STRATTERA

Aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ADHD) ravi vähemalt 6-aastastel lastel, noorukitel ja täiskasvanutel
kompleksravi ühe osana. Ravi peab alustama ADHD-ravi spetsialist, nt pediaater, laste/noorukite
psühhiaater või psühhiaater. Diagnoos peab vastama DSM kriteeriumitele või RHK juhendile.

Täiskasvanutel peavad eelnevalt lapseeas esinenud ADHD sümptomid olema kinnitust leidnud.
Kolmanda osapoole kinnitus on soovitav ja Strattera-ravi ei tohi alustada kui lapseea ADHD
sümptomid ei ole tõestatud. Diagnoosi ei tohi panna ainuüksi ühe või enama ADHD sümptomi
olemasolu tõttu. Lähtuvalt kliinilisest otsusest peab patsientidel olema vähemalt mõõduka raskusega
ADHD, mida on näidatud vähemalt kahe või enama mõõduka talitlushäirega (näiteks sotsiaalne,
akadeemiline ja/või töökeskkonna toimimine), mis mõjutavad isiku elu mitmeid tahke.

Lisainformatsioon selle preparaadi ohutuks kasutamiseks
Kompleksravi hõlmab tavaliselt psühholoogilisi, pedagoogilisi ja sotsiaalseid abinõusid ning selle
eesmärgiks on käitumishäirete sündroomiga patsientide stabiliseerimine. Käitumishäirete sündroom
võib sisaldada anamneesis pikaajaliselt selliseid sümptomeid nagu halb tähelepanu maht, tähelepanu
hajutatavus, emotsionaalne labiilsus, impulsiivsus, mõõdukas või raskekujuline hüperaktiivsus,
kergemad neuroloogilised sümptomid ja kõrvalekalle EEG-s. Õpivõime võib, kuid ei pruugi olla
kahjustatud.

Farmakoteraapia ei ole näidustatud kõigile selle sündroomiga patsientidele ning otsus seda ravimit
kasutada peab põhinema patsiendi sümptomite ja häirete raskusastme väga põhjalikul analüüsil,
arvestades patsiendi vanust ja sümptomite püsimist.

Strattera't võib manustada ööpäevase üksikannusena hommikul. Patsientidele, kel ei saavutata
rahuldavat ravivastust (taluvust [nt iiveldus või somnolentsus] või efektiivsust) Strattera manustamisel
üks kord ööpäevas, võib paremini sobida ravimi manustamine kahe võrdse osana hommikul ja hilisel
pärastlõunal või varajasel õhtul.

Lapsed
Annustamine alla 70 kg kehakaaluga lastel
Strattera-ravi tuleb alustada ligikaudu 0,5 mg/kg ööpäevase koguannusega. Algannust ei tohi
suurendada vähemalt 7 päeva jooksul ning annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt ravivastusele taluvusele. Soovitatavaks säilitusannuseks on ligikaudu 1,2 mg/kg/ööpäevas (olenevalt patsiendi
kehakaalust ja olemasolevate atomoksetiini kapslite tugevusest). Suuremate annuste kui
1,2 mg/kg/ööpäevas korral ei ole täiendavat kasu täheldatud. Suuremate annuste kui üksikannused
1,8 mg/kg/ööpäevas ja ööpäevased koguannused 1,8 mg/kg ohutust ei ole süstemaatiliselt hinnatud.
Mõnedel juhtudel võib vajalikuks osutuda ravi jätkamine täiskasvanueas.

Annustamine üle 70 kg kehakaaluga lastel
Strattera-ravi tuleb alustada ööpäevase koguannusega 40 mg. Algannust ei tohi suurendada vähemalt 7
päeva jooksul ning annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt ravivastusele ja taluvusele. Soovitatavaks
säilitusannuseks on 80 mg. Suuremate annuste kui 80 mg korral ei ole täiendavat kasu täheldatud.
Maksimaalne soovituslik ööpäevane koguannus on 100 mg. Suuremate annuste kui üksikannused
120 mg ja ööpäevased koguannused 150 mg ohutust ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

Täiskasvanud
Strattera-ravi tuleb alustada ööpäevase koguannusega 40 mg. Algannust tuleb hoida vähemalt 7 päeva,
enne kui hakatakse seda tiitrima vastavalt kliinilisele ravivastusele ja taluvusele. Soovitatavaks
säilitusannuseks on 80 mg kuni 100 mg ööpäevas. Maksimaalne soovituslik ööpäevane koguannus on
100 mg. Suuremate annuste kui üksikannused 120 mg ja ööpäevased koguannused 150 mg ohutust ei
ole süstemaatiliselt hinnatud.

