LOZAP 50

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel ning lastel ja noorukitel vanuses 6…18 eluaastat.

Neeruhaiguse ravi hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel, kellel esineb
proteinuuria enam kui 0,5 g päevas (osana hüpertensioonivastasest ravist).

Kroonilise südamepuudulikkuse ravi täiskasvanud patsientidel, kui ravi angiotensiini
konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoriga ei peeta sobivaks, näiteks köha, või vastunäidustuse
tõttu. Südamepuudulikkusega patsiente, kes on stabiliseeritud AKE inhibiitoriga, ei tohi üle viia
losartaanravile. Patsientide vasaku vatsakese väljutusfraktsioon peab olema ≤ 40%, nad peavad
olema kliiniliselt stabiilsed ning saama kroonilise südamepuudulikkuse standardravi.

Insuldi riski vähendamine täiskasvanud hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on EKG alusel
dokumenteeritud vasaku vatsakese hüpertroofia (vt lõik 5.1 LIFE-uuring, rass).

Hüpertensioon
Tavaline alg- ja säilitusannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalne antihüpertensiivne
toime saabub 3...6 nädalat pärast ravi algust. Mõnel juhul võib täiendavat kasu saada annuse
suurendamisest 100 mg-ni üks kord ööpäevas (hommikul). Losartaani võib manustada koos teiste
hüpertensioonivastaste ravimitega, eriti diureetikumidega (nt hüdroklorotiasiid) (vt lõigud 4.3,
4.4, 4.5 ja 5.1).

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga patsiendid, kellel esineb proteinuuria ≥ 0,5 g päevas
Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Vererõhu väärtuse kohaselt võib pärast ühe kuu
möödumist ravi algusest annust suurendada 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Lozap’i võib
manustada koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega (nt diureetikumid, kaltsiumikanali
blokaatorid, alfa- või beetablokaatorid ja tsentraalselt toimivad ravimid) ning samuti koos
insuliini ja teiste tavaliselt kasutatavate veresuhkru taset langetavate ravimitega (nt
sulfonüüluurea, glitasoonid ja glükosidaasi inhibiitorid).

Südamepuudulikkus
Losartaani tavaline algannus südamepuudulikkusega patsientide puhul on 12,5 mg üks kord
ööpäevas. Patsiendi taluvuse kohaselt tiitritakse annust nädalaste intervallidega (nt 12,5 mg
ööpäevas, 25 mg ööpäevas, 50 mg ööpäevas, 100 mg ööpäevas, kuni maksimaalse annuseni 150
mg üks kord ööpäevas)..

Hüpertensiivsete patsientide insuldi riski vähendamine, kellel on EKG alusel dokumenteeritud
vasaku vatsakese hüpertroofia
Tavaline algannus on 50 mg losartaani üks kord ööpäevas. Vererõhu vastuse alusel tuleb lisada
hüdroklorotiasiidi väike annus ja/või suurendada losartaani annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas.

Patsientide erigrupid

Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsiendid
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientide raviks (nt suures annuses diureetikume
saavad patsiendid) tuleb algannusena manustada 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega ja hemodialüüsi saavad patsiendid
Neerukahjustustega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustuse anamneesiga patsientide ravimisel tuleb mõelda väiksema annuse kasutamisele.
Raske maksakahjustuse korral ravikogemused puuduvad. Seetõttu on losartaan vastunäidustatud
raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

6 kuused kuni alla 6-aastased
Ohutust ja efektiivsust 6 kuu vanustel kuni alla 6-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Antud
hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole
võimalik anda.

6...18-aastased
Patsientide jaoks, kes suudavad tablette alla neelata, on soovitatav annus 25 mg üks kord
ööpäevas, 20 kg kuni 50 kg kehakaalu puhul (Erandjuhtudel võib annust suurendada maksimaalse
annuseni 50 mg üks kord ööpäevas). Annust tuleb korrigeerida vastavalt vererõhu väärtustele.
Patsientidel kehakaaluga > 50 kg on tavaline annus 50 mg üks kord ööpäevas. Erandjuhtudel võib
annust suurendada maksimaalse annuseni 100 mg üks kord ööpäevas. Annuseid üle 1,4 mg/kg
(või üle 100 mg) ööpäevas ei ole laste puhul uuritud.

Losartaani ei soovitata kasutada alla 6-aastastel lastel, kuna antud vanuserühma kohta on ohutuse
ja efektiivsuse andmed ebapiisavad.
Losartaani ei soovitata kasutada lastel glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2
vastavate andmete puudumise tõttu (vt lõik 4.4).
Samuti ei soovitata losartaani maksakahjustusega lastele (vt ka lõik 4.4).

Eakad
Kuigi tuleb mõelda ravi alustamisele annusega 25 mg üle 75-aastaste patsientide raviks, ei ole
annuse kohandamine tavaliselt eakate patsientide puhul vajalik.

Losartaani tabletid tuleb alla neelata klaasitäie veega.
Losartaani tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
Raske maksakahjustus.
Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või
neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Ülitundlikkus
Angioödeem. Angioödeemi (näo, huulte, kõri ja/või keele turse) anamneesiga patsiente tuleb
hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Hüpotensioon ja elektrolüütide/vee tasakaaluhäired
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga ja/või naatriumi vähesusega patsientidel (nt suurtes
annustes diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu) tekib
suurema tõenäosusega sümptomaatiline hüpotensioon, eriti esimese annuse manustamise ja
annuse suurendamise järgselt. Need seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist losartaaniga
või kasutada väiksemat algannust (vt lõik 4.2). See kehtib ka 6…18-aastaste laste kohta.

