SALAZOPYRIN EN

Reumatoidartriit. Polüartriidiga kulgev juveniilne reumatoidartriit noorukitel ja lastel alates 6-ndast
eluaastast, kelle ravivastus salitsülaatidele või teistele mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele
on olnud ebapiisav.
Haavandiline koliit. Crohn'i tõbi.

Ravimi annustamine on individuaalne ja sõltub patsiendi ravimtaluvusest ning ravivastusest.

Põletikulise soolehaiguse süsteemne ravi:

Täiskasvanud (sealhulgas eakad):

Ägenemise ravi: algannus on 1…2 g ööpäevas, manustatuna kolme või enama võrdse üksikannusena.
Annust suurendatakse järk-järgult kuni annuseni 3…8 g ööpäevas.

Remissiooni säilitamine: annus on 2…3 g ööpäevas, manustatuna kolme või enama võrdse
üksikannusena.

Lapsed (6-aastased ja vanemad):
Ägenemise ravi: annus on 40…150 mg/kg ööpäevas, manustatuna kolme või enama võrdse
üksikannusena.

Remissiooni säilitamine: annus on 20…75 mg/kg ööpäevas, manustatuna kolme või enama võrdse
üksikannusena.

Täiskasvanute ja laste oligo- või polüartikulaarse juveniilse reumatoidartriidi süsteemne ravi:


1
Täiskasvanud (sealhulgas eakad):

Algannus on 500 mg ööpäevas, annust suurendatakse iga nädal 500 mg kaupa kuni annuseni 2 g
ööpäevas, mis manustatakse 2…4 üksikannusena. Mõned patsiendid võivad kliinilise paranemise
ilmnemiseks vajada kuni 12-nädalast ravi. Kui kliiniline ravivastus pärast 12-nädalast ravi on
ebapiisav, võib ööpäevase annuse suurendada 3 grammini, siiski tuleb suuremate annuste korral kui 2
g ööpäevas patsiente hoolikalt jälgida.

Lapsed (6-aastased ja vanemad):

30…75 mg/kg ööpäevas manustatakse kahe võrdse annusena. Maksimaalne annus on tavaliselt 2 g
ööpäevas. Et vähendada võimalikke seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid, võib ravi alustada veerandi
kuni kolmandikuga plaanitavast säilitusannusest, seejärel suurendatakse annust iga nädal kuni
säilitusannuseni saavutamiseni kuuajalise ravi järel (vt lõik 4.4).


Salazopyrin EN-tabletid tuleb alla neelata tervelt, eelistatavalt pärast sööki. Tablette ei tohi purustada
ega poolitada.

- Ülitundlikkus toimeaine (sulfasalasiini), selle metaboliitide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes
abiainete ja sulfoonamiidide või salitsülaatide suhtes.

- Porfüüria

Teatatud on müelosupressiooniga seotud tõsistest infektsioonidest, sealhulgas sepsisest ja
kopsupõletikust. Patsiente, kellel tekib sulfasalasiinravi ajal uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida.
Tõsise infektsiooni tekkimisel tuleb sulfasalasiini kasutamine lõpetada. Ettevaatlik tuleb olla
sulfasalasiini kasutamisel patsientidel, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone või
kellel võib olla olemasoleva haiguse tõttu eelsoodumus infektsioonide tekkimiseks.

Enne ravi alustamist sulfasalasiiniga ja seejärel iga kahe nädala tagant esimesel kolmel ravikuul tuleb
määrata vere vormelementide sisaldus, sealhulgas vere valgeliblede valem, samuti maksafunktsiooni
näitajad. Järgmise kolme ravikuu vältel tuleb samu näitajaid kontrollida üks kord kuus ja edasi üks
kord iga kolme kuu tagant või kliinilise vajaduse korral. Kõikidel patsientidel tuleb hinnata
neerufunktsiooni (sealhulgas uriini) ravi alguses ja vähemalt üks kord kuus kolme esimese ravikuu
vältel.
Seejärel tuleb patsienti jälgida vastavalt kliinilistele näidustustele. Müelosupressioonile, hemolüüsile
või hepatotoksilisusele võivad viidata kliiniliste nähud (kurguvalu, palavik, kahvatus, purpur või
ikterus) . Ravi sulfasalasiiniga tuleb katkestada vereanalüüside tulemuste saamiseni.

