SILDENAFIL MEDANA

Erektsioonihäirete ravi meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada
piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Kasutamine täiskasvanutel
Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele ligikaudu üks tund enne
seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või
vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg ja maksimaalne soovitatav
manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui Sildenafil Medana’t võetakse koos toiduga, võib
preparaadi toime algus võrreldes tühja kõhuga manustamisega hilineda (vt lõik 5.2).

Patsientide erirühmad
Eakad
Eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad) ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustusega patsiendid
Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus
30…80 ml/min) juhindutakse soovitustest, mis on toodud alalõigus „Kasutamine täiskasvanutel“.

Et raske neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens <30 ml/min) korral on sildenafiili kliirens
vähenenud, tuleb ravi alustada 25 mg-se annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib vajadusel
annust astmeliselt suurendada 50...100 mg-ni.

Maksakahjustusega patsiendid
Et maksafunktsiooni häirega patsientidel (näiteks maksatsirroosi korral) on sildenafiili kliirens
vähenenud, tuleb ravi alustada 25 mg-se annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib vajadusel
annust astmeliselt suurendada 50...100 mg-ni.

Lapsed
Sildenafiili kasutamine lastel (alla 18-aastastel) ei ole näidustatud.

Kasutamine patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid
Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4), on
sildenafiili samaaegselt koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel soovitatavaks
algannuseks 25 mg (vt lõik 4.5).
Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks patsientidel, keda ravitakse
alfablokaatoritega, peavad patsiendid enne sildenafiilravi alustamist olema alfablokaatorraviga
stabiliseeritud. Lisaks sellele tuleks kaaluda sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõigud 4.4
ja 4.5).

Suukaudne.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi
(cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset
toimet. Seetõttu on sildenafiil vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad lämmastikoksiidi
doonoreid (näiteks amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraate.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate, sealhulgas sildenafiili, ei tohi manustada meestele,
kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (näiteks patsientidele raskete südame-veresoonkonna
haigustega, nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus).

Sildenafiil on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas
mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy, NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5
inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide gruppides, mistõttu selle kasutamine
nimetatud patsientidel on vastunäidustatud: raske maksafunktsiooni häire, hüpotensioon (vererõhk
< 90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või südameinfarkt ja teadaolevad pärilikud
degeneratiivsed silma võrkkesta haigused, näiteks retinitis pigmentosa (mille korral võib vähestel
patsientidel olla tegemist silma võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilise häirega).

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb eelnevalt võtta
põhjalik meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus, enne kui saab otsustada farmakoloogilise
ravi otstarbekuse üle.

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid

Enne mis tahes ravi määramist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi südame-
veresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil
on vasodilatatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1).
Enne sildenafiili väljakirjutamist peab arst hindama, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti
kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud haiguste või haigusseisunditega patsientidel
kujutada endast mingit ohtu. Vasodilatatoorse toime suhtes on üldiselt tundlikumad patsiendid, kellel
esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (nt aordi stenoos, hüpertroofiline
obstruktiivne kardiomüopaatia) või patsiendid, kellel on selline harvaesinev sündroom nagu mitme
organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi raske häirena.

Sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest
kardiovaskulaarsetest sündmustest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast,
kardiaalsest äkksurmast, ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast,
transitoorsest isheemilisest atakist, hüper- ja hüpotensioonist. Enamikul, aga mitte kõigil neist
patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiaalsed riskifaktorid. Paljud nimetatud sündmused leidsid
aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda; vaid üksikud juhud leidsid aset
lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik
otsustada, kas nimetatud nähud on seotud siin mainitud või mõnede muude teguritega.

Priapism
Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid (sealhulgas ka sildenafiili) tuleb ettevaatlikult manustada
patsientidele, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nt angulatsioon, kavernoosne
fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidele, kellel esinevad haigused, mis võivad luua eelsoodumuse
priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).
Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist.
Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi
kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine.

Kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitorite või erektsioonihäirete muude ravimitega
Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega või teiste
sildenafiili sisaldavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (REVATIO) või teiste
erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud, mistõttu sellised kombinatsioonid ei ole soovitatavad.