Lisainformatsioon selle preparaadi ohutuks kasutamiseks:

Ravi-eelne jälgimine:
Enne ravimi määramist on vajalik võtta piisav anamnees ja anda patsiendi kardiovaskulaarse seisundi
ravieelne hinnang, sh vererõhu väärtus ja pulsisagedus (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Jätkuv jälgimine:
Vajalik on kardiovaskulaarse seisundi regulaarne jälgimine koos vererõhu väärtuse ja pulsisageduse
salvestamisega annuse igakordse kohandamise järel ning seejärel korrata seda vähemalt iga 6 kuu
järel. Laste puhul on soovitatav kasutada pertsentiilide tabelit. Täiskasvanute puhul tuleb jälgida
kehtivaid hüpertensiooni ravijuhiseid (vt lõik 4.4).

Ravi ärajätmine:
Uuringuprogrammis ei ole täheldatud ilmseid ärajätusümptomeid. Oluliste kõrvaltoimete tekkimisel
võib atomoksetiinravi järsult katkestada, muidu on soovitatav ravi lõpetamisel annust teatava aja
jooksul järk-järgult vähendada.

Strattera-ravi ei pea olema igavene. Pärast ühe-aastast ravi tuleb jätkuva ravivajaduse hindamiseks
teostada patsiendi seisundi ümberhindamine, eriti kui patsient on saavutanud stabiilse ja rahuldava
kliinilise vastuse.

Eripopulatsioonid

Maksapuudulikkus: mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh B klass) peab alg- ja
säilitusannust olema vähendatud kuni 50 %-ni tavalisest annusest. Raske maksapuudulikkusega
patsientidel (Child-Pugh C klass) peab alg- ja säilitusannust olema vähendatud 25 %-ni tavalisest
annusest (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkus: lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuvastati süsteemselt tsirkuleeriva
atomoksetiini suurem hulk kui normaalse neerufunktsiooniga inimestel (ligikaudu 65 % suurem), kuid
erinevust ei esinenud siis, kui annust korrigeeriti mg/kg alusel. Seega võib Strattera’t manustada
aktiivsus- ja tähelepanuhäirega patsientidele, kel esineb lõppstaadiumis neeruhaigus või
neerupuudulikkuse kergemad astmed, tavalise annustamisskeemi alusel. Lõppstaadiumis
neeruhaigusega patsientidel võib atomoksetiin ägestada arteriaalset hüpertensiooni (vt lõik 5.2).

Ligikaudu 7 %-l europiidsest rassist esineb genotüüp, mis vastab vähenenud aktiivsusega ensüümile
CYP2D6 (CYP2D6 aeglased metaboliseerijad). Sellise genotüübiga patsientidel on mitmeid kordi
suurem atomoksetiini avaldumine, võrreldes selle ensümaatilise tee normaalse aktiivsusega
inimestega. Seetõttu esineb aeglastel metaboliseerijatel suurem risk kõrvaltoimete tekkimisele (vt
lõigud 4.8 ja 5.2). Aeglase metaboliseerija genotüübiga patsientidel on soovitatav ravi alustada
väiksema annusega ja annuse tiitrimine võiks olla aeglasem.

Eakad: atomoksetiini kasutamist ei ole üle 65-aastastel patsientidel süstemaatiliselt hinnatud.

Alla 6-aasta vanused lapsed: Strattera ohutust ja efektiivsust alla 6-aasta vanustel lastel ei ole
tõestatud. Strattera't ei tohi seetõttu kasutada alla 6-aasta vanustel lastel (vt lõik 4.4).


Suukaudseks kasutamiseks. Strattera't võib manustada olenemata söögiaegadest.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Atomoksetiini ei tohi kasutada koos monoaminooksüdaasi inhibiitoritega (MAO inhibiitoritega).
Atomoksetiini ei tohi kasutada vähemalt 2 nädala jooksul pärast MAO inhibiitorite kasutamise
lõpetamist. Ravi MAO inhibiitoritega ei tohi alustada varem kui 2 nädalat pärast atomoksetiinravi
lõppu.

Atomoksetiini ei tohi kasutada kinnise nurga glaukoomiga patsientidel, kuna kliinilistes uuringutes
kaasnes atomoksetiini kasutamisega müdriaasi esinemissageduse suurenemine.

