CYTOSAR

Äge leukeemia täiskasvanutel ja lastel.

CYTOSAR ei ole suukaudsel manustamisel toimiv. Manustamisskeem ja manustamisviis varieeruvad
sõltuvalt kasutatavast raviprogrammist.
CYTOSAR 100 mg võib manustada intravenoosse infusiooni või süstetena, subkutaanselt või
intratekaalselt.
CYTOSAR 500 mg ja 1000 mg võib manustada intravenoosse infusiooni või süstetena.

Valmistades tsütarabiini lahust ette suurtes annustes, intratekaalseks manustamiseks või imikutele lastele alla 3 aasta ei tohi kasutada bensüülalkoholi sisaldavaid lahusteid (vt lõik 4.4). Lahustina tuleb
kasutada nt säilitusainetevaba 0,9%-list naatriumkloriidi süstelahust ja manustada ravim koheselt.

Mõnedel patsientidel on süste- või infusioonikohas tekkinud tromboflebiit ning harva on patsientidel
esinenud ka valu ja põletikku subkutaansete süstete piirkonnas. Enamikul juhtudel on ravim siiski
olnud hästi talutav.

1

Võrreldes aeglase intravenoosse infusiooniga, suudavad patsiendid kiirel intravenoossel infusioonil
taluda ravimi suuremaid annuseid. See fenomen on tingitud preparaadi kiirest inaktivatsioonist ning
lühikesest tundlike normaalsete ja kasvajarakkude kokkupuutest märkimisväärse koguse preparaadiga,
mis saavutatakse kiire süstimise järgselt. Tundub, et nii normaalsed kui kasvajalised rakud vastavad
nendele erinevatele manustamisviisidele paralleelsel moel ning kummagi meetodi jaoks ei ole
selgepiirilisi kliinilisi eeliseid välja toodud.

Tavaline annus: Ägeda mitte-lümfotsütaarse leukeemia ravi alustamiseks on tsütarabiini tavalisteks
annusteks kombineeritud ravirežiimis koos teiste kasvajatevastaste ravimitega 100 mg/m2 ööpäevas,
mida manustatakse kestva intravenoosse infusioonina 1...7 päeva vältel või 100 mg/m2 intravenoosse
infusioonina iga 12 tunni järel 1...7 päeva vältel.

Suur annus: 2…3 g/m2 IV infusioonina 1…3 tunni jooksul iga 12 tunni järel 2…6 päeva koos teiste
kasvajavastaste keemiaravimitega või ilma.

Nahaalune annus: Üldiselt 20…100 mg/m2 ravinäidustuse ja kasutatava režiimi alusel.

Enne ravimi kasutamist leukeemia või laste mitte-Hodgkini lümfoomi ravis tuleb kõigepealt tutvuda
kehtivate soovitustega.

Intratekaalne kasutamine meningeaalse leukeemia korral

CYTOSAR 100 mg pakendis olevat lahustit ei tohi kasutada intratekaalse manustamisviisi korral ning
soovitatakse kasutada lahustina säilitusainevaba 0,9% naatriumkloriidilahust ning manustada kohe.

Ägedate leukeemiate korral on CYTOSARi kasutatud intratekaalselt annustes, mis jäävad vahemikku
5...75 mg/m2 kehapinna kohta. Manustamissagedus on varieerunud ühest korrast ööpäevas 4 päeva
vältel kuni ühe korrani iga 4 päeva järel. Kõige sagedamini kasutatud annuseks oli 30 mg/m2 iga 4
päeva järel senikaua, kuni näitajad tserebrospinaalvedelikus muutusid normaalseks ning sellele järgnes
veel üks täiendav ravimi manustamine. Annustamisskeem valiti tavaliselt sõltuvalt
kesknärvisüsteemipoolsete nähtude liigist ja raskusastmest, aga samuti lähtuvalt vastusest eelnevale
ravile.

CYTOSARi on intratekaalselt kasutatud hüdrokortisoon naatriumsuktsinaadi ja metotreksaadiga, nii
profülaktikaks lümfotsütaarse leukeemia esmase diagnoosiga laste kui ka meningeaalse leukeemia
raviks.
Profülaktilise kolmikravi abil on ennetatud hilise kesknärvisüsteemi haiguse teket ning saavutatud
üldine paranemine ja sarnased elulemusnäitajad nagu patsientidel, kellel esmase prüfülaktikana
kasutati kesknärvisüsteemi kiiritust ja intratekaalselt metotreksaati. CYTOSARi annus oli 30 mg/m2,
hüdrokortisoon naatriumsuktsinaadi annus 15 mg/m2 ja metotreksaadi annus 15 mg/m2. Enne
raviskeemi alustamist peab arst olema selle aruandega tutvunud.

Kasulikuks võib osutuda profülaktiline kolmikravi ja sellele järgnev ägeda meningeaalepisoodi edukas
ravi. Enne sellise programmi kasutamist peab arst tutvuma kaasaegse kirjanduse ja soovitustega.