Elektrolüütide tasakaaluhäired
Neerukahjustuse korral on diabeediga ja diabeedita haigetel elektrolüütide tasakaaluhäirete
esinemine tavaline ning sellele tuleb tähelepanu pöörata. Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel
läbi viidud kliinilises uuringus oli hüperkaleemia esinemissagedus losartaani grupis suurem kui
platseebo grupis (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida kaaliumi
plasmakontsentratsioone nagu ka kreatiniini kliirensi väärtusi, eriti tähelepanelikult tuleb jälgida
südamepuudulikkusega patsiente, kelle kreatiniini kliirens on 30…50 ml/min.
Samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite ja kaaliumi sisaldavate
soolaasendajate kasutamine koos losartaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad.
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni
samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge
neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite,
angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja
5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti
järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
Samaaegne kasutamine aliskireeniga on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele.

Maksafunktsiooni häired
Farmakokineetiliste andmete alusel on tsirroosihaigetel losartaani kontsentratsioon plasmas
märkimisväärselt suurenenud, mistõttu tuleks maksakahjustusega haigete ravimisel kasutada
väiksemaid annuseid. Puudub losartaanravi kasutamise kogemus raske maksakahjustuse korral.
Seetõttu ei tohi raske maksakahjustusega patsientidele losartaani manustada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja
5.2).
Losartaani ei soovitata maksafunktsiooni häiretega lastele (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni häired
Reniin-angiotensiinsüsteemi inhibeerimise tulemusena on tekkinud neerufunktsiooni häired, sh
neerupuudulikkus (eriti patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniin-angiotensiin-aldosterooni
süsteemist, nt raskekujulise südamepuudulikkusega või olemasoleva neerufunktsiooni häirega
patsiendid). Nagu ka teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite puhul,
võib mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel suureneda
uurea sisaldus veres ja kreatiniini sisaldus seerumis. Mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või
ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel tuleb losartaani kasutada ettevaatusega.

Neerufunktsiooni häirega lapsed
Losartaani ei soovitata lastele glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2, sest
andmed selle kohta puuduvad (vt lõik 4.2).
Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal losartaaniga regulaarselt jälgida, sest see võib halveneda. See
kehtib eriti siis, kui losartaani manustatakse teiste seisundite olemasolul (palavik, dehüdratsioon),
mis halvendavad tõenäoliselt neerufunktsiooni.

On näidatud, et samaaegne losartaani ja AKE inhibiitorite kasutamine halvendab
neerufunktsiooni. Seetõttu samaaegset kasutamist ei soovitata (vt lõik 4.5).

Neerusiirdamine
Puudub kogemus äsjase neerusiirdamise läbinud patsientidega.

Primaarne hüperaldosteronism
Üldiselt ei vasta primaarse aldosteronismiga patsiendid antihüpertensiivsetele ravimitele, mis
toimivad reniin-angiotensiinsüsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole losartaani tablettide
kasutamine soovitatav.

Südame koronaartõbi ja tserebrovaskulaarne haigus
Nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise
kardiovaskulaarse ja tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või
insulti.

Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkuse korral esineb neerukahjustusega või -kahjustuseta patsientidel - nagu ka
teiste reniin-angiotensiinsüsteemi mõjutavate ravimite puhul - risk raske arteriaalse
hüpotensiooni ning (sageli ägeda) neerupuudulikkuse tekkeks.

Südamepuudulikkusega ja kaasuva raske neerukahjustusega patsientidel, raske
südamepuudulikkusega (NYHA IV klass) ning südamepuudulikkusega ja sümptomaatiliste
eluohtlike südamearütmiatega patsientidel pole losartaanravi kasutamise kogemus piisav. Seetõttu
tuleb losartaani nendel patsientidel kasutada ettevaatusega. Losartaani kombinatsiooni
beetablokaatoriga tuleb kasutada ettevaatlikult (vt lõik 5.1).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, on eriline ettevaatus vajalik aordi- või mitraalstenoosiga
või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Rasedus
Ravi AIIRA-dega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui AIIRA-ravi jätkamist
peetakse oluliseks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele
antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse
diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivse
raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud
Nagu täheldatud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite korral, on losartaan ja teised
angiotensiini antagonistid vähem tõhusad vererõhu langetamisel musta rassi kuuluvate inimeste
puhul, arvatavasti vähese reniinisisaldusega seisundite sagedasema esinemise tõttu musta rassi
kuuluvas hüpertensiivses populatsioonis.

Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada losartaani hüpotensiivset toimet.
Kasutamine koos teiste ravimitega, mis võivad kõrvaltoimena indutseerida hüpotensiooni (nagu
tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, baklofeen ja amifostiin), võib suurendada
hüpotensiooni riski.

Losartaan metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP)2C9 vahendusel aktiivseks
karboksüülhappe metaboliidiks. Kliinilises uuringus leiti, et flukonasooli (CYP2C9 inhibiitor)
toimel väheneb aktiivse metaboliidi ekspositsioon ligikaudu 50%. Leiti, et losartaani ja
rifampitsiini (metaboolsete ensüümide indutseerija) samaaegsel manustamisel vähenes aktiivse
metaboliidi plasmakontsentratsioon 40%. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Fluvastatiiniga
(CYP2C9 nõrk inhibiitor) koosmanustamisel ekspositsiooni erinevusi ei leitud.

Nagu ka teiste angiotensiin II retseptorite blokaatorite puhul, võib samaaegsel kaaliumi säästvate
diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen, spironolaktoon), kaaliumitaset tõstvate ravimite (nt
hepariin), kaaliumi asendajate ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel suureneda
kaaliumisisaldus seerumis. Nende ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Liitiumi ja AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud seerumi liitiumisisalduse ja
liitiumi toksilisuse pöörduvat suurenemist. Väga harva on seda kirjeldatud ka angiotensiin II
antagonistide puhul. Liitiumi ja losartaani saamaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik. Kui
selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb ravi ajal kontrollida seerumi liitiumisisaldust.