Toime nägemisele
Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on spontaanselt teatatud nägemishäirete
juhtudest (vt lõik 4.8). Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on spontaanselt
ja vaatlusuuringutest teatatud harvaesineva mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia
juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada, et äkki tekkiva mis tahes nägemishäire korral tuleb
lõpetada sildenafiil võtmine ja pidada otsekohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Kasutamine koos ritonaviiriga
Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt koos ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos alfablokaatoritega
Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada patsientidele, kes tarvitavad alfablokaatoreid, sest
koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni
(vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist.
Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peab patsiente enne sildenafiilravi
alustamist alfablokaatorraviga hemodünaamiliselt stabiliseerima. Tuleb kaaluda sildenafiilravi
alustamist annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid ütlema patsiendile, mida teha
posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Toime veritsusele

Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi
(üks lämmastikoksiidi doonoreid) antiagregatoorset toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta
veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed, seetõttu peaks
sildenafiili ordineerima sellistele patsientidele ainult pärast oodatava kasu/võimaliku riski hoolikat
kaalumist.

Naised
Sildenafiil ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Teiste ravimite mõju sildenafiilile

In vitro uuringud:
Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (“peatee”) ja
2C9 (“kõrvaltee”). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili
kliirensit ja mainitud isoensüümide indutseerijad võivad suurendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud:
Kliiniliste uuringute andmete populatsioonifarmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi
vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, erütromütsiin,
tsimetidiin). Ehkki nimetatud patsientide grupis ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse
suurenemist, on sildenafiili manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega siiski soovitatav alustada ravi
sildenafiili 25 mg-se annusega.
Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga
(äärmiselt tugeva toimega P450 inhibiitor) selle plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis
(ritonaviiri manustati 500 mg kaks korda ööpäevas) täheldati sildenafiili C -i 300%-list (4-kordset)
max
ja AUC 1000%-list (11-kordset) suurenemist. 24 tunni möödudes pärast manustamist oli sildenafiili
plasmakontsentratsioon jätkuvalt ligikaudu 200 ng/ml võrrelduna 5 ng/ml-ga, kui sildenafiili
manustati üksinda. Saadud tulemus on kooskõlas ritonaviiri väljendunud koostoimega paljude P450
substraatidega. Sildenafiil ritonaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud. Farmakokineetilise uuringu
tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4),
kui seda aga mingil põhjusel on vaja teha, siis ei tohi sildenafiili maksimaalne annus 48 tunni vältel
mitte mingil juhul ületada 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori sakvinaviiriga selle
plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (sakvinaviiri manustati 1200 mg kolm korda ööpäevas)
täheldati sildenafiili C -i 140%-list ja AUC 210%-list suurenemist. Sildenafiil sakvinaviiri
max
farmakokineetikat ei mõjustanud (vt lõik 4.2). Võib eeldada, et veelgi tugevama toimega tsütokroom
CYP3A4 inhibiitorid (näiteks ketokonasool ja itrakonasool) suurendavad sildenafiili
plasmakontsentratsiooni veelgi suuremal määral.

Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos mõõduka CYP3A4 inhibiitori
erütromütsiiniga viimase plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (mis saavutati, manustades
erütromütsiini 5 päeva vältel 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes sildenafiili süsteemne
ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (annuses
500 mg kolm korda ööpäevas) olevat mõju sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi
AUC-le, C -le, T -le, eliminatsioonimäära konstandile ega poolväärtusajale. Tsütokroom P450
max
max
inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (annuses 800 mg) ja sildenafiili
(annuses 50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili
plasmakontsentratsiooni 56%-list suurenemist.

Greipfruudimahl kui nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor võib põhjustada
mõõduka sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõusu.


Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili
biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud kõigi allpool nimetatud ravimitega, ei leitud
populatsioonifarmakokineetiliste andmete analüüsimisel mõju sildenafiili farmakokineetikale selle
manustamisel koos CYP2C9 inhibiitoritega (näiteks tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6
inhibiitoritega (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised
antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumi säästvate
diureetikumidega, AKE-inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beeta-adrenoretseptorite
antagonistidega ja CYP450 metabolismi indutseerijatega (nagu näiteks rifampitsiin, barbituraadid).
Tervete meessoost vabatahtlike uuringus põhjustas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (125 mg
kaks korda ööpäevas) endoteliini antagonisti bosentaani (CYP3A4 [mõõdukas], CYP2C9 ja võib-olla
CYP2C19 indutseerija) koosmanustamine sildenafiiliga tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg
kolm korda ööpäevas) sildenafiili AUC ning C vähenemise vastavalt 62,6% ja 55,4%. Seetõttu
max
eeldatakse, et tugevate CYP3A4 indutseerijate, näiteks rifampiini, samaaegne manustamine põhjustab
sildenafiili plasmakontsentratsiooni suuremat vähenemist.

