvae ja hõõgumistunne kasvaja piirkonnas) ning üldisemateks
kõrvaltoimeteks (nt seedetraktihäired, peavalu, pearinglus ning harva vedelikupeetus ja juuste
väljalangemine).

Väga tugevaid kõrvaltoimeid võib olla võimalik annuse vähendamisega (mitte alla 20 mg päevas)
leevendada ilma, et ravitoime väheneks. Kui sellega ei saavutata eesmärki, siis võib vajalikuks
osutuda ravi lõpetamine.

Nolvadexi kasutamise ajal on täheldatud nahalöövete (sh harvadel juhtudel multiformne erüteem,
Stevens-Johnsoni sündroom, kutaanne vaskuliit ja bulloosne pemfigoid) ning sageli
ülitundlikkusreaktsioonide (sh angioödeem) teket.

Aeg-ajalt on luumetastaasidega haigetel ravi alguses välja kujunenud hüperkaltseemia.




Rinnavähi raviks tamoksifeeni kasutavatel haigetel on kirjeldatud trombotsüütide hulga vähenemist -tavaliselt väärtusteni 80 000…90 000/mm3, harvem sellest madalamale.

Nolvadexi kasutavatel haigetel on kirjeldatud nägemishäireid, sh harva tekkivaid sarvkesta muutusi ja
sageli tekkivat retinopaatiat. Nolvadexi manustamisega seoses on sageli teatatud katarakti
esinemisest.

Tamoksifeeniga ravi saavatel patsientidel on täheldatud optilise neuropaatia ja optilise neuriidi teket
ning üksikutel juhtudel on patsient kaotanud nägemisvõime.

Nolvadexi kasutavatel haigetel on sageli kirjeldatud tundlikkushäireid (k.a. paresteesiad ja
maitsehäired).

Nolvadexi kasutamisega on seostatud emaka fibroidide, endometrioosi ja teiste endomeetriumi
muutuste, sh hüperplaasia ja polüüpide teket.

Premenopausi-ealistel naistel on üksikutel juhtudel Nolvadexi kasutamise ajal kirjeldatud
munasarjade turset.

Nolvadexi manustamise järgselt on täheldatud leukopeeniat, millega võib harva kaasneda aneemia
ja/või trombotsütopeenia. Üksikutel juhtudel on täheldatud neutropeeniat, mis võib harva olla
raskekujuline; harvadel juhtudel on teatatud agranulotsütoosist.

On tõendeid, et Nolvadexi kasutamisega kaasnevad sageli isheemilised ajuveresoonkonna tüsistused
ja trombemboolilised tüsistused, sh süvaveeni tromboos, mikrovaskulaarne tromboos ja
kopsuemboolia. Trombembooliliste tüsistuste tekkeoht on suurem Nolvadexi kombineerimisel
tsütotoksiliste ravimitega.

Ravimit Nolvadex saavatel patsientidel on sagedaseks kõrvaltoimeks jalakrambid ja lihasvalu.

Aeg-ajalt on esinenud interstitsiaalset pneumoniiti.

Nolvadexi on seostatud maksaensüümide aktiivsuse muutusega seerumis ning raskemate
maksakahjustustega, mis mõnedel juhtudel on olnud fataalsed, sh maksa rasvdüstroofia, kolestaas ja
hepatiit, maksapuudulikkus, tsirroos ja hepatotsellulaarne kahjustus (kaasaarvatud maksanekroos).

Sageli võib esineda seerumi triglütseriidide sisalduse tõusu (mõningatel juhtudel koos pankreatiidiga),
mida seostatakse Nolvadexi kasutamisega.

Nolvadexi kasutavatel naistel on harva esinenud tsüstilist munasarjade turset. Nolvadexi kasutavatel
naistel on harva esinenud tupepolüüpe.

Nolvadexi kasutamisega seoses on aeg-ajalt kirjeldatud endomeetriumi vähi ja harva emaka sarkoomi
(enamasti kartsinosarkoomi) esinemissageduse suurenemist.

Nolvadexi saavatel patsientidel on väga harva kirjeldatud erütematoosluupuse nahavormi.