Intratekaalselt manustatud CYTOSAR võib põhjustada süsteemset toksilisust ja näidustatud on
hematopoeetilise süsteemi hoolikas jälgimine. Vajalikuks võib osutuda leukeemiavastase ravi
muutmine. Rasket toksilisust esineb harva (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui CYTOSARi manustatakse paari
päeva jooksul nii intratekaalselt kui ka intravenoosselt, on suurem risk seljaaju toksilisuse tekkeks,
kuid eluohtliku haiguse korral on intravenoosse ja intratekaalse CYTOSARi kasutamine raviarsti
otsustada.
Kesknärvisüsteemi fokaalsed leukeemilised kahjustused ei allu sageli intratekaalsele ravile ja
soovitatav on kasutada kiiritusravi.

Ravimite sobivus


2
CYTOSAR sobib kasutamiseks koos alljärgnevate ravimitega kindlates kontsentratsioonides
dekstroosi 5%-lises vesilahuses kaheksa tunni jooksul: CYTOSAR 0,8 mg/ml ja naatriumtsefalotiin
1,0 mg/ml; tsütarabiin 0,4 mg/ml ja prednisoloon naatriumfosfaat 0,2 mg/ml; CYTOSAR 16 µg/ml ja
vinkristiinsulfaat 4 µg/ml. Samuti sobib CYTOSAR füüsikaliselt metotreksaadiga.

Kasutamine lastel
CYTOSARi kasutamine lastel on samasugune nagu täiskasvanutel.

CYTOSAR on vastunäidustatud nendele patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus
6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Intravenoosse suurte annustega ravi puhul, intratekaalsel manustamisel ning imikute ja kuni 3 aastaste
laste ravis ei tohi lahustina kasutada bensüülalkoholi sisaldavat lahustit (vt lõik 4.4).

Üldine
CYTOSARi tohivad kasutada ainult kasvajate kemoteraapia alal kogenenud arstid.
Ravikuuri alustamisel peab patsiente ravima kohas, kus on olemas võimalused laboratoorsete ja
toetavate meetmete rakendamiseks, mis on vajalikud ravimi taluvuse jälgimiseks ning ravimi toksiliste
toimete tõttu nõrgestunud patsiendi kaitsmiseks ja hoidmiseks.
Peamine CYTOSARist tingitud toksiline toime on luuüdi supressioon koos leukopeenia,
trombotsütopeenia ja aneemiaga. Vähem tõsised toksilised toimed on iiveldus, oksendamine,
kõhulahtisus ja kõhuvalu, suuhaavandid ning maksafunktsiooni häired.

CYTOSARiga ravi vajalikkust hinnates peab arst kaaluma ravist oodatava kasu ja preparaadi
teadaolevate toksiliste toimete suhet. Enne taolise otsuse tegemist või ravi alustamist peab arst olema
tuttav järgnevaga:

Hematoloogilised toimed
Tsütarabiin on tugev luuüdi supressant; supressiooni raskusaste sõltub kasutatavast annusest ja
manustamisskeemist.
Eelnevalt esineva ravimitest tingitud luuüdi supressiooniga patsientidel tuleb ravi selle preparaadiga
alustada ettevaatlikult. Need patsiendid, kellele manustatakse seda ravimit, peavad olema täieliku
meditsiinilise kontrolli all ning ravi sissejuhatavas faasis tuleb neil määrata leukotsüütide ja
trombotsüütide arvu iga päev. Pärast seda, kui blastrakud on perifeersest verest kadunud, tuleb sageli
teostada luuüdi uuringut. Kui ravimist tingitud luuüdi supressiooni tulemusel on trombotsüütide arv
langenud alla 50000 või polümorfonukleaarsete granulotsüütide arv alla 1000/mm3, tuleks kaaluda
ravi katkestamist või muutmist. Vere vormelementide arv perifeerses veres võib jätkuvalt langeda ka
pärast preparaadi manustamise lõpetamist ning saavutada madalaimad väärtused pärast 12...24
päevase kestusega ravimivaba perioodi. Näidustuste olemasolul alustatakse ravi uuesti pärast seda kui
luuüdi taastumise kohta on ilmnenud kindlad näitajad.
Olemas peavad olema vastavad meetmed, et ravida luuüdi supressioonist tingitud võimaliku letaalse
lõpuga tüsistusi (granulotsütopeeniast ning teistest organismi vastupanuvõimet nõrgendavatest
teguritest tingitud infektsioonid ning trombotsütopeeniast tingitud sekundaarsed verejooksud).

CYTOSARi ravi ajal on esinenud anafülaktilisi reaktsioone.
Teatatud on anafülaktilisest reaktsioonist, mille tulemuseks oli äge kardiopulmonaalse funktsiooni
seiskus ning mille korral oli vajalik elustamine. Reaktsioon tekkis vahetult pärast CYTOSARi
intravenoosset manustamist.