Atomoksetiini ei tohi kasutada raske südameveresoonkonna või tserebrovaskulaarse häirega
patsientidel [vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel - Kardiovaskulaarsed toimed].
Südameveresoonkonna raske häire all mõistetakse rasket hüpertensiooni, südamepuudulikkust, arterite
sulgust, stenokardiat, hemodünaamiliselt olulist kaasasündinud südamehaigust, kardiomüopaatiaid,
müokardiinfarkti, potentsiaalselt eluohtlikku arütmiat ja ioon-kanalite funktsiooni kahjustusi. Rasked
tserebrovaskulaarsed häired võivad olla tserebraalne aneurüsm või ajuinsult.

Atomoksetiini ei tohi kasutada feokromotsütoomiga või anamneesis feokromotsütoomiga patsiendid
[vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel - Kardiovaskulaarsed toimed].

Suitsidaalne käitumine
Atomoksetiiniga ravitud patsientidel on täheldatud suitsidaalset käitumist (suitsiidikatsed ja
suitsiidimõtted). Topeltpimedates kliinilistes uuringutes esines suitsidaalseid juhte aeg-ajalt, kuid
sagedamini atomoksetiiniga ravitud lastel ja noorukitel kui platseebot saanutel, kus ei esinenud ühtki
juhtu. Täiskasvanute topeltpimedates kliinilistes uuringus suitsidaalse käitumise esinemissageduses
atomoksetiini ja platseebogruppide vahel erinevusi ei olnud. ADHD ravil olevaid patsiente tuleb
suitsidaalse käitumise nähtude ilmnemise suhtes hoolikalt jälgida.

Äkksurm ja eelnev kardiaalne hälve
Atomoksetiini tavaannustes kasutanud struktuurse kardiaalse hälbega patsientidel on teatatud
äkksurmast. Kuigi mõned tõsised struktuursed kardiaalsed hälbed ise põhjustavad kõrgemat riski
äkksurma tekkeks, tohib atomoksetiini teadaoleva tõsise struktuurse kardiaalse hälbega patsientidel
kasutada ainult erilise ettevaatusega ning kardioloogiga konsulteerides.

Kardiovaskulaarsed toimed
Atomoksetiin võib mõjutada pulsisagedust ja vererõhku.

Enamus atomoksetiini võtvatest patsientidest kogeb mõõdukat pulsisageduse kiirenemist (keskmiselt
<10 lööki/minutis) ja/või vererõhu tõusu (keskmiselt <5 mm/Hg) (vt lõik 4.8).

Siiski näitavad ADHD kontrollitud ja mittekontrollitud kliinilistest uuringutest saadud kombineeritud
andmed, et ligikaudu 8…12 % lastest ja noorukitest ning 6...10% täiskasvanutest kogevad tugevalt
väljendunud pulsisageduse (20 või enam lööki minutis) ning vererõhu muutusi (15…20 või enam
mm/Hg). Nende kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et ligikaudu 15…26 % lastest ja
noorukitest ning 27...32% täiskasvanutest kogeb atomoksetiin-ravi ajal sellist pidevat või
progressiivset vererõhu ja pulsisageduse muutust. Pikaajalised püsivad vererõhu muutused võivad
potentsiaalselt kaasa tuua kliinilisi tagajärgi nagu südamelihase hüpertroofia.

Nende leidude tulemuste tõttu tuleb patsientidelt, kellele on kavatsetud määrata atomoksetiin-ravi,
võtta anamnees väga hoolikalt ja teha patsiendi läbivaatus, et hinnata südamehaiguse olemasolu ning
kui esialgsed leiud viitavad sellise anamneesi või haiguse olemasolule, on soovitatav kardioloogi
konsultatsioon.

Enne ravi algust, ravi ajal ja pärast annuse igakordset korrigeerimist ning seejärel vähemalt iga 6 kuu
järel on soovitatav mõõta ja salvestada pulsisagedust ja vererõhu väärtusi, et tuvastada paremini
võimalikku kliiniliselt olulist tõusu. Laste puhul on soovitatav kasutada pertsentiilide tabelit.
Täiskasvanute puhul tuleb jälgida kehtivaid hüpertensiooni ravijuhiseid.

Atomoksetiini ei tohi kasutada raske kardiovaskulaarse või tserebrovaskulaarse häirega patsiendid (vt
lõik 4.3 Vastunäidustused - Südameveresoonkonna või tserebrovaskulaarse raske häirega patsiendid).
Atomoksetiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle kaasuv haigus võib vererõhu tõusu ja
pulsisageduse kiirenemise tõttu halveneda, nt hüpertoonikud, tahhükardia või kardiovaskulaarse või
tserebrovaskulaarse haigusega patsiendid.