Angiotensiin II antagonistide manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (sh
selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustes ja
mitteselektiivsed MSPVAd) võib väheneda antihüpertensiivne toime. Samaaegne angiotensiin II
antagonistide või diureetikumide ja MSPVAde kasutamine võib viia neerufunktsiooni
halvenemise riski suurenemisele, sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkus ja seerumi
kaaliumisisalduse suurenemine, eriti eelneva neerufunktsiooniga patsientide puhul. Sellist
kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatlikult, eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad
olema piisavalt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kaasuva ravi
alustamist ja perioodiliselt ka hiljem.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS)
kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori
antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja
neerutalitluse langus (k.a äge neerupuudulikkus) esinemissageduse tõusuga, võrreldes vaid ühe
RAAS-ile mõjuva ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kahekordse blokaadi
kasutamist tuleb piirata üksikjuhtudeni, jälgides hoolikalt vererõhku, neerutalitlust ja elektrolüüte.
Mitte kasutada losartaani koos aliskireeniga suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60
ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõik 4.3).

Rasedus
AIIRA-sid ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). AIIRA-de
kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed seoses teratogeensuse riskiga pärast kokkupuudet AKE
inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril ei ole veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski
suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II
retseptori inhibiitoritega (AIIRA-d), võivad selle ravimite klassi jaoks eksisteerida sarnased
riskid. Kui jätkuvat AIIRA-ravi ei peeta äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad
patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks
kindlakstehtud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja
vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et kokkupuude AIIRA-ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab
fetotoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oliogohüdramnion, kolju luustumise pidurdus) ja
neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui kokkupuude AIIRA-ga on toimunud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav
neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Vastsündinuid, kelle emad on võtnud AIIRA-sid, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni
suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine
Kuna losartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmeid ei ole, ei ole losartaani kasutamine
soovitatav ning imetamise ajal on eelistatud kasutada teisi, tõestatud ohutusprofiiliga ravimeid,
eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Siiski tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel arvestada sellega, et hüpertensioonivastase
raviga (eriti ravi alustamisel või annuse suurendamisel) võib mõnikord kaasneda pearinglus või
uimasus.

Losartaani on hinnatud kliinilistes uuringutes järgmiselt:
- kontrollitud kliinilises uuringus > 3000 essentsiaalse hüpertensiooniga täiskasvanud
patsiendiga vanuses 18 aastat ja vanemad.
- kontrollitud kliinilises uuringus > 177 hüpertensiivse lapsega vanuses 6…16 aastat.
- kontrollitud kliinilises uuringus > 9000 vasaku vatsakese hüpertroofiaga hüpertensiivse
patsiendiga vanuses 55…80 aastat (vt LIFE-uuring, lõik 5.1).
- kontrollitud kliinilises uuringus > 7700 kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud
patsiendiga (vt ELITE I, ELITE II ja HEAAL-uuringud, lõik 5.1).
- kontrollitud kliinilises uuringus > 1500 II tüübi diabeediga täiskasvanud patsiendiga vanuses
üle 31 aasta, kelle esineb proteinuuria (vt RENAAL-uuring, lõik 5.1).

Nendes kliinilistest uuringutes oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks pearinglus.

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10);
sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000);
väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud
kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime
Kõrvaltoime esinemissagedus näidustuse järgi
Muu
Hüperten-
Vasaku
Krooniline
Hüpertensioon
Turuletuleku-

sioon
vatsakese
südame-
ja II tüüpi
järgne
hüpertroofiaga
puudulikkus
diabeet koos
kogemus
hüpertensiivsed
neeruhaigusega
patsiendid
Vere ja lümfisüsteemi häired
aneemia


sage

teadmata
trombotsütopeenia




teadmata
Immuunsüsteemi häired
ülitundlikkusreakt-
sioonid,
anafülaktilised




harv
reaktsioonid,
angioödeem* ja
vaskuliit**
Psühhiaatrilised häired
depressioon




teadmata
Närvisüsteemi häired
pearinglus
sage
sage
sage
sage

unisus
aeg-ajalt




peavalu
aeg-ajalt

aeg-ajalt


unehäired
aeg-ajalt




paresteesia


harv


migreen




teadmata
düsgeuusia




teadmata
Kõrva ja labürindi kahjustused
vertiigo
sage
sage



tinnitus




teadmata
Südame häired
palpitatsioonid
aeg-ajalt




stenokardia
aeg-ajalt




minestus


harv


kodade


harv


fibrillatsioon
ajuvereringe häired


harv


Vaskulaarsed häired
(ortostaatiline)
hüpotensioon (sh
annusest sõltuvad
aeg-ajalt

sage
sage

ortostaatilised
toimed) ║
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
düspnoe


aeg-ajalt


köha


aeg-ajalt

teadmata
Seedetrakti häired
kõhuvalu
aeg-ajalt




kõhukinnisus
aeg-ajalt




kõhulahtisus


aeg-ajalt

teadmata
iiveldus


aeg-ajalt


oksendamine


aeg-ajalt


Maksa ja sapiteede häired
pankreatiit




teadmata
hepatiit




harv
maksafunktsiooni




teadmata
kõrvalekalded
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
urtikaaria


aeg-ajalt

teadmata
pruuritus


aeg-ajalt

teadmata
nahalööve
aeg-ajalt

aeg-ajalt

teadmata
valgustundlikkus




teadmata
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
müalgia




teadmata
artralgia




teadmata
rabdomüolüüs




teadmata
Neerude ja kuseteede häired
neerukahjustus


sage


neerupuudulikkus


sage


Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
erektsioonihäired/




teadmata
impotentsus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
asteenia
aeg-ajalt
sage
aeg-ajalt
sage