Suurte annuse režiimid
Raske ja mõnikord surmaga lõppeva KNSi, seedetrakti ja kopsu toksilisi toimeid (erinevad võrreldes
tavapärase CYTOSAR ravi skeemi kasutamisel esinevate toimetega) on kirjeldatud pärast suurte
annuste (2…3 g/m2) kasutamist. Need reaktsioonid on pöörduv sarvkesta toksilisus ja hemorraagiline

3
konjunktiviit, mida saab ennetada või vähendada profülaktilise lokaalse kortikosteroidiga silmatilkade
abil; aju ja väikeaju talitluse häired on tavaliselt pöörduvad, sealhulgas isiksuse muutused, unisus,
krambid ja kooma; raske mao- ja sooletrakti haavandumine, sealhulgas pneumatosis cystoides
intestinalis, mille tõttu võib tekkida peritoniit, sepsis või maksaabstsess; kopsuturse, maksakahjustus
suurenenud hüperbilirubineemiaga; soolenekroos ja nekrotiseeriv koliit.

Pärast CYTOSARi suurte annuste kasutamist on esinenud rasket ja mõnikord surmaga lõppevat
kopsutoksilisust, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi ja kopsuturset. Ägedat respiratoorse
distressi sündroomi, kiiresti süvenevat kopsuturset ja röntgenoloogiliselt väljendunud kardiomegaaliat
on täheldatud pärast CYTOSARi eksperimentaalse suure annuse kasutamist taastekkinud leukeemia
ravis.

Luuüdi transplantaadi ettevalmistamisel kasutatud eksperimentaalsete CYTOSARi ja tsüklofosfamiidi
suurte annuste kasutamise järgselt on kirjeldatud kardiomüopaatia ja letaalseid juhtusid. See võib
sõltuda raviskeemist.

Ägeda mittelümfotsütaarse leukeemiaga täiskasvanud patsientidel on pärast CYTOSARi,
daunorubitsiini ja asparaginaasi suurte annuste koosmanustamist esinenud perifeerset motoorset ja
sensoorset neuropaatiat. Suurte CYTOSARi annustega ravitavaid patsiente tuleb jälgida neuropaatia
tekkimise suhtes, sest pöördumatute neuroloogiliste kahjustuste vältimiseks võib vajalikuks osutuda
annustamisskeemi muutmine.

Harvadel juhtudel on esinenud deskvamatsiooni põhjustavat rasket nahalöövet. Täielikku alopeetsiat
esineb sagedamini CYTOSARi suurte annuste kasutamisel võrreldes standardrežiimi kasutamisega.

Pärast suurte annuste kiiret intravenoosset manustamist võib tekkida sageli tugev iiveldus ja patsient
võib oksendada mitu tundi pärast manustamist.
See probleem näib olevat vähem tõsisem siis, kui ravimit manustatakse infusioonina.

Tavapärased annustamisskeemid
Patsientidel, keda on ravitud CYTOSARi tavalise annuse ja teiste ravimite kombinatsiooniga, on
täheldatud kõhu hellust (peritoniiti) ja positiivse peitevere testiga koliidi esinemist koos kaasneva
neutropeenia ja trombotsütopeeniaga. Patsiendid on reageerinud mittekirurgilisele medikamentoossele
ravile. Ägeda müeloidleukeemia (AML) diagnoosiga lastel, keda on ravitud intratekaalse ja
intravenoosse CYTOSARi tavaannustega kombinatsioonis teiste ravimitega, on kirjeldatud hilist
progresseeruvat ülenevat halvatust, mis on lõppenud surmaga.
Nende CYTOSARiga ravitavate patsientide puhul, kellel tekib “ägeda kõhu” pilt, ent kellel ei ole
võimalik kindlalt diagnoosida kirurgilist haigust, on soovitatav rakendada põhjalikku konservatiivset
ravi.

Maksa- ja/või neerufunktsioon
Oletatavasti muudab inimese maks olulise osa manustatud CYTOSARist kahjutuks. CYTOSARi
suurte annuste kasutamisel on kesknärvisüsteemi toksilisuse tõenäosus suurem eriti neeru- või
maksafunktsiooni häiretega patsientidel. Häiritud maksa- või neerufunktsiooniga patsientidele tuleb
ravimit manustada ettevaatusega ja soovitatavalt väiksemas annuses.

CYTOSAR ravi saavatel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida luuüdi, maksa- ja
neerufunktsiooni.

Närvisüsteem
Teatatud on peamiselt noorukitel esinenud tõsistest närvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete juhtudest,
mis ulatusid peavalust kuni halvatuse, kooma ja insuldilaadsete episoodideni. Nendele manustati
tsütarabiini kombinatsioonis intratekaalse metotreksaadiga.

Tuumori lüüsi sündroom
Nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul, võib ka CYTOSARi manustamine põhjustada
kasvajarakkude kiire lagunemise tõttu hüperurikeemiat. Klinitsist peab jälgima patsiendi vere

4
kusihappesisaldust ning peab olema valmis lahendama võimalikku probleemi toetavate ja
farmakoloogiliste meetoditega.