Sulfasalasiini ei tohi anda patsientidele, kellel on maksa- või neerufunktsiooni häire või vere
düskraasia, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu kaalub üles riski.

Sulfasalasiini manustamisel tõsise allergia või bronhiaalastmaga patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Rasked ülitundlikkusreaktsioonid võivad muu hulgas haarata siseelundeid, näiteks võivad tekkida
hepatiit, nefriit, müokardiit, mononukleoosi-sarnane sündroom (s.t pseudomononukleoos),
hematoloogilised häired (sealhulgas hematofaagne histiotsütoos) ja/või pneumoniit, sealhulgas
eosinofiilide infiltratsioon.




2
Erinevaid ravimeid, sealhulgas sulfasalasiini võtvatel patsientidel on teatatud tõsisitest, eluohtlikest
süsteemsetest ülitundlikkusreaktsioonidest, nagu ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete
sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). On oluline märkida, et
varasemad ülitundlikkusnähud, nagu palavik või lümfadenopaatia, võivad esineda ka siis, kui lööve ei
ole nähtav. Selliste nähtude või sümptomite esinemisel tuleb patsienti seisundit kohe hinnata. Ravi
sulfasalasiiniga tuleb katkestada, kui nende nähtude või sümptomite alternatiivset etioloogiat ei saa
kinnitada.

Sulfasalasiini kasutamisel on täheldatud eluohtlikke nahareaktsioone Stevensi-Johnsoni sündroomi ja
epidermise toksilist nekrolüüsi. Patsiente tuleb nähtude ja sümptomite osas nõustada ning
nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise
nekrolüüsi tekkeoht on kõige suurem esimestel ravinädalatel. Ravi sulfasalasiiniga tuleb katkestada
kohe, kui ilmneb nahalööve, limaskesta kahjustused või mõni teine ülitundlikkuse sümptom.



Sulfasalasiini kasutamisel süsteemse haiguse algusega juveniilse reumatoidartriidiga lastel võib
tekkida seerumtõve taoline reaktsioon; seetõttu ei ole sulfasalasiini manustamine sellistele lastele
soovitatav.

Suukaudselt manustatud sulfasalasiin inhibeerib foolhappe imendumist ja metabolismi ning võib
põhjustada foolhappe defitsiiti (vt lõik 4.6), mille tagajärjeks võivad olla tõsised veremuutused (nt
makrotsütoos ja pantsütopeenia).

Nagu teised sulfoonamiidid, võib ka sulfasalasiin põhjustada glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi (G-6-
PD) defitsiidiga patsientidel hemolüüsi.

Et sulfasalasiin põhjustab kristalluuriat ja neerukivide teket, tuleb ravi ajal tarvitada piisavalt
vedelikku.

Sulfasalasiiniga ravitud meestel võib esineda oligospermia ja viljatus. Ravimi manustamise
katkestamisel kaovad need toimed 2…3 kuu jooksul.

Digoksiini kasutamisel koos suukaudse sulfasalasiiniga on täheldatud digoksiini imendumise
vähenemist, mille tulemuseks on olnud digoksiini terapeutilisest tasemest madalam plasmasisaldus.

Tiopuriini metüültransferaasi (TPMT) inhibeerimise tõttu sulfasalasiini poolt on teatatud luuüdi
supressioonist ja leukopeeniast, kui samaaegselt kasutati tiopuriin-6-merkaptopuriini või selle
eelravimit asatiopriini ning suukaudselt sulfasalasiini.

Suukaudse sulfasalasiini ja metotreksaadi koosmanustamine reumatoidartriidiga patsientidele ei
muutnud ravimite farmakokineetilist profiili. Siiski teatati seedetrakti kõrvaltoimete, eriti iivelduse
suurenenud esinemisest.

Mitmed teated sulfasalasiini ja ta metaboliitide mesalamiini/mesalasiini võimalike mõõtmishäirete
kohta vedelikkromatograafiaga on patsientidel põhjustanud uriini normetanefriini valepositiivse
analüüsi tulemuse.