väsimus
aeg-ajalt
sage
aeg-ajalt
sage

ödeem
aeg-ajalt




üldine halb




teadmata
enesetunne
Uuringud
hüperkaleemia
sage

aeg-ajalt†
sage ‡

alaniini
aminotransferaasi
harv




(ALAT) aktiivsuse
suurenemine) §
uurea, kreatiniini ja
kaaliumi sisalduse


sage


suurenemine
seerumis
hüponatreemia




teadmata
hüpoglükeemia



sage

* Sh kõri, häälepaelte, näo, huulte, neelu ja/või keele turse (mis põhjustab hingamisteede sulgust); mõnedel
nendest patsientidest on teatatud varasemast angioödeemi esinemisest seoses teiste ravimite kasutamisega,
sh AKE inhibiitorid
** Sh Henochi-Schönleini purpur
║ Eriti vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientidel, nt raske südamepuudulikkusega või suures
annuses diureetikume saavad patsiendid
† Sage patsientidel, kes said 50 mg losartaani asemel 150 mg losartaani
‡ Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud kliinilises uuringus tekkis hüperkaleemia (>5,5
mmol/l) 9,9% losartaani tablettidega ravitud ja 3,4% platseebot saanud patsientidest
§ Tavaliselt lahenes pärast ravi lõpetamist

Järgmised täiendavad kõrvaltoimed on esinenud sagedamini losartaani saanud patsientidel
võrreldes platseeboga (sagedus teadmata): seljavalu, kuseteede infektsioonid ja gripi-laadse
haiguse sümptomid.

Neerude ja kuseteede häired
Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise tagajärjel on riskirühma patsientidel
kirjeldatud muutusi neerufunktsioonis, sh neerupuudulikkust; need muutused võivad olla ravi
katkestamisel pöörduvad (vt lõik 4.4).

Lapsed
Lastel täheldatud kõrvaltoimete profiil tundub olevat sarnane täiskasvanud patsientide omaga.
Andmed lastepopulatsiooni kohta on piiratud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.
See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada
kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Mürgistuse sümptomid
Üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Kõige tõenäolisemad kõrvaltoimed võivad
olla hüpotensioon ja tahhükardia. Bradükardia võib tekkida parasümpaatilise (vaguse)
stimulatsiooni tagajärjel.

Mürgistuse ravi
Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavate ravivõtetega.
Meetmed sõltuvad ravimi manustamise ajast ning sümptomite olemusest ja raskusest. Kõige
tähtsam on kardiovaskulaarse süsteemi stabiliseerimine. Suukaudse manustamise järgselt on
näidustatud piisavas annuses aktiivsöe manustamine. Seejärel tuleb hoolikalt jälgida elulisi
näitajaid ning neid vajadusel korrigeerida.
Ei losartaani ega tema aktiivset metaboliiti saa eemaldada hemodialüüsi teel.

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid.
ATC-kood: C09CA01

Toimemehhanism
Losartaan on sünteetiline suukaudselt manustatav angiotensiin II retseptorite (tüüp AT1)
antagonist. Tugev vasokonstriktor angiotensiin II on reniin-angiotensiinsüsteemi tähtsaim
aktiivne hormoon, millel on oluline osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II seondub
kudedes (veresoonte silelihastes, neerupealistes, neerudes ja südames) leiduvate AT1-
retseptoritega ja kutsub esile olulisi bioloogilisi toimeid, kaasa arvatud vasokonstriktsiooni ja
aldosterooni vabanemist. Samuti stimuleerib angiotensiin II silelihasrakkude proliferatsiooni.
Losartaan blokeerib selektiivselt AT1-retseptorid. In vivo ja in vitro blokeerivad nii losartaan kui
losartaani farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karboksüülhape (E-3174) kõik angiotensiin II
füsioloogiliselt olulised toimed, hoolimata nende päritolust või sünteesimise teest.
Losartaanil ei ole agonistlikku toimet ning ta ei blokeeri teiste hormoonide retseptoreid ega
ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Peale selle ei inhibeeri losartaan
AKE’t (kininaas II), ensüümi, mis lagundab bradükiniini. Seega ei tugevne bradükiniini poolt
vahendatud soovimatud toimed.
Negatiivse tagasisidemehhanismi tõttu suureneb losartaani manustamise ajal reniini aktiivsus
plasmas. Reniini aktiivsuse tõus põhjustab angiotensiin II hulga suurenemist plasmas. Kuid isegi
see ei mõjuta losartaani antihüpertensiivset toimet ja plasma aldosterooni supressiooni;
angiotensiin II retseptorite efektiivne blokaad säilib. Pärast losartaani ärajätmist vähenesid reniini
aktiivsus plasmas ja angiotensiin II väärtused kolme päeva jooksul algväärtusteni.
Nii losartaanil kui aktiivsel põhimetaboliidil on palju suurem afiinsus AT1- kui AT2-retseptorite
suhtes. Aktiivsel metaboliidil on losartaanist 10...40 korda suurem aktiivsus kehakaalu alusel.