Pankreatiit
CYTOSARi ja teiste ravimite kombinatsiooni kasutamisel on täheldatud ägeda pankreatiidi tekkimist.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes
Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine patsientidele, kes on immuunkompromiteeritud
kemoterapeutiliste ravimite, sealhulgas CYTOSARi poolt, võib põhjustada raskeid või fataalseid
infektsioone. CYTOSARi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või
inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Bensüülalkoholi toksilisus
Lahustid, mis on pakendis koos CYTOSAR süstelahuse pulbriga , sisaldavad bensüülalkoholi.

Säilitusainet bensüülalkoholi on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega, sealhulgas hingeldussündroom ja
surm lastel. Kuigi selle ravimi normaalsete raviannustega viiakse kehasse suhteliselt väiksemaid
bensüülalkoholi annuseid kui need annused, mida on seostatud hingeldussündroomiga, ei ole
bensüülalkoholi toksilisust tekitav minimaalne kogus teada. Bensüülalkoholi toksilisuse risk sõltub
manustamise kogusest ja maksa võimest detoksifitseerida ravim. Enneaegsetel ja väikse sünnikaaluga
imikutel võib toksilisuse teke olla tõenäolisem. Imikutel ja kuni 3-aastastel lastel võib bensüülalkohol
põhjustada toksilisi ja anafülaktilisi reaktsioone. Kui tsütarabiini kasutatakse suurtes annustes ja
intratekaalselt, ei tohi kasutada bensüülalkoholi sisaldavat lahustit. Lahustina võib kasutada
säilitusainetevaba 0,9%-list naatriumkloriidi lahust (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Tsütarabiini kombineerimine teiste kasvajavastaste ning luuüdi supressiooni põhjustavate preparaatide
ja kiiritusraviga suurendab mõningatel juhtudel nii preparaatide tsütotoksilist toimet kui
immuunsüsteemi pärsitust.

Digoksiin
Patsientidel, kes on saanud keemiaravi tsüklofosfamiidi, vinkristiini ja prednisooniga kas koos
tsütarabiini ja prokarbasiiniga või ilma ning kellele on samal ajal manustatud beeta-atsetüüldigoksiini,
on esinenud pöörduvat digoksiini plasmakontsentratsiooni vähenemist ja glükosiidi eritumise
vähenemist neerude kaudu. Digitoksiini püsiseisundi kontsentratsioon vereplasmas ei tohiks muutuda.
Seetõttu on samasugust keemiaravi skeemi kasutavatel patsientidel soovitav kontrollida digoksiini
plasmakontsentratsiooni. Sellistel patsientidel võib kaaluda alternatiivset digitoksiini kasutamist.

Gentamütsiin
Ühes in vitro koostoimete uuringus näidati tsütarabiini ja gentamütsiini vahel tsütarabiinist tingitud
antagonistlikku toimet K. pneumoniae tüvede tundlikkuse suhtes. See uuring kinnitab, et nendel
patsientidel, kes tsütarabiiniga ravi ajal saavad ravi gentamütsiiniga K. pneumoniae infektsioonide
vastu, võib ebapiisava terapeutilise efekti tõttu olla näidustatud antibakteriaalse ravi ümberhindamine.

Fluorotsütosiin
Kliinilised andmed kinnitavad, et fluorotsütosiini tõhusus tsütarabiini kasutavate patsientide ravis võib
olla pärsitud. See võib olla tingitud konkureerivast inhibeerimisest ravimi haaramisel rakkude poolt.

Metotreksaat
Manustades tsütarabiini intravenoosselt ja samaaegselt metotreksaati intratekaalselt, võib suureneda
tõsiste närvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete risk nagu peavalu, halvatus, kooma ja insuldilaadsed
episoodid (vt lõk 4.4).

Rasedus

5
Uuringuid CYTOSARi kasutamise kohta rasedatel naistel pole läbi viidud. On teada, et CYTOSAR on
mõningatele loomaliikidele teratogeense toimega (vt lõik 5.3). Käesoleva ravimi manustamine
rasedatele või rasestumisvõimelistele naistele on lubatud vaid pärast hoolikat ema ja lapse terviseriski
ning võimaliku kasu hindamist. Viljastumisvõimelisi naisi tuleb hoiatada, et nad ei rasestuks.

Emadel, kes raseduse ajal on kasutanud CYTOSARi (kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste
ravimitega), on sündinud normaalsed lapsed; mõned neist lastest on olnud enneaegsed või väikese
sünnikaaluga. Mõnesid neist normaalsetest lastest jälgiti 6 nädala kuni 7 aasta pikkuse perioodi
jooksul ja mingisuguseid kõrvalekaldeid ei täheldatud. Üks näiliselt normaalne laps suri 80 päeva
vanuselt gastroenteriidi tagajärjel.

Esinenud on kaasasündinud anomaaliaid, eriti juhtudel, kui emale on CYTOSARi manustatud
süsteemselt raseduse esimesel trimestril. Esinenud on käte ja jalgade distaalsete osade anomaaliaid,
samuti jäseme- ja kõrvaanomaaliaid.

Vastsündinutel, kelle emadele on raseduse ajal manustatud CYTOSARi, on esinenud pantsütopeeniat,
leukopeeniat, aneemiat, trombotsütopeeniat, elektrolüütide tasakaalu häireid, mööduvat eosinofiiliat,
IgMi suurenenud sisaldust ja hüperpüreksiat, sepsist ning surma. Samuti olid mõned neist lastest
enneaegsed.