Rasedus

Reproduktsiooniuuringud rottidel ja küülikutel ei ole näidanud kahjulikke toimeid lootele. Suukaudne
sulfasalasiin inhibeerib foolhappe imendumist ja metabolismi ning võib põhjustada foolhappevaegust

3
(vt lõik 4.4). Teatatud on neuraaltoru defektidega lastest, kes sündisid emadel, kes kasutasid raseduse
ajal sulfasalasiini, kuigi sulfasalasiini osa selles ei ole kindlaks tehtud.
Et loodet kahjustavat toimet ei saa täielikult välistada, tohib sulfasalasiini raseduse ajal kasutada vaid
tungival vajadusel.

Imetamine

Sulfasalasiini ja sulfapüridiini leidub rinnapiimas väikeses koguses. Tuleb olla ettevaatlik, eriti kui
rinnaga toidetakse enneaegseid imikuid või neid, kellel on G-6-PD vaegus. Rinnapiima saavatel
imikutel, kelle emad on kasutanud sulfasalasiini, on teatatud veriroojast või kõhulahtisusest. Teadete
kohaselt on veriroe või kõhulahtisus imikul möödunud pärast seda, kui ema on sulfasalasiini
kasutamise lõpetanud.

Sulfasalasiini toimet autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole süstemaatiliselt uuritud.

Sulfasalasiiniga ravitud patsientidel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Organsüsteem
Sagedus
Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid
Teadmata
aseptiline meningiit, pseudomembranoosne
koliit
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
leukopeenia
Aeg-ajalt
trombotsütopeenia†
Teadmata
pantsütopeenia, agranulotsütoos, aplastiline
aneemia, pseudomononukleoos*†,
hemolüütiline aneemia, makrotsütoos,
megaloblastiline aneemia
Immuunsüsteemi häired
Teadmata
anafülaksia*, seerumtõbi
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage
isutus
Teadmata
folaadivaegus*†
Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt
depressioon
Närvisüsteemi häired
Sage
pearinglus, peavalu, maitsehäired
Teadmata
entsefalopaatia, perifeerne neuropaatia,
lõhnataju häired
Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage
tinnitus
Südame häired
Teadmata
müokardiit*†, perikardiit, tsüanoos
Vaskulaarsed häired
Teadmata
kahvatus*†
Respiratoorsed, rindkere ja
Sage
köha
mediastiinumi häired
Aeg-ajalt
düspnoe
Teadmata
interstitsiaalne kopsuhaigus*, eosinofiilide
infiltratsioon, fibroseeriv alveoliit,
orofarüngeaalne valu*†
Seedetrakti häired
Very common
ebamugavustunne maos, iiveldus
Sage
kõhuvalu, kõhulahtisus*, oksendamine*
Teadmata
haavandilise koliidi ägenemine*, pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt
kollatõbi*†
Teadmata
maksapuudulikkus*, fulminantne hepatiit*,
hepatiit†, kolestaatiline hepatiit*, kolestaas*
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage
purpur*†, nahasügelus
Aeg-ajalt
alopeetsia, urtikaaria

4
Teadmata
ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete
sümptomitega (DRESS) *†, epidermaalne
nekrolüüs (Lyell’i sündroom) † Stevensi-
Johnsoni sündroom †, eksanteem,
eksfoliatiivne dermatiit†, angioödeem*,
toksiline villiline lööve e pustuloderma,
Lichen planus, fotosensibilisatsioon, erütreem
Lihas-skeleti ja sidekoe
Sage
liigesvalu
kahjustused
Teadmata
süsteemne erütematoosne luupus, Sjögreni
sündroom
Neerude ja kuseteede häired
Sage
proteinuuria
Teadmata
nefrootiline sündroom, interstitsiaalne nefriit,
nefrolitiaas*, kristalluuria†, hematuuria
Reproduktiivse süsteemi ja
Teadmata
pöörduv oligospermia†
rinnanäärme häired
Üldised häired ja
Sage
palavik†
manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt
näopiirkonna turse
Teadmata
nahavärvi ja kehaeritiste kollasus*
Uuringud
Aeg-ajalt
maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
veres
Teadmata
autoantikehade teke
Sageduste kategooriad: väga sage (>1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1
000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
* turuletulekujärgsed kõrvaltoimed
†vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Kõige tavalisemateks üleannustamise sümptomiteks sarnaselt teiste sulfoonamiididega on iiveldus ja
oksendamine. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on suurenenud risk raske mürgistuse
tekkeks.
Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja toetav, sealhulgas uriini pH aluseliseks muutmine.
Patsiente tuleb jälgida methemoglobineemia või sulfahemoglobineemia tekke suhtes. Nende
ilmnemisel tuleb määrata vastav ravi.