Hüpertensiooni uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes kutsus losartaani üks kord päevas manustamine kerge ja
mõõduka essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel esile süstoolse ja diastoolse vererõhu
statistiliselt olulise languse. Mõõtes vererõhku 24 tundi ja 5…6 tundi pärast ravimi manustamist,
ei esine suuri vererõhu väärtuste kõikumisi 24 tunni jooksul; säilis loomulik ööpäevane rütm.
Vererõhu langus vahetult enne uut annust oli 70…80% võrreldes 5…6 tundi pärast eelmise
annuse manustamist täheldatud toimega.
Losartaanravi katkestamine hüpertensiivsetel patsientidel ei põhjustanud järsku vererõhu tõusu
(tagasilöögi efekti). Vaatamata märkimisväärsele vererõhku langetavale toimele ei ole losartaanil
kliiniliselt olulist mõju südame löögisagedusele.
Losartaan on võrdselt efektiivne nii nais- kui meespatsientidel, nii noorematel (vanus alla 65
aasta) kui vanematel hüpertensiooniga patsientidel.

LIFE uuring
LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) uuring oli
randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kolmekordne pimeuuring, millest võttis
osa 9193 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli EKG uuringul kindlaks
tehtud vasaku vatsakese hüpertroofia. Patsiendid randomiseeriti saama 50 mg losartaani või 50
mg atenolooli üks kord ööpäevas. Kui vererõhu sihtväärtust (< 140/90 mmHg) ei õnnestunud
saavutada, siis lisati kõigepealt hüdroklorotiasiid (12,5 mg) ja edasise vajaduse korral võis
suurendada losartaani või atenolooli annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Vererõhu sihtväärtuse
saavutamiseks lisati vajaduse korral teisi antihüpertensiivseid ravimeid (välja arvatud AKE-
inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid või beetablokaatorid).
Keskmine jälgimise aeg oli 4,8 aastat.
Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne haigestumus ja suremus, mida mõõdeti
kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud esinemissageduse
vähenemise järgi. Kahes grupis langes vererõhk märkimisväärselt sarnaste tasemeteni. Esmase
kombineeritud tulemusnäitaja riski vähendas losartaan 13,0% (p=0,021, 95% usaldusvahemik
0,77...0,98) võrreldes atenolooliga. See oli peamiselt tingitud insuldi esinemissageduse
vähenemisest. Losartaani manustamisel vähenes insuldi tekkerisk 25% võrreldes atenolooliga
(p=0,001, 95% usaldusvahemik 0,63...0,89). Kardiovaskulaarse surma ja müokardiinfarkti
esinemissagedus ei olnud oluliselt erinev ravigruppide vahel.

Rass
LIFE-uuringu tulemuste põhjal esines losartaaniga ravitud mustanahalistel patsientidel kõrgem
primaarne kombineeritud tulemusnäitaja, st kardiovaskulaarse sündmuse (nt südameinfarkti,
kardiovaskulaarse surma) ja eriti insuldi risk võrreldes atenolooliga ravitud mustanahaliste
patsientidega. Seetõttu ei kehti LIFE-uuringus täheldatud losartaani võrdluses atenolooliga
saadud tulemused seoses kardiovaskulaarse haigestumuse/suremusega mustanahalistel
patsientidel, kellel on tõusnud vererõhk ja vasaku vatsakese hüpertroofia.

RENAAL-uuring
RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartan - Mitteinsuliinsõltuva diabeedi korral tulemusnäitajate vähenemine angiotensiin II
retseptori antagonisti losartaaniga) oli ülemaailmne kontrollitud kliiniline uuring, milles osales
1513 proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaiget kaasuva hüpertensiooniga või ilma. 751 patsienti
raviti losartaaniga. Uuringu eesmärk oli lisaks losartaankaaliumi vererõhku langetavale toimele
demonstreerida ka selle nefroprotektiivset toimet.
Proteinuuria ja seerumi kreatiniinisisaldusega 1,3…3,0 mg/dl patsiendid randomiseeriti saama
losartaani 50 mg üks kord ööpäevas, võimalusega annust suurendada vastavalt vererõhu
väärtusele, või platseebot lisaks tavapärasele antihüpertensiivsele ravile, v.a AKE inhibiitorid ja
angiotensiin II antagonistid.
Uurijad võisid uuringuravimi annust vastavalt vajadusele suurendada 100 mg-ni ööpäevas; 72%
patsientidest kasutas enamuse ajast 100 mg ööpäevast annust. Mõlemas grupis võis vastavalt
vajadusele lisada teisi antihüpertensiivseid ravimeid (diureetikumid, kaltsiumkanali blokaatorid,
alfa- ja beetablokaatorid ning ka tsentraalselt toimivad ravimid). Patsiente jälgiti kuni 4,6 aastat
(keskmiselt 3,4 aastat). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kombineeritud: seerumi
kreatiniinisisalduse kahekordistumise, lõppstaadiumis neerupuudulikkuse (vajadus dialüüsi või
transplantatsiooni järele) või surma esinemine.
Tulemused näitasid, et ravi losartaaniga (327 juhtu) vähendas esmase kombineeritud
tulemusnäitaja riski 16,1% (p=0,022) võrreldes platseeboga (359 juhtu). Losartaani grupis
vähenes risk oluliselt järgmiste esmase tulemusnäitaja üksikute ja kombineeritud komponentide
osas: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise risk vähenes 25,3% (p=0,006),
lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 28,6% (p=0,002), lõppstaadiumis
neerupuudulikkuse või surma esinemise risk vähenes 19,9% (p=0,009), seerumi
kreatiniinisisalduse kahekordistumise või lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk
vähenes 21,0% (p=0,01).
Üldine suremus kahes ravigrupis oluliselt ei erinenud.
Selles uuringus oli losartaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist esines
sarnaselt platseebogrupiga.

Uuring HEAAL
Uuring HEAAL (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan)
oli ülemaailmselt läbi viidud kontrollitud kliiniline uuring, kus osales 3834
südamepuudulikkusega (NYHA II...IV klass) patsienti vanuses 18...98 aastat, kes ei talunud AKE
inhibiitorravi. Patsiendid randomiseeriti saama losartaani annuses 50 mg üks kord ööpäevas või
losartaani annuses 150 mg lisaks tavapärasele ravile, mis ei sisaldanud AKE inhibiitoreid.