Nolvadexi saavatel patsientidel on väga harva kirjeldatud nahahilisporfüüriat.

Nolvadexi saavatel patsientidel on väga sagedaseks kõrvaltoimeks väsimus.

Järgnevalt on esitatud Nolvadexiga seotud kõrvaltoimete tabel. Selles lõigus toodud kõrvaltoimed on
defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, ≤1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, ≤1/100); harv
(≥1/10000, ≤1/1000) ja väga harv (≤10000).





Kui teisiti määratlemata, siis toodud kõrvaltoimete lahterdamine sageduse järgi põhineb laiaulatusliku
III faasi kliinilise uuringu analüüsil (5 aastat ravi saanud 9366 postmenopausis naist opereeritava
rinnanäärme vähiga); sageduse määramist ei mõjutanud kõrvaltoimete sagedus võrdlusrühmas ega
uurija arvamus selle kohta, kas kõrvaltoime oli seotud uuritava ravimiga.

Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Kõrvaltoime
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
Trombotsütopeenia
Leukopeenia
Harv
Neutropeeniaa
Agranulotsütoosa
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage
Vedelikupeetus
Sage
Hüperkaltseemia
(luumetastaasidega patsientidel)
Närvisüsteemi häired
Harv
Optiline neuriit
Vaskulaarsed häired
Väga sage
Kuumahood
Respiratoorsed, rindkere ja
Aeg-ajalt
Intertitsiaalne pneumoniit
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
Väga sage
Iiveldus
Sage
Pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Maksatsirroos
Harv
Maksapõletik
Kolestaasa
Maksapuudulikkusa
Hepatotsellulaarne kahjustusa
Maksanekroosa
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
Lööve
kahjustused
Harv
Angioödeem
Stevens-Johnsoni sündrooma
Kutaanne vaskuliita
Bulloosne pemfigoida
Multiformne erüteema
Väga harv
Kutaanne erütematoosluupusb
Silma kahjustused
Sage
Nägemishäired
Harv
Sarvkesta muutused
Optiline neuropaatiaa
Reproduktiivse süsteemi ja
Väga sage
Veritsus tupest
rinnanäärme häired
Tupevoolus
Harv
Endometrioosa
Tsüstiline munasarjade tursea
Hea-, pahaloomulised ja
Sage
Endomeetriumi vähk
täpsustamata kasvajad
Harv
Emaka sarkoom (tavaliselt
pahaloomulised segatüüpi
Mülleri tuumorid)a
Tupepolüübida
Hõõgumistunne kasvaja
piirkonnasa
Kaasasündinud, perekondlikud
Väga harv
Nahahilisporfüüriab
ja geneetilised häired
Üldised häired ja
Väga sage
Väsimus
manustamiskoha reaktsioonid
a Kõrvaltoimest ei teatatud ülalnimetatud uuringu tamoksifeeni rühmas (n=3094), kuid sellest on
teatatud teiste uuringute ajal. Sageduse arvutamisel on kasutatud 95% usaldusvahemiku ülemist piiri



punkthinnanguna (põhineb suhtel 3/x, milles x on valimi suurus ehk 3094). See on arvutatud kui
3/3094, mistõttu langeb sageduskategooriasse ’Harv’.
b Kõrvaltoimet ei ole kirjeldatud teistes suuremates uuringutes. Sageduse arvutamisel on kasutatud
95% usaldusvahemiku ülemist piiri punkthinnanguna (põhineb suhtel 3/x, milles x on summaarne
populatsioon (13357 patsienti) suuremates kliinilistes uuringutes). Tehe on 3/13357, mille vastus
langeb kategooriasse ’Väga harv’.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Teoreetiliselt võib üleannustamine põhjustada eelpooltoodud farmakoloogiliste kõrvalnähtude tekke
ja/või tugevnemise. Loomkatsed näitavad, et ekstreemsel üleannustamisel (100...200-kordne päevane
annus) ilmneb östrogeenne toime.
Kirjanduses on kirjeldatud juhtumeid, kus Nolvadexi korduval manustamisel soovitatavates annustes
on patsiendil täheldatud elektrokardiogrammil QT-intervalli pikenemist.