Farmakoterapeutiline rühm: Aminosalitsüülhape ja selle sarnased ained, ATC-kood: A07EC01

Sulfasalasiini ja selle metaboliitide 5-aminosalitsüülhappe (5-ASA) ja sulfapüridiini toimemehhanism
ei ole siiani päris selge, ent võib olla seotud in vitro ja loommudelites täheldatud põletikuvastase ja/või
immunomoduleeriva toimega, afiinsusega sidekoe suhtes ja/või suhteliselt suure kontsentratsiooniga
seroossetes vedelikes, maksas ja sooleseinas. Seda on näidanud katseloomade autoradiograafilised
uuringud. Haavandilise koliidiga haigete uuringutes, milles sulfasalasiini, sulfapüridiini ja 5-
aminosalitsüülhapet manustati rektaalselt, leiti et peamine terapeutiline toime võib olla seotud 5-
aminosalitsüülhappega. Sulfasalasiini ja selle peamiste metaboliitide suhteline tähtsus
reumatoidartriidi ravis ei ole teada.


5

In vivo uuringud on näidanud, et suukaudselt manustatud sulfasalasiini absoluutne biosaadavus on
vähem kui 15%. Seedetraktis metaboliseerub sulfasalasiin seal leiduvate bakterite toimel
sulfapüridiiniks ja 5-aminosalitsüülhappeks. Sulfapüridiin imendub seedetraktist võrdlemisi hästi ja
metaboliseerub suures osas, samas kui 5-aminosalitsüülhappest imendub tunduvalt väiksem osa.

Imendumine: 1 g sulfasalasiini suukaudsel manustamisel üheksale tervele vabatahtlikule imendus
sellest vähem kui 15%. Tervetel vabatahtlikel täheldati sulfasalasiini määratavaid
plasmakontsentratsioone 90 minuti jooksul pärast manustamist. Maksimaalne sulfasalasiini
plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt 3…12 tundi pärast manustamist, kusjuures maksimaalset
plasmakontsentratsioon (6 mikrogrammi/ml) täheldati 6 tundi pärast manustamist.

Seevastu sulfapüridiini ja 5-aminosalitsüülhappe maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus umbes
10 tundi pärast manustamist. Pikem maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg viitab ravimi
liikumisele seedetraktis soole distaalsematesse osadesse, kus leiab aset bakterite vahendatud
metabolism. Sulfapüridiin imendub jämesoolest hästi, biosaadavus on hinnanguliselt ligikaudu60%.
Samas uuringus imendus 5-aminosalitsüülhape seedetraktist tunduvalt vähemal määral, selle
biosaadavus jääb vahemikku 10…30%.

Jaotumine: intravenoossel manustamisel oli sulfasalasiini arvutuslik jaotusruumala (V ) 7,5 ± 1,6 l.
dss
Enamus (>99,3%) sulfasalasiinist on seotud albumiiniga, samas kui sulfapüridiinist on albumiiniga
seotud ainult 70%. Atsetüülsulfapüridiini (AcSP), sulfapüridiini peamise metaboliidi seonduvus
plasmavalkudega on üle 90%.

Biotransformatsioon: nagu juba eespool mainitud, metaboliseeritakse sulfasalasiin seedetrakti
bakterite poolt sulfapüridiiniks ja 5-aminosalitsüülhappeks. Muutumatul kujul imendub ligikaudu 15%
sulfasalasiinist (mis metaboliseerub vähesel määral maksas) samuti sulfapüridiiniks ja 5-
aminosalitsüülhappeks. Intravenoossel manustamisel oli sulfasalasiini poolväärtusaeg 7,6 ± 3,4 tundi.
Sulfapüridiini peamiseks metabolismiteeks on atsetüülimine atsetüülsulfapüridiiniks. Sulfapüridiini
metabolism atsetüülsulfapüridiiniks sõltub atsetüülimise fenotüübist. Kiiretel atsetüülijatel on
sulfapüridiini keskmine plasma poolväärtusaeg 10,4 tundi, sellal kui aeglastel atsetüülijatel on see 14,8
tundi. Sulfapüridiin võidakse metaboliseerida ka 5-hüdroksüsulfapüridiiniks (SPOH) ja N-atsetüül-5-
hüdroksüsulfapüridiiniks. 5-aminosalitsüülhape metaboliseerub peamisel maksas ja seedetraktis
atsetüülimise fenotüübist sõltumatul teel N-atsetüül-5-aminosalitsüülhappeks. 5-aminosalitsüülhappe
vähese plasmakontsentratsiooni tõttu suukaudsel manustamisel ei ole plasma poolväärtusaja
usaldusväärne hindamine võimalik.