Nikorandiil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik
oluline koostoime sildenafiiliga.

Sildenafiili mõju teistele ravimitele

In vitro uuringud:
Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC >
50
150 mikromooli). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas on
soovitatavate annuste kasutamisel ligikaudu 1 mikromooli, on ebatõenäoline, et sildenafiil mõjutaks
nimetatud isoensüümide substraatide kliirensit.

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (näiteks teofülliin ja
dipüridamool) koostoime kohta.

In vivo uuringud:
Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP radadele (vt lõik 5.1) tuvastati, et
sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises
vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad alfablokaatorravi, võib mõnedel
eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt 4
tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim
koostoime uuringus manustati alfablokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg,
50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline eesnäärme hüperplaasia (benign
prostatic hyperplasia, BPH), mida stabiliseeriti doksasosiinraviga. Nendes uuringugruppides täheldati
lamavas asendis vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg
ning püstiasendis täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja
4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele
patsientidele, teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon.
Teatati uimasusest ja pearinglusest, kuid mitte minestusest.

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (annuses 250 mg) või varfariiniga
(annuses 40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega
pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel 80 mg/dl-se keskmise maksimaalse
vere alkoholisisalduse juures alkoholi hüpotensiivset toimet.


Järgmiste antihüpertensiivsete ravimite klasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad
diureetikumid, beetablokaatorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, vasodilataatorid ja
tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali
blokaatorid ja alfaadrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete profiilis erinevust patsientide
vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilise koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses
100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis
süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra ja diastoolse vererõhu täiendavat langust
7 mmHg võrra. Nimetatud täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas
suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult
sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (annuses 100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri
(CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

Tervetel meessoost vabatahtlikel põhjustas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg kolm korda
ööpäevas) manustatud sildenafiil bosantaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC suurenemise 49,8%
võrra ja C suurenemise 42% võrra.
max

Sildenafiil ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Puuduvad adekvaatsed ja kontrollitud uuringud rasedate ning imetavate naistega.
Rottidel ja küülikutel läbi viidud sigivusuuringutes sildenafiili suukaudse manustamisega ei
täheldatud mingeid märkimisväärselt kahjulikke toimeid.

Sildenafiili ühekordsete 100 mg suukaudsete annuste manustamine tervetele vabatahtlikele
spermatosoidide liikuvust ega morfoloogiat ei mõjutanud (vt lõik 5.1).

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb
patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad eelnevalt veenduma,
kuidas nad reageerivad ravile sildenafiiliga.

Ohutusprofiili kokkuvõte
Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 9570 patsiendi andmetel 74-st topeltpimedast platseebokontrolliga
kliinilisest uuringust. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiili
saanud patsientidel olid peavalu, nahaõhetus, düspepsia, ninakinnisus, pearinglus, iiveldus,
kuumahood, nägemishäired, tsüanopsia ja hägune nägemine. Turuletulekujärgselt on kõrvaltoimeid
kogutud hinnanguliselt > 10-aastase perioodi kohta. Et kõigist kõrvaltoimetest ei ole müügiloa
hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa ende esinemissagedust
usaldusväärselt määratleda.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥1/10), sage
(≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni<1/1000), teadmata,
(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)) ära toodud kõik meditsiiniliselt
olulised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes täheldati sildenafiilirühmas sagedamini kui
platseeborühmas. Lisaks sellele on ära toodud turuletulekujärgselt registreeritud meditsiiniliselt
olulised kõrvaltoimed (esinemissagedus teadmata). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed
toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.


Tabel 1: Meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed kontrollitud kliinilistes uuringutes, mille
esinemissagedus on suurem kui platseebo puhul, ja turuletulekujärgselt teatatud meditsiiniliselt
olulised kõrvaltoimed.

Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
klass
(≥1/10)
(≥1/100 ja
(≥1/1000 ja
(≥1/10 000 ja <1/1000)
<1/10)
<1/100)
Infektsioonid ja


Riniit


infestatsioonid
Immuunsüsteemi

Ülitundlikkus


häired
Närvisüsteemi
Peavalu
Pearinglus
Somnolentsus,
Tserebrovaskulaarne

häired
hüpesteesia
atakk, transitoorne
ajuisheemia, krambid*,
korduvad krambid*,
minestus
Silma

Värvinägemise
Pisaravoolu
Mittearteriitiline

kahjustused
häired**,
häired***,
eesmine optiline
nägemishäired,
silmavalu,
neuropaatia (NAION)*,
hägune
valguskartus,
reetina vaskulaarne
nägemine
fotopsia, silma
oklusioon*, reetina
hüpereemia,
verejooks,
nägemise
arteriosklerootiline
eredus,
retinopaatia, võrkkesta
konjunktiviit
häired, glaukoom,
nägemisvälja defekt,
diploopia, vähenenud
nägemisteravus,
müoopia,
nägemisväsimus,
klaaskeha hõljumid,
vikerkesta häired,
müdriaas, halo
nägemine, silmaturse,
silmapaistetus, silma
kahjustus, konjunktiivi
hüpereemia, silmade
ärritus, ebanormaalne
tunne silmas,
silmalaugude tursed,
skleera värvuse muutus
Kõrva ja


Peapööritus,
Kurtus

labürindi
tinnitus
kahjustused
Südame häired


Tahhükardia,
Kardiaalne äkksurm*,

palpitatsioonid
müokardi infarkt,
ventrikulaarne
arütmia*, kodade
fibrillatsioon,
ebastabiilne stenokardia
Vaskulaarsed

Nahaõhetus,
Hüpertensioon,

häired
kuumahood
hüpotensioon
Respiratoorsed,

Ninakinnisus
Ninaverejooks,
Kõripitsitus, ninaturse,
Düspnoe
rindkere ja
nina
ninakuivus
mediastiinumi
kõrvalkoobaste
häired
kinnisus

Seedetrakti

Iiveldus,
Gastroöso-
Suu hüpesteesia

häired
düspepsia
fageaalne
reflukshaigus,
oksendamine,
valu ülakõhus,
suukuivus
Naha ja


Lööve
Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe
sündroom (SJS)*,
kahjustused
toksiline epidermaalne
nekrolüüs (TEN)*
Lihas-skeleti ja


Müalgia, valu


sidekoe
jäsemetes
kahjustused
Neerude ja


Hematuuria


kuseteede häired
Reproduktiivse



Peenise hemorraagia,

süteemi ja
priapism*,
rinnanäärme
hematospermia,
tugevnenud erektsioon
häired
Üldised häired ja

Valu rinnus,
Ärrituvus

manustamiskoha
väsimus,
reaktsioonid
kuumatunne
Uuringud


Südame


löögisageduse
kiirenemine
*Teatatud ainult turuletulekujärgse järelevalve ajal
**Värvinägemishäired: kloropsia, kromatopsia, tsüanopsia, erütropsia ja ksantopsia
***Pisaravoolu häired: kuivad silmad, pisaranäärme häired ja pisaravoolu suurenemine

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili,
täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, kuid kõrvaltoimete
esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Sildenafiili annus 200 mg ei suurendanud preparaadi
tõhusust, küll aga tõi endaga kaasa kõrvaltoimete (peavalu, nahaõhetus, pearinglus, düspepsia,
ninakinnisus, nägemishäire) esinemissageduse tõusu.

Üleannustamise korral rakendatakse vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid.
Renaalne dialüüs ei kiirenda sildenafiili eritumist organismist, sest suur osa sildenafiilist on
seondunud vereplasma valkudega ja ei eritu uriiniga.

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogias kasutatavad ained; Erektsioonihäirete korral kasutatavad
ained
ATC-kood: G04BE03

Toimemehhanism

Sildenafiil on suukaudne preparaat erektsioonihäirete raviks, mis koostoimes seksuaalse
stimulatsiooniga taastab häirunud erektiilse funktsiooni suguti verevoolu suurendamise teel.

Erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabanemine
kavernooskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm
guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades
kavernooskeha silelihaste lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu kavernooskehasse.

Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline
inhibiitor. PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest kavernooskehas. Sildenafiilil on erektsiooni
tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud
kavernooskehale, samas suurendab ta oluliselt lämmastikoksiidi kavernooskeha lõõgastavat toimet.
Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub (näiteks seksuaalse stimulatsiooni korral), suurendab
sildenafiil PDE5 inhibeerimise teel olulisel määral cGMP sisaldust kavernooskehas. Seetõttu on
sildenafiili soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne
stimulatsioon.