Nolvadexil puuduvad spetsiifilised antidoodid ning üleannustamise ravi on sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline grupp: antiöstrogeenid, ATC-kood: L02BA01

Nolvadex (tamoksifeen) on mittesteroidne trifenüületüleenil põhinev ravim, mis avaldab sõltuvalt koe
tüübist kas antagonistlikku või agonistlikku toimet östrogeeni retseptoritele. Rinnavähi haigetel
toimib tamoksifeen kasvaja tasandil antiöstrogeenina, takistades östrogeeni seondumist retseptoritega.
Postmenopausis naistel langetab tamoksifeen üldkolesterooli ja LDL lipoproteiinide kontsentratsiooni
veres 10...20%. Tamoksifeenil puudub ebasoodne toime luukoe tihedusele.

Ilma kontrollrühmata läbi viidud kliinilises uuringus, milles osales heterogeenne rühm 28 McCune’i-
Albrighti sündroomiga tütarlapsega vanuses 2-10 aastat, manustati 12 kuu jooksul 20 mg
tamoksifeeni üks kord päevas. 62%-l (13 haiget 21-st) uuringueelsel ajal tupeveritsusest teatanud
patsientidest ei ilmnenud tupeveritsust 6 kuu jooksul ning 33%-l (7 haiget 21-st) kogu uuringu
jooksul. Keskmine emaka maht suurenes 6-kuulise ravi perioodi jooksul ning kahekordistus
üheaastase uuringu lõpuks. See tulemus on kooskõlas tamoksifeeni farmakodünaamiliste omadustega,
kuid põhjuslikku seost tamoksifeeniga ei ole määratud (vt lõik 4.4). Laste osas pikaajalised
ohutusalased uuringud puuduvad. Tamoksifeeni toimet kasvule, puberteedile ning üldisele keha
arengule ei ole uuritud.

Suu kaudu manustamisel imendub tamoksifeen kiiresti ning maksimaalne kontsentratsioon seerumis
saabub 4...7 tunniga. Püsiv plasmakontsentratsioon (ca 300 ng/ml) saabub neljanädalase 40 mg
päevase annusega ravi järel. Ravim seondub tugevalt seerumi albumiinidega (üle 99%). Tamoksifeen
metaboliseerub hüdroksüleerumise, demetüleerumise ja konjugatsiooni teel. Selle tagajärjel tekivad
mitmed metaboliidid, mis algse toimeainega sarnaste farmakoloogiliste omaduste tõttu suurendavad
ravitoimet. Ravim eritub peamiselt väljaheitega ning ravimi poolväärtusaeg on ligikaudu 7 päeva.
Tamoksifeeni peamise metaboliidi N-desmetüültamoksifeeni poolväärtusaeg on 14 päeva.




Kliinilises uuringus, milles osales 28 McCune’i-Albrighti sündroomiga tütarlast vanuses 2-10 aastat,
kellele manustati 12 kuu jooksul 20 mg tamoksifeeni üks kord päevas, toimus kliirensi vanusest
tingitud vähenemine ning ekspositsiooni suurenemine (kõvera aluse pindala (AUC) tõus) võrreldes
täiskasvanud patsientidega, kusjuures noorimatel patsientidel suurenes ekspositsioon kuni 50%.

Arvukates in vitro ja in vivo katsetes ei ole tamoksifeenil ilmnenud mutageenset toimet. Tamoksifeen
osutus genotoksiliseks mõnedes in vitro katsetes ja in vivo katsetes närilistega. Tamoksifeeni
pikaajalisel manustamisel on hiirtel täheldatud gonaadide kasvajate ning rottidel maksakasvajate
teket. Nende leidude kliiniline tähtsus on praeguseks selgitamata.

Tamoksifeeni senise pikaajalise kasutamise tulemusena on omandatud laialdane kliiniline kogemus.

Kroskarmelloosnaatrium
Želatiin
Laktoos
Makrogool
Magneesiumstearaat
Maisitärklis
Hüdroksüpropüülmetüültselluloos
Titaandioksiid (E171)

Ei ole kohaldatav.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30oC.
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Blisterpakend, mis sisaldab 30 tabletti.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.