Patsiente jälgiti 4 aasta jooksul (keskmiselt 4,7 aastat). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli
erinevatel põhjustel surmajuhtumite või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste
kombineeritud tulemusnäitaja.

Tulemused näitasid, et ravi 150 mg losartaaniga (828 juhtu) võrreldes 50 mg losartaaniga (889
juhtu) viis esmase kombineeritud tulemusnäitaja saavutanud patsientide arvu 10,1%
vähenemiseni (p=0,027 95% usaldusvahemik 0,82...0,99). See oli põhiliselt tingitud
südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise sageduse vähenemisest. Ravi 150 mg losartaaniga
vähendas südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski 13,5% võrreldes 50 mg losartaaniga
(p=0,025 95% usaldusvahemik 0,76...0,98). Erinevatel põhjustel surmajuhtumite sagedus ei
erinenud oluliselt ravigruppide vahel.
Neerukahjustust, hüpotensiooni ja hüperkaleemiat esines sagedamini 150 mg grupis kui 50 mg
grupis, kuid nende kõrvaltoimete tõttu ei olnud 150 mg grupis vaja oluliselt sagedamini ravi
katkestada.

Uuringud ELITE I ja ELITE II
48 nädalat kestnud ELITE uuringus 722 südamepuudulikkusega patsiendil (NYHA II...IV klass)
ei täheldatud losartaani ja kaptopriiliga ravitud patsientide vahel erinevust esmase tulemusnäitaja
osas, milleks oli neerufunktsiooni pikaajaline muutus. ELITE uuringu leid, et võrreldes
kaptopriiliga vähendas losartaan suremuse riski, ei leidnud kinnitust järgnenud uuringus ELITE
II, mida on kirjeldatud alljärgnevalt.
Uuringus ELITE II võrreldi losartaani annuses 50 mg üks kord päevas (algannust 12,5 mg
suurendati 25 mg ja 50 mg-ni üks kord ööpäevas) kaptopriiliga annuses 50 mg kolm korda päevas
(algannust 12,5 mg suurendati 25 mg ja 50 mg-ni kolm korda ööpäevas). Selle prospektiivse
uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine suremus.
Selles uuringus jälgiti 3152 südamepuudulikkusega patsienti (NYHA II...IV klass) peaaegu 2
aastat (keskmine jälgimisaeg 1,5 aastat), et hinnata, kas losartaan vähendab üldist suremust enam
kui kaptopriil. Esmane tulemusnäitaja üldise suremuse osas ei näidanud losartaani ja kaptopriili
vahel statistiliselt olulist erinevust.
Mõlemas võrdlusravimiga (mitte platseeboga) kontrollitud kliinilises uuringus
südamepuudulikkusega patsientidel oli losartaani talutavus parem kui kaptopriilil, mida hinnati
kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise ja köha oluliselt väiksema esinemissageduse põhjal.
Suurenenud suremust täheldati uuringus ELITE II väikeses patsientide alarühmas (22% kõigist
südamepuudulikkusega patsientidest), kes uuringu alguses tarvitasid beetablokaatoreid.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II
retseptori antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või II tüüpi
diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas II tüüpi
diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna
tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või
hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste
AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid
farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile
AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel
oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult
ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli
aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi
pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati
aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed

Laste hüpertensioon
Losartaani vererõhku langetav toime leidis kinnitust kliinilises uuringus, kus osales 177
hüpertensiooniga last vanuses 6...16 aastat, kelle kehakaal oli > 20 kg ja glomerulaarfiltratsiooni
kiirus > 30 ml/min/1,73 m2. Patsiendid, kelle kehakaal jäi vahemikku 20...50 kg, said 2,5, 25 või
50 mg losartaani ööpäevas ning üle 50 kg kaaluvad patsiendid said 5, 50 või 100 mg losartaani
ööpäevas. Kolme nädala möödudes viis losartaani üks kord päevas manustamine minimaalse
vererõhu annusest sõltuva languseni.

Üldiselt esines annusest sõltuv vastus. Annuse-vastuse suhe muutus eriti nähtavaks väikese
annuse rühmas võrreldes keskmise annuse rühmaga (I etapp: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), kuid
see oli väiksem võrreldes keskmise annuse rühma suure annuse rühmaga (I etapp: -11,65 mm Hg
vs. - 12,21 mm Hg). Väikseimad uuritud annused (2,5 mg ja 5 mg), mis vastavad keskmisele
ööpäevasele annusele 0,07 mg/kg, ei taganud ühesugust vererõhku langetavat toimet.

Neid tulemusi kinnitati uuringu II etapis, kui patsiendid randomiseeriti jätkama losartaani või
platseebo kasutamist kolme ravinädala möödumisel. Erinevus vererõhu tõusus võrreldes
platseeboga oli suurim keskmise annuse rühmas (6,70 mmHg keskmise annuse korral vs. 5,38
mmHg suure annuse korral). Minimaalse diastoolse vererõhu tõus oli ühesugune platseebot ja
kummaski grupis losartaani väikseima annuse kasutamist jätkanud patsientidel, mis viitab taas
sellele, et mõlemas grupis kasutatud väikseimal annusel ei olnud märkimisväärset vererõhku
langetavat toimet.
Ei ole uuritud losartaani pikaajalist toimet kasvule, puberteedile ja üldisele arengule. Kindlaks ei
ole tehtud ka losartaanravi pikaajaline efektiivsus kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse
vähendamisel lapseeas.