Farmakodünaamilised toimed
In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooni tekke protsessis osaleva PDE5 selektiivne
inhibiitor. Sildenafiili toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate
fosfodiesteraaside suhtes. Näiteks on sildenafiil PDE5 suhtes 10 korda selektiivsem kui PDE6 suhtes,
mis osaleb silma võrkkesta fototransduktsiooni protsessis. Maksimaalses soovitatavas annuses on
sildenafiil PDE5 suhtes 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja enam kui 700 korda selektiivsem kui
PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus
PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame
kontraktiilsuse kontrollimisega).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Et hinnata ajalisi piire, mille vältel sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele
stimulatsioonile kutsub esile erektsiooni, viidi läbi kaks spetsiaalselt kavandatud kliinilist uuringut.
Suguti pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli keskmine aeg, mille vältel saavutati tühja kõhuga
uurimisalustel vähemalt 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks)
25 minutit (kõikumine 12...37 minutit). Paralleelses RigiScani uuringus oli sildenafiil võimeline
vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast
manustamist.

Sildenafiil kutsub esile mõõduka ja mööduva vererõhu languse, millel enamikul juhtudest puudub
kliiniline tähendus. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati lamavas asendis
keskmise maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra ning keskmise maksimaalse
diastoolse vererõhu langust 5,5 mmHg võrra. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas
sildenafiili vasodilatatoorse toimega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise
tõttu. Sildenafiili ühekordsel suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele (annuses kuni 100 mg)
ei täheldatud EKG-s kliiniliselt olulisi muutusi.

Sildenafiili ühekordse annuse 100 mg hemodünaamiliste toimete uuringus 14-l väljendunud südame
isheemiatõvega haigel (vähemalt ühe koronaararteri >70%-line stenoos) täheldati vastavalt 7%-list ja
6%-list rahuoleku süstoolse ja diastoolse vererõhu langust võrreldes lähtetasemega. Keskmine
pulmonaalne süstoolne rõhk vähenes 9% võrra. Sildenafiil ei mõjutanud südame väljutusfraktsiooni
suurust ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpime platseebokontrolliga füüsilise koormuse taluvuse uuring hindas kroonilise stabiilse
stenokardia ja erektsioonihäirega 144 patsienti, kes said südame isheemiatõve ravis kasutatavaid
preparaate (välja arvatud nitraadid). Uuringu tulemusena ei leitud sildenafiili ja platseebo vahel
kliiniliselt olulisi erinevust ajavahemikus, mis kulus stenokardiahoo vallandumiseni vastusena
füüsilisele koormusele.

Mõnedel katsealustel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline)
eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime
niisuguse muutuse mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta
fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega
kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid,
kellel oli tegemist dokumenteeritud algava ealise kollatähni degeneratsiooniga, sildenafiili ühekordset
annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi läbi viidud nägemise testides
(nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, simuleeritud foorituled, Humphrey
perimeetria ja fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi
spermatosoidide liikuvuses ega morfoloogias (vt lõik 4.6).

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta
Kliinilistes uuringutes on sildenafiili manustatud enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat.
Neis uuringutes olid esindatud järgmised patsientide grupid: eakad patsiendid (19,9%),
hüpertensiooniga patsiendid (30,9%), diabeetikud (20,3%), südame isheemiatõvega patsiendid
(5,8%), hüperlipideemiga patsiendid (19,8%), seljaajuvigastustega haiged (0,6%), depressiooniga
patsiendid (5,2%) ning patsiendid, kellel oli teostatud transuretraalne eesnäärme resektsioon (3,7%)
või eesnäärme radikaalne eemaldamine (3,3%). Allpool mainitud patsientide grupid ei olnud piisaval
määral esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse: patsiendid, kellel oli anamneesis
vaagnaõõne operatsioon või kiiritusravi, raske neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid ning
teatud südame-veresoonkonna haigustega või haigusseisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul sildenafiil parandas nende
erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25%-ga platseebogrupis.
Kontrollitud uuringutes katkestas ravi sildenafiili kõrvaltoimete tõttu väike arv patsientidest, ravi
katkestamise määr sildenafiili- ja platseebogrupis olulisel määral ei erinenud.