CYTOSARi kasutavatel naistel on katkestatud meditsiininäidustustel rasedust (terapeutilised abordid).
Looted on olnud enamasti normaalsed, kuid on esinenud ka suurenenud põrnaga looteid ja
koorionikoest on leitud kromosoomi trisoomia C.

Et tsütotoksilise ravi kasutamise ajal on eriti esimese trimestri jooksul oht loote anomaaliate tekkeks,
tuleb CYTOSAR ravi kasutavaid rasedaid ja rasestuda võivaid naisi teavitada võimalikest ohtudest
lootele ning raseduse jätkamise otstarbekusest.
Kui ravi alustatakse raseduse teise või kolmanda trimestri ajal, on risk märgatavalt vähenenud. Kuigi
nendel patsientidel, keda on ravitud selle preparaadiga ka raseduse kõigi kolme trimestri vältel, on
sündinud normaalseid vastsündinuid, on soovitatav nende laste hilisem jälgimine.

Bensüülalkohol võib läbida platsentat (vt lõik 4.4).

Imetamine
Ei ole teada, kas tsütarabiin eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning kuna
tsütarabiinil võib rinnaga toidetavatel imikutel potentsiaalselt esile kutsuda tõsiseid kõrvaltoimeid,
tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või lõpetada ravimi manustamine, võttes arvesse
preparaadi tähtsust emale.

CYTOSARi toimet autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole süstemaatiliselt uuritud.

Ohutusprofiili kokkuvõte (vt ka lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Kuna CYTOSAR on luuüdi supressiooni põhjustav aine, võivad selle manustamisel tekkida aneemia,
leukopeenia, trombotsütopeenia, megaloblastoos ning retiikulotsüütide arvu vähenemine. Nende
reaktsioonide raskusaste sõltub annusest ja manustamisskeemist. Luuüdirakkude morfoloogias ja
perifeerse vere äigepreparaatides võib esineda rakulisi muutusi.

5-päevase kestusega püsiinfusiooni või 50...600 mg/m2 injektsioonide järgselt kujuneb kahefaasiline
valgete vererakkude arvu vähenemine. Sõltumatult rakkude algarvust, annuste suurusest ja
annustamisskeemist, algab rakkude arvu esimene langus esimese 24 tunni jooksul ning saavutab
madalaima punkti 7...9 päevaks. Sellele järgneb lühiajaline arvu suurenemine, mille maksimum jääb

6
ligikaudu 12.-le päevale. Teise ja tugevama languse madalaim punkt saabub 15...24 päeval. Seejärel
toimub 10 päeva jooksul rakkude arvu kiire tõus üle algväärtuste. Trombotsüütide arvu langus on
märkimisväärne alates 5.-st päevast ning selle madalpunkt saabub 12...15 päeva vahemikus. Seejärel
toimub nende arvu kiire suurenemine 10 päeva jooksul üle algväärtuste.

Infektsioonid ja infestatsioonid
CYTOSARi kasutamisel monoteraapiana või kombineerituna koos teiste immuunsüsteemi pärssivate
preparaatidega, mis mõjustavad tsellulaarset või humoraalset immuunsust, võib põhjustada viiruslike,
bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete ja saprofüütsete infektsioonide teket ükskõik millises
kehapiirkonnas. Need infektsioonid võivad olla kerged, kuid vahel ka rasked ja lõppeda surmaga.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
CYTOSARi sündroom

CYTOSARi sündroomi iseloomustavad palavik, müalgia, luuvalud, mõnikord rinnavalu,
makulopapuloosne lööve, konjunktiviit ja haigustunne. Tavaliselt tekib see sündroom 6...12 tundi
pärast preparaadi manustamist. On näidatud, et selle sündroomi profülaktikas ja ravis on saadud häid
tulemusi kortikosteroididega. Kui selle sündroomi sümptomid on arvatud ravitavateks, tuleks
manustada kortikosteroide ning ühtlasi jätkata ka ravimist CYTOSARiga.

Teatatud kõrvaltoimed on allpool loetletud MedRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduste alusel.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-
ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete tabel
Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage Sepsis, kopsupõletik, infektsioona
Teadmata Süstekoha tselluliit
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage Luuüdi puudulikkus, trombotsütopeenia, aneemia, megaloblastiline
aneemia, leukopeenia, retikulotsüütide arvu vähenemine
Immuunsüsteemi häired
Teadmata Anafülaktiline reaktsioon, allergiline turse
Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata Söögiisu langus
Närvisüsteemi häired
Teadmata Neurotoksilisus, neuriit, pearinglus, peavalu
Silma kahjustused
Teadmata Konjunktiviitb
Südame häired
Teadmata Perikardiit
Vaskulaarsed häired
Teadmata Tromboflebiit
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata Düspnoe, orofarüngeaalne valu