Hüpertensiivsetel (N = 60) ja normotensiivsetel (N = 246) proteinuuriaga lastel hinnati losartaani
toimet proteinuuriale 12-nädalases platseebo- ja aktiivse võrdlusravimiga (amlodipiin)
kontrollitud kliinilises uuringus. Proteinuuria all mõeldakse olukorda, kus uriinis sisalduvate
valkude/kreatiniini suhe on ≥ 0,3. Hüpertensiivsed patsiendid (vanuses 6…18 aastat)
randomiseeriti saama losartaani (n = 30) või amlodipiini (n = 30). Normotensiivsed patsiendid
(vanuses 1…18 aastat) randomiseeriti saama losartaani (n = 122) või platseebot (n = 124).
Losartaani manustati annuses 0,7…1,4 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 100 mg ööpäevas).
Amlodipiini manustati annuses 0,05…0,2 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 5 mg ööpäevas).

Üldiselt vähenes losartaani saanud patsientidel pärast 12-nädalast ravi proteinuuria algtasemega
võrreldes statistiliselt olulisel määral (36%), platseebo-/amlodipiinigrupis suurenes proteinuuria
1% (p ≤ 0,001). Losartaani saanud hüpertensiivsetel patsientidel vähenes proteinuuria võrreldes
algtasemega statistiliselt olulisel määral (-41,5%) (95% usaldusvahemik (CI) -29,9; -51,1)
versus amlodipiinigrupp +2,4%-ga (95% usaldusvahemik (CI) -22,2; 14,1). Nii süstoolse kui ka
diastoolse vererõhu langus oli suurem losartaanigrupis (-5,5/-3,8 mmHg) võrreldes
amlodipiinigrupiga (-0,1/+0,8 mmHg). Normotensiivsetel lastel täheldati väikest vererõhu langust
losartaanigrupis (-3,7/-3,4 mmHg) võrreldes platseeboga. Mingit märkimisväärset korrelatsiooni
proteinuuria vähenemise ja vererõhu languse vahel ei täheldatud, kuid on võimalik, et osaliselt
vähenes proteinuuria losartaanigrupis ka vererõhu languse tõttu.

Losartaani pikaajalist mõju proteinuuriaga lastele uuriti kuni 3 aastat ühe uuringu avatud ja
ohutusteemalises jätkufaasis, millest kõik patsiendid 12-nädalase alusuuringu lõpetamisel olid
kutsutud osalema. Kokku liitus avatud jätkufaasiga 268 patsienti ja nad randomiseeriti uuesti
losartaanile (N=134) või enalapriilile (N=134) ning 109 patsiendi jälgimisperiood oli ≥3 aastat
(ette määratletud lõpp-punkt, kus jätkufaasis on ≥100 patsienti läbinud 3-aastase
jälgimisperioodi). Losartaani ja enalapriili annusevahemikud olid, antuna uurija äranägemise
järgi, vastavalt 0,30...4,42 mg/kg päevas ja 0,02...1,13 mg/kg päevas. Uuringu jätkufaasis
enamuse patsientide puhul ei ületatud ööpäevaseid maksimumannuseid 50 mg <50 kg kehakaalu
korral ja 100 mg >50 kg kehakaalu korral.

Kokkuvõttena näitavad ohutusteemalise jätkufaasi tulemused, et losartaani taluti hästi ja see viis
püsivate vähenemisteni proteinuurias ilma märgatava muutuseta glomerulaarfiltratsiooni kiiruses
3 aasta jooksul. Normaalse vererõhuga patsientidel (n=205) oli enalapriilil numbriliselt suurem
mõju kui losartaanil proteinuuriale (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) vs -16,6% (95% CI -34,9; 6,8))
ja glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (9,4 ml/min/1,73m2 (95% CI 0,4; 18,4) vs -4,0 ml/min/1,73m2
(95% CI -13,1; 5,0)). Kõrge vererõhuga patsientidel (n=49) oli losartaanil numbriliselt suurem
mõju kui enalapriilil proteinuuriale (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95% CI -62,5; -
2,2)) ja glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (18,9 ml/min/1,73m2 (95% CI 5,2; 32,5) vs -13,4
ml/min/1,73m2 (95% CI -27,3; 0,6)).

Losartaani ohutuse ja efektiivsuse uurimiseks 6-kuustel kuni 6-aastastel hüpertensiooniga lastel
viidi läbi avatud, annusevahemikuga kliiniline uuring. Kokku randomiseeriti 101 patsienti ühele
kolmest erinevast avatud-märgistusega losartaani algannusest: väike annus - 0,1 mg/kg/ööpäevas
(N=33), keskmine annus - 0,3 mg/kg/ööpäevas (N=34) või suur annus - 0,7 mg/kg/ööpäevas
(N=34). Nendest 27 olid imikud, määratletud vanusevahemikuga 6...23 kuud. Uuringuravimi
annust suurendati 3., 6., ja 9. nädalal nendel patsientidel, kes ei saavutanud vererõhu sihtväärtust
ning kes veel ei kasutanud losartaani maksimaalset annust (1,4 mg/kg/ööpäevas, kuid mitte üle
100 mg/ööpäevas).

99-st uuringuravimit saanud patsiendist jätkas 90 (90,9%) patsienti laiendatud uuringus, käies
visiitidel iga 3 kuu järel. Ravi keskmine pikkus oli 264 päeva. Kokkuvõttes oli vererõhu langus
ravi algväärtusega võrreldes kõikides ravigruppides sarnane (süstoolse veerõhu muutus
algväärtusest 3. nädalaks oli väikese, keskmise ja suure annuse korral vastavalt -7,3, -7,6 ja -6,7
mmHg; diastoolse vererõhu langus algväärtusest 3. nädalaks oli väikese, keskmise ja suure
annuse korral vastavalt -8,2, -5,1 ja -6,7 mmHg); statistiliselt olulist annusest sõltuvalt toimet
diastoolsele ja süstoolsele vererõhule ei täheldatud. Suures annuses losartaani (1,4 mg/kg) talusid
6-kuused kuni 6-aastased hüpertensiivsed lapsed pärast 12-nädalast ravi hästi. Üldine
ohutusprofiil oli ravigruppide vahel võrreldav.