Kõigi uuringute summaarsetel andmetel teatas sildenafiili kasutamisel paranenud erektsioonist 84%
psühhogeense erektsioonihäirega patsientidest, 77% segatüüpi erektsioonihäirega patsientidest, 68%
orgaanilise erektsioonihäirega patsientidest, 67% eakatest patsientidest, 59% diabeedihaigetest, 69%
südame isheemiatõvega haigetest, 68% hüpertensiooniga patsientidest, 61% transuretraalse prostata
resektsiooniga patsientidest, 43% radikaalse prostatektoomiaga patsientidest, 83% seljaaju
vigastusega haigetest ja 75% depressiooniga patsientidest. Sildenafiili efektiivsus ja ohutus leidis
kinnitust ka pikaaegsetes uuringutes.

Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sildenafiiliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide
alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral. Teave lastel kasutamise kohta:vt lõik 4.2.

Imendumine
Sildenafiil imendub kiiresti. Tühja kõhu korral saabub sildenafiili maksimaalne
plasmakontsentratsioon 30...120 minuti (mediaan 60 minutit) jooksul. Keskmine absoluutne
suukaudne biosaadavus on 41% (kõikumine 25...63%). Pärast suukaudset manustamist soovitatavas
annustevahemikus (25...100 mg) suurenevad sildenafiili AUC ja C proportsionaalselt annuse
max
suurenemisega.
Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb tema imendumise kiirus: T -i saabumise aeg hilineb
max
keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%.
max

Jaotumine
Sildenafiili keskmine jaotusruumala (V ) plasma püsikontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab
d
jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset sildenafiili 100 mg-se annuse suukaudset manustamist on

keskmine maksimaalne summaarne sildenafiili plasmakontsentratsioon ligikaudu 440 ng/ml (CV
40%). Et nii sildenafiil kui ka tema peamine veres tsirkuleeriv N-demetüleeritud metaboliit seonduvad
ligikaudu 96%-liselt plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne
plasmakontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi
üldkontsentratsioonist plasmas.
Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel meestel sedastati 90 minutit
pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud sildenafiili
annusest.

Biotransformatsioon
Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (“peatee”) ja
CYP2C9 (“kõrvaltee”). Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N-demetüleerimisel.
Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime
PDE5-le in vitro on ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi kontsentratsioon
plasmas on ligikaudu 40% sildenafiili puhul täheldatust. Metaboliit N-demetüül metaboliseerub ka ise
terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi.

Eritumine
Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii
suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt
väljaheitega (ligikaudu 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga
(ligikaudu 13% suukaudselt manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevates patsientide rühmades

Eakad
Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist,
mille väljenduseks oli sildenafiili ja tema aktiivse N-demetüleeritud metaboliidi umbkaudu 90% võrra
kõrgem plasmakontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18...45-aastased). Tulenevalt
verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus
eakatel patsientidel ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus
Kerge ja mõõduka (kreatiniini kliirens vahemikus 30...80 ml/min) neerufunktsiooni häirega
vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamisel muutusi
selle farmakokineetikas. Nimetatud patsientide grupis täheldati küll N-demetüleeritud metaboliidi
AUC ja C -i suurenemist vastavalt 126% ja 73%, võrreldes sama vanade normaalse neerutalitlusega
max
vabatahtlikega, kuid tingituna uurimisaluste andmete suurest kõikuvusest ei olnud need erinevused
statistiliselt olulised. Raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel
sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja C -i keskmine suurenemine vastavalt
max
100% ja 88% võrreldes samaealiste neerufunktsiooni häireta vabatahtlikega. Samuti täheldati raske
neerufunktsiooni häirega patsientidel N-demetüleeritud metaboliidi AUC ja C -i suurenemist
max
vastavalt 79% ja 200%.

Maksapuudulikkus
Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (A- ja B-klass Child-Pugh klassifikatsiooni järgi)
täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille tulemusel samaealiste maksafunktsiooni häireta
vabatahtlikega võrreldes tõusis AUC 84% ja C 47%. Raske maksafunktsiooni puudulikkusega
max
patsientidel ei ole sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni-ning arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidatud kahjulikku toimet inimesele.



6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

Tableti sisu:
mannitool (E421)
krospovidoon (tüüp A)
povidoon (K30)
kolloidne veevaba ränidioksiid
maisitärklis
magneesiumstearaat
naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate:
hüpromelloos (viskoossus 15 mPa.·s)
makrogool 6000
titaandioksiid (E171)
talk
indigokarmiin (E132)

Ei kohaldata.

25 mg: 3 aastat
50 mg ja 100 mg: 4 aastat

25 mg: Hoida temperatuuril kuni 30°C.
50 mg ja 100 mg: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendis 1 või 4 tabletti. PVC/PVDC/alumiiniumblister pappkarbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.