7
Kõrvaltoimete tabel
Seedetrakti häired
Väga sage Stomatiit, suuhaavandid, anaalhaavand, anaalpiirkonna põletik,
diarröa, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu
Teadmata Pankreatiit, söögitoruhaavand, ösofagiit
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage Maksafunktsiooni häire
Teadmata Ikterus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage Alopeetsia, lööve
Sage Nahahaavand
Teadmata Palmaarne-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, urtikaaria,
pruritus, tedretähed
Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused
Väga sage Tsütarabiini sündroom
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata Neerukahjustus, uriinipeetus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage Püreksia
Teadmata Valu rinnus, süstekoha reaktsioonc
Uuringud
Väga sage Kõrvalekalded luuüdi biopsias, vere äigepreparaadi kõrvalekalded
aVõib esineda kergel kujul, kuid võib olla ka raske ning mõnel juhul lõppeda surmaga.
bVõib avalduda koos lööbega ja ravi korral suurte annustega on võimalik hemorraagilise vormi esinemine.
c

Nahaaluskoe valu ja põletik süstekohas.

Järgmises tabelis on suurte annustega ravimise (vt ka lõik 4.4) korral esinenud kõrvaltoimed:

Kõrvaltoimed (Ravi suurte annustega)
Infektsioonid ja infestatsioonid
Teadmata Maksa abstsess
Psühhiaatrilised häired
Teadmata Isiksuse muutuseda
Närvisüsteemi häired
Väga sage Tserebraalsed häired, tserebellaarsed häired, somnolentsus
Teadmata Kooma, krambid, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne
sensoorne neuropaatia
Silma kahjustused
Väga sage Sarvkesta kahjustus
Südame häired
Teadmata Kardiomüopaatiab
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage Äge respiratoorse distressi sündroom, kopsuturse

8
Seedetrakti häired
Sage Nekrotiseeriv koliit
Teadmata Gastrointestinaalne haavandumine, seedetrakti haavand,
intestinaalne pneumatoos, peritoniit
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata Maksakahjustus, hüperbilirubineemia
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage Naha eksfoliatsioon
aIsiksuse muutustest teatati seoses aju- ja väikeaju funktsioonihäirega.
bSurmaga lõppenud .

Muud kõrvaltoimed
CYTOSARi eksperimentaalse keskmise annuse (1 g/m2) monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste
kemoterapeutikumidega (meta-AMSA, daunorubitsiin, etoposiid) ravitud patsientidel on esinenud
selge põhjuseta difuusset interstitsiaalset pneumoniiti, mis võib olla seotud CYTOSAR raviga.

Ägedat respiratoorse distressi sündroomi, kiiresti süvenevat kopsuturset ja röntgenoloogiliselt
väljendunud kardiomegaaliat on täheldatud pärast CYTOSARi eksperimentaalse suure annuse
kasutamist taastekkinud leukeemia ravis; teatatud on ka surmast.

Intratekaalne kasutamine

Sagedamini täheldatud reaktsioonideks intratekaalse manustamise järgselt olid iiveldus, oksendamine
ja palavik. Need reaktsioonid olid kerged ning möödusid iseenesest. Täheldatud on parapleegiat.
Kirjeldatud on nekrotiseeriva leukoentsefalopaatia juhtusid nii krampidega kui ka ilma; mõnedel
juhtudel on patsiente ravitud intratekaalse metotreksaadi ja/või hüdrokortisooniga, samuti
kesknärvisüsteemi kiiritusega. Täheldatud on isoleeritud neurotoksilisi toimeid. Kahel patsiendil,
kellel haiguse remissiooni saavutamiseks kasutati kombinatsioonravi süsteemsest kemoteraapiast,
profülaktilisest kesknärvisüsteemi kiiritamisest ning intratekaalsest CYTOSARist, tekkis täielik
nägemiskaotus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

CYTOSARi üleannustamise juhuks antidooti ei ole. Annused 4,5 g/m2, mida manustati intravenoosse
infusioonina 1 tunni jooksul iga 12 tunni järel (kokku 12 annust), põhjustasid kesknärvisüsteemi
pöördumatut toksilisust ja surmajuhtude olulist sagenemist.

Farmakoterapeutiline rühm: Pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC01

Tsütarabiin on antimetaboliit. Kuigi ravimi toimemehhanism ei ole lõplikult välja uuritud, näib, et see
preparaat toimib üle DNA polümeraasi inhibeerimise. Samuti on täheldatud tsütarabiini
inkorporeerumist DNA-sse ja RNA-sse piiratud, aga märkimisväärses ulatuses.