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub losartaan hästi ja läbib esmase maksapassaaži, mille
käigus moodustuvad aktiivne metaboliit karboksüülhape ja inaktiivsed metaboliidid. Losartaani
tablettide süsteemne biosaadavus on ligikaudu 33%. Losartaani ja aktiivse metaboliidi
maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt 1 ja 3…4 tunni pärast.

Jaotumine
Nii losartaan kui aktiivne metaboliit seonduvad ≥99% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt
albumiiniga. Losartaani jaotusruumala on 34 liitrit.

Biotransformatsioon
Ligikaudu 14% intravenoosselt või suu kaudu manustatud losartaanist muudetakse aktiivseks
metaboliidiks. Suukaudse ja intravenoosse 14C-ga märgistatud losartaankaaliumi manustamise
järgselt leiti tsirkuleeriva plasma radioaktiivsus peamiselt losartaanil ja aktiivsel metaboliidil.
Ligikaudu ühel protsendil uuritavatest toimus losartaani minimaalne konversioon aktiivseks
metaboliidiks.
Lisaks aktiivsele metaboliidile moodustuvad ka inaktiivsed metaboliidid.

Eritumine
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasma kliirens on vastavalt 600 ml/min ja 50 ml/min.
Losartaani ja aktiivse metaboliidi renaalne kliirens on vastavalt 74 ml/min ja 26 ml/min.
Suukaudsel manustamisel eritub uriiniga muutumatul kujul ligikaudu 4% ja aktiivse
metaboliidina ligikaudu 6% annusest. Losartaani ja aktiivse metaboliidi farmakokineetika on
lineaarne kuni 200 mg losartaankaaliumi suukaudse annusega.
Pärast suu kaudu manustamist väheneb losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas
polüeksponentsiaalselt; terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 2 tundi ja 6…9 tundi. 100 mg
manustamisel üks kord päevas ei kumuleeru losartaan ega aktiivne metaboliit plasmas
märkimisväärselt.
Losartaan ja metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga.
Pärast suukaudset/intravenoosset 14C-ga märgistatud losartaani manustamist on ligikaudu
35%/43% radioaktiivsust määratav uriinis ja 58%/50% roojas.

Patsientide erirühmad
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonid ei erine oluliselt eakatel ja noortel
hüpertensiooniga patsientidel.
Hüpertensiooniga naistel oli losartaani plasmakontsentratsioon kuni kaks korda kõrgem kui
meestel, samal ajal kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei olnud meestel ja naistel
erinev.
Kerge ja mõõduka alkohoolse maksatsirroosiga haigetele losartaani suu kaudu manustamisel oli
losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas vastavalt 5 ja 1,7 korda kõrgem kui
vabatahtlikel noortel meestel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Losartaani plasmakontsentratsioon ei ole muutunud patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 10
ml/min.
Normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes on hemodialüüsi saavatel patsientidel
losartaani AUC ligikaudu 2 korda suurem.
Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei ole muutunud neerukahjustusega või
hemodialüüsi saavatel patsientidel.
Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsi abil organismist eemaldatavad.

Farmakokineetika lastel
Losartaani farmakokineetikat on uuritud 50 hüpertensiooniga lapsel vanuses > 1 kuu kuni < 16
aastat pärast ligikaudu 0,54...0,77 mg/kg losartaani (keskmised annused) suukaudset manustamist
üks kord päevas.
Tulemused näitasid, et losartaanist moodustub aktiivne metaboliit kõikides vanuserühmades.
Tulemused näitasid üldjoontes samasuguseid losartaani farmakokineetilisi parameetreid pärast
suukaudset manustamist imikutele ja väikelastele, eelkooliealistele lastele, kooliealistele lastele ja
noorukitele. Metaboliidi farmakokineetilised parameetrid erinesid vanuserühmade vahel rohkem.
Võrreldes eelkooliealisi lapsi noorukitega muutusid need erinevused statistiliselt oluliseks.
Ekspositsioon imikutel/väikelastel oli suhteliselt suur.

Üldfarmakoloogilistes, genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali konventsionaalsetes
uuringutes ei näidanud prekliinilised ohutusandmed mingit erilist ohtu inimestele.
Korduvtoksilisuse uuringutes põhjustas losartaani manustamine erütrotsüütide parameetrite
(erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) langust, uurea lämmastikutaseme tõusu seerumis ja
mõnikord seerumi kreatiniini tõusu, südame kaalu vähenemist (ilma histoloogilise korrelaadita) ja
gastrointestinaalseid muutusi (limaskesta kahjustused, haavandid, erosioonid, verejooksud). On
näidatud, et losartaan, nagu teised ravimid, mis otseselt mõjutavad reniin-angiotensiinsüsteemi,
põhjustab kõrvaltoimeid loote hilises arengus, põhjustades loote surma ja väärarendeid.

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
mannitool
krospovidoon
kolloidne veevaba ränidioksiid
talk
magneesiumstearaat

Tableti kate:
Valge Sepifilm 752 [hüpromelloos, mikrokristalne tselluloos, makrogool stearaat 2000,
titaandioksiid (E171)]
makrogool 6000

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Al/Al blister, pakendi infoleht, kartong karp.
PVC/PVDC/Al blister, pakendi infoleht, kartong karp.
Pakendi suurused: 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.