Eritumine: imendunud sulfapüridiin ja 5-aminosalitsüülhape ning nende metaboliidid erituvad
peamiselt uriiniga seondumata metaboliitide või glükuroniidkonjugaatidena. Enamus 5-
aminosalitsüülhappest jääb jämesoole valendikku ja eritatakse 5-aminosalitsüülhappe ja atsetüül-5-
ASA-na väljaheitega. Sulfasalasiini arvutuslik kliirens intravenoossel manustamisel oli 1 l tunnis.
Renaalne kliirens moodustab kogukliirensist hinnanguliselt 37%.

Isaste ja emaste F344/N rottide ja B6C3F1 hiirtega tehti kaheaastase kestusega suukaudse
manustamise kartsinogeensuse uuringud. Sulfasalasiini manustati rottidele ööpäevases annuses 84
mg/kg kehakaalu kohta (496 mg/m2), 168 mg/kg kehakaalu kohta (991 mg/m2) ja 337,5 mg/kg
kehakaalu kohta (1991 mg/m2). Isastel rottidel täheldati statistiliselt olulist kusepõie transitoorse
epiteeli papilloomide esinemissageduse suurenemist. Kahel emasel rotil (4%), kellele sulfasalasiini
manustati annuses 337,5 mg/kg kehakaalu kohta, leiti neeru transitoorse epiteeli papilloom. Lisaks
kusepõie ja neerude kasvajate esinemissageduse suurenemisele täheldati rottidel ka neerukivide tekke
sagenemist ja transitoorse epiteeli hüperplaasiat. Hiirtele manustati sulfasalasiini ööpäevases annuses
675 mg/kg kehakaalu kohta (2025 mg/m2), 1350 mg/kg kehakaalu kohta (4050 mg/m2) ja 2700 mg/kg
kehakaalu kohta (8100 mg/m2). Hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissagedus oli nii isastel kui ka
emastel hiirtel kõigi sulfasalasiini annuste korral oluliselt suurem kui kontrollrühma loomadel.

6

Ei bakteriaalses pöördmutatsiooni testis (Ames’i test) ega ka L51784 hiirte lümfoomirakkude HGPRT
geeni testis ei täheldatud sulfasalasiinil mutageenset toimet. Samas täheldati sulfasalasiinil selget
mutageenset toimet hiirte ja rottide luuüdi mikronukleuste testis, hiirte perifeersete erütrotsüütide
mikronukleuste testis; inimeselt pärinevates lümfotsüütides täheldati sõsarkromatiidide vahetust,
kromosomaalseid aberratsioone ning positiivset mikronukleuse testi.

Sulfasalasiiniannusega 800 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas (4800 mg/m2) läbi viidud rottide
reproduktsiooniuuringutes täheldati isasloomadel viljakuse vähenemist. Sulfasalasiiniga ravitud
meestel on kirjeldatud oligospermiat ja viljatust. Need toimed on tavaliselt olnud ravi lõpetamisel
pöörduvad.

Tableti sisu:
Povidoon
Eelželatiniseeritud maisitärklis
Magneesiumstearaat
Veevaba kolloidne ränidioksiid

Tableti kate:
Tselluloosatsetaatftalaat
Propüleenglükool

Poleer:
Talk
Makrogool 20 000
Karnaubavaha
Ise-emulgeeriv glütserüülmonostearaat
Valge mesilasvaha.

Ei kohaldata.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Gastroresistentsed tabletid 500 mg, spetsiaalse korgiga (lihtsustamaks reumaatilise liigeshaigusega
patsiendil pakendi avamist) plastpurgis 100 tk.

Erinõuded puuduvad.