9
Tsütarabiini kasutatakse ennekõike remissiooni indutseerimiseks ja selle säilitamiseks ägeda
müelodise leukeemia korral täiskasvanutel. Samuti on leitud, et tsütarabiini saab kasutada ka teiste
leukeemiate raviks täiskasvantule ja lastel, nt äge lümfoidne leukeemia, krooniline müeloidne
leukeemia (blastiline faas).
Tsütarabiini võib kasutada monoteraapiana või kombineeritud ravirežiimides koos teiste
kasvajatevastaste preparaatidega. Parimaid tulemusi on saavutatud kombinatsioonteraapiaga.
Tsütarabiiniga indutseeritud remissioonid, millele ei ole järgnenud säilitusravi, on jäänud kestuselt
lühikesteks. Eksperimentaalselt on CYTOSARi kasutatud erinevate kasvajaliste haiguste ravimiseks.
Üldiselt on kasu saanud ka vähesed soliidkasvajatega patsiendid.
Mitte-Hodgkini lümfoomiga lapsed on paranenud kombinatsiooniravi programmide abil, millesse
kuulus ka tsütarabiin.
On näidatud, et tsütarabiinon suurtes annustes manustatuna (2...3 g/m2 1...3 tunni kestval
intravenoossel infusioonil iga 12 tunni järel 2...6 päeva jooksul) koos täiendavate kasvajavastaste
kemoterapeutiliste ravimitega või ilma nendeta efektiivne madala riskiga leukeemia, ravile halvasti
alluva leukeemia ja taastunud ägeda leukeemia ravis. Tsütarabiini on kasutatud nii monoteraapiana,
kui ka kombineeritult teiste preparaatidega (metotreksaat, hüdrokortisoonnaatriumi suktsinaat)
intratekaalselt leukeemia meningeaalsete vormide raviks ja profülaktikaks.

Imendumine
Tsütarabiin ei ole suukaudsel manustamisel toimiv, suukaudselt manustatud annusest imendub
seedetraktist alla 20%.
Kestva intravenoosse infusiooniga saadakse suhteliselt konstantne preparaadi kontsentratsioon
vereplasmas. Pärast subkutaanset või intramuskulaarset manustamist saadi radioaktiivselt märgistatud
tsütarabiini maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas umbes 20...60 minutit pärast süstimist ning see
oli märkimisväärselt madalam kui pärast intravenoosset manustamist. Patsientidel, kellele manustati
tsütarabiini sama suures annuses, esines suuri erinevusi tsütarabiini plasmakontsentratsioonide osas.
Mõningad uuringud näitavad, et see varieeruvus on vastavuses kliinilise vastusega. Hematoloogilise
remissiooni saavutamise võimalused on head kõrgete kontsentratsioonide korral.

Jaotumine
Terapeutilistesse piiridesse (0,005...1,0 mg/l) jäävate kontsentratsioonide korral vereplasmas on
tsütarabiin seondunud vereplasma valkudega 13,3% ulatuses. Valkudega seondunud preparaadi
osakaal oli sõltuvuses preparaadi kontsentratsioonist terapeutilises vahemikus.
Pärast tsütarabiini manustamist eksperimentaalsetes annustes 2 või 3 g/m2 intravenoosselt iga 12 tunni
järel, demonstreeriti preparaadi tungimist kõrgetes kontsentratsioonides kesknärvisüsteemi. Selles
suurusjärgus annuste kasutamine võimaldab täielikumat tsütarabiini jaotumist kõvakelme ja
arahnoiidkelme ning arvatavasti ka aju parenhüümi vahel, kui intratekaalselt manustatud standardsed
annused. Nendel patsientidel, kellele manustati ravimit kestvalt subkutaanselt või kestva intravenoosse
infusioonina, ei varieerunud kontsentratsioonid tserebrospinaalvedelikus manustamise sagedusest
sõltuvalt.

Biotransformatsioon
Tsütarabiini metaboliseerivad deoksütsütidiinikinaas ja teised nukleotiidikinaasid
nukleotiidtrifosfaadiks, mis on tõhus DNA polümeraasi inhibiitor. Tsütarabiin muundub toimivaks
ravimiks fosforüleerimise tulemusel leukeemilistes blastrakkudes ja normaalses luuüdis. Tsütidiini
deaminaas deamineerib tsütarabiini kiiresti inaktiivseks metaboliidiks, uratsiilarabinosiidiks (1-β-D-
arabiinofuranosüüluratsiiliks). See protsess leiab aset peamiselt maksas, aga väiksemas ulatuses
toimub see ka veres ning teistes kudedes. Tundub olevat nii, et oluliseks faktoriks, mis määrab
rakkude tundlikkuse ja resistentsuse tsütarabiini suhtes, on kinaaside ja deaminaaside vaheline tasakaal
antud rakus.

Eritumine
Pärast tsütarabiini kiiret intravenoosset infusiooni jaotub toimeaine vereplasmast kahefaasilselt.
Initsiaalse jaotumisfaasi poolväärtusaeg on ligikaudu 10 minutit ning sellele järgneb sekundaarne
eliminatsioonifaas, mille poolväärtusaeg on umbes 1...3 tundi. 24 tunni jooksul võib uriinist leida 80%

10
radioaktiivselt märgistatud ainest ning ligikaudu 90% sellest on eritunud 1-β-D-
arabiinofuranosüüluratsiilina.

Tsütarabiini peamine annust piirav toksilisuse näht, mida on täheldatud kõikidel uuritud liikidel, on
müelosupressioon, mis avaldub megaloblastoosi, retikulotsütopeenia, leukopeenia ja
trombotsütopeeniana. Teised sihtmärkorganid on maks, neer ja aju. Tsütarabiin on põhjustanud
ulatuslikke kromosoomikahjustusi, sealhulgas kromatiinide katkemist, samuti näriliste kultuurrakkude
maliigset transformatsiooni.
Tsütarabiin on embrüotoksiline ja teratogeenne ning kutsus erinevatel liikidel esile peri- ja
postnataalset toksilisust. Ametlikke fertiilsusuuringuid ei ole avaldatud, kuid pärast tsütarabiini
manustamist hiirtele täheldati seemneraku pea kõrvalekaldeid.

Süstelahuse pulber: vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid.
Lahusti: bensüülalkohol, süstevesi.

On teada, et CYTOSAR ei sobi füüsikaliselt hepariini, insuliini, 5-fluorouratsiili, oksatsilliini,
penitsilliin G ja metüülprednisoloonnaatriumi suktsinaadiga.

CYTOSARi ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 4.2.
Sobivus tuleb kindlaks teha enne segamist ükskõik milliste teiste ainetega.

Süstelahuse pulber: 5 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast lahustamist vastavalt juhistele:

CYTOSAR, 100 mg ja 500 mg süstelahuse pulber ja lahusti:
Valmislahuse keemilist ja füüsikalist kasutusstabiilsust on näidatud 4 päeva jooksul külmkapis
(2oC...8oC) ja 24 tunni jooksul temperatuuril 30°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleks valmistatud lahust kasutada viivitamatult. Kui lahust ei kasutata
viivitamatult, on säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ning ei tohiks ületada 24 tundi
temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud
aseptilistes tingimustes.

CYTOSAR, 1000 mg süstelahuse pulber:
CYTOSAR 1000 mg pakend ei ole varustatud lahustiga ning seetõttu pole valmislahuse
kasutusstabiilsust näitavad andmed saadaval.
Mikrobioloogilisest seisukohast tuleks valmistatud lahust kasutada viivitamatult. Kui lahust ei kasutata
viivitamatult, on säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel.

Süstelahuse pulber: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahustatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

11

CYTOSAR, 100 mg süstelahuse pulber ja lahusti:
Süstelahuse pulber viaalis:
I tüüpi värvitu klaasviaal, mis on suletud bromobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja
polüpropüleenist kettaga (ärapööratav). 1 viaal pakendis.

Lahusti:
5 ml I tüüpi värvitu klaasampull.

CYTOSAR, 500 mg süstelahuse pulber ja lahusti:
Süstelahuse pulber viaalis:
I tüüpi värvitu klaasviaal, mis on suletud bromobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja
polüpropüleenist kettaga (ärapööratav). 1 viaal pakendis.

Lahusti:
10 ml I tüüpi värvitu klaasampull.

CYTOSAR, 1000 mg süstelahuse pulber
Süstelahuse pulber viaalis:
I tüüpi värvitu klaasviaal, mis on suletud bromobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja
polüpropüleenist kettaga (ärapööratav). 1 viaal pakendis.

CYTOSAR 1000 mg pakend on mõeldud ennekõike üksikannuse pakenditena ravimiseks
löökannustega. Bakteritevastast säilitusainet sisaldavat lahustit tuleks nende toodete lahustamiseks
kasutada ennekõike siis, kui neid ravimeid manustatakse mitme annusena.

Lahuse valmistamine
CYTOSARist tuleks lahus valmistada üksikannusena kasutamiseks. Kui preparaati kasutatakse mitme
annuse manustamiseks, peab lahusti sisaldama säilitusainet, va intratekaalse manustamisviisi korral.
CYTOSARi steriilset pulbrit saab lahustada süstevees, 0,9% naatriumkloriidi lahuses ja 5% glükoosi
lahuses (nii säilitusainetega kui ka ilma).
Intratekaalseks manustamiseks on soovitatav kasutada ilma säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi
lahust, mitte CYTOSAR 100 mg pakendis olevat lahustit. Maksimaalne kontsentratsioon, mille võib
pärast CYTOSARi lahuse valmistamist saada, on 100 mg/ml. Selleks, et saada lahuse
kontsentratsiooniks täpselt 100 mg/ml, tuleks pulbrile lisada järgnevad vedelikumahud:

Lisatavad ml-d
CYTOSAR
4,7 ml
500 mg
9,5 ml
1 g
18,7 ml
2 g

Oluline! Ampullide avamiseks ei ole vaja kasutada ampulliviili. Ampulli kael on murdepunkti kohalt
eelnevalt viilitud. Värviline punkt ampulli kaelal aitab selles suhtes orienteeruda. Võtke ampull kätte,
hoides värvilist punkti enda poole. Ampull avaneb kergesti, kui te asetate pöidla värvilisele punktile
ning vajutate kergelt allapoole.

Kasutamisjuhend
100 mg süstelahusepulber on ette nähtud intravenoosseks, intratekaalseks ja subkutaanseks
manustamiseks, 500 mg ja 1 g süstelahusepulber on intravenoosseks manustamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.