Patsiendid, kes kogevad atomoksetiinravi ajal südamehaigusele viitavaid sümptomeid, nt
palpitatsioonid, pingutusel valu rinnus, seletamatud minestamised, düspnoe või teised sümptomid,
peaksid minema koheselt kardioloogi juurde erialasele konsultatsioonile.

Lisaks tuleb atomoksetiini kasutada ettevaatusega kaasasündinud või omandatud pika QT-intervalliga
või perekonna anamneesis QT-intervalli pikenemisega patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Kuna teatatud on ka ortostaatilise hüpotensiooni tekkest, tuleb atomoksetiini kasutada ettevaatusega
mistahes seisundi korral, mis võivad patsiendil soodustada hüpotensiooni teket või seisundite korral,
mis on seotud järskude südamerütmi või vererõhu muutustega.

Tserebrovaskulaarsed toimed
Tserebrovaskulaarsete seisundite lisariskifaktoritega patsientidel (nt anamneesis kardiovaskulaarne
haigus, kaasuv ravi vererõhku tõstvate ravimitega), tuleb pärast ravi alustamist atomoksetiiniga iga
visiidi ajal hinnata neuroloogilisi nähte ja sümptomeid.

Toimed maksale
Väga harva on olnud spontaanseid teateid maksakahjustusest, mis on väljendunud maksaensüümide
aktiivsuse tõusus ja bilirubiinitaseme tõusus koos ikterusega. Samuti on väga harva teatatud raskest
maksakahjustusest, sh ägedast maksapuudulikkusest. Ikteruse või laboratoorselt kinnitatud
maksakahjustusega patsientidel tuleb Strattera manustamine lõpetada ega tohi enam uuesti alustada.

Psühhootilised või maniakaalsed sümptomid
Ravi atomoksetiini tavaannustega võib põhjustada ilma eelneva psüühilise või maniakaalse haiguseta
patsientidel psühhootilisi või maniakaalseid sümptomeid, nt hallutsinatsioone, pettekujutelmi, maniat
või agiteeritust. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda nende võimalikku seost atomoksetiin-
raviga ning vajadusel ravi katkestada. Ei saa välistada võimalust, et Strattera võib põhjustada eelnevalt
olemasolevate psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite ägenemist.

Agressiivne käitumine, vaenulikkus või emotsionaalne labiilsus
Vaenulikkust (eeskätt agressiivsust, vastuolulist käitumist ja viha) täheldati kliinilistes uuringutes
sagedamini Strattera'ga ravitud lastel, noorukitel ja täiskasvanutel, võrreldes platseeboga. Lastega
läbiviidud kliinilistes uuringutes täheldati Stratterat saanud lastel emotsionaalset labiilsust sagedamini
kui platseebot saanutel. Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida agressiivse käitumise, vaenulikkuse või
emotsionaalse labiilsuse ilmnemise või halvenemise osas.

Võimalikud allergilised reaktsioonid
Atomoksetiini kasutavatel patsientidel on aeg-ajalt täheldatud allergilisi reaktsioone, sh anafülaktilisi
reaktsioone, löövet, angioneurootilist turset ja urtikaariat.

Krambid
Atomoksetiiniga kaasneb potentsiaalne krampide tekke risk. Atomoksetiini tuleb ettevaatusega
kasutama hakata patsientidel, kellel on varem esinenud krampe. Atomoksetiinravi lõpetamist peaks
kaaluma iga patsiendi puhul, kellel tekivad krambid või juhul, kui krampide esinemissagedus suureneb
ning selleks ei ole mingit muud põhjust avastatud.

Kasv ja areng
Atomoksetiinravi ajal tuleb jälgida laste ja noorukite kasvu ja arengut. Pikaajalist ravi vajavaid
patsiente tuleb jälgida ning laste ja noorukite puhul, kes ei kasva või ei võta piisavalt kaalus juurde,
tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Kliinilised andmed ei osuta atomoksetiini kahjulikele toimetele seoses kognitiivse arengu või sugulise
küpsemisega, kuid pikaajaliste vaatlusandmete hulk on piiratud. Seetõttu tuleb pikaajalist ravi saavaid
patsiente hoolikalt jälgida.

Kaasuva depressiooni, ärevuse ja tikkide uued hood või seisundi halvenemine
ADHD ja kaasuvate krooniliste motoorsete tikkidega või Tourette’i sündroomiga pediaatrilistel
patsientidel läbi viidud kontrollitud uuringus ei halvendanud atomoksetiin platseeboga võrreldes tikke.
ADHD ja kaasuva depressiooniga täiskasvanud patsientidel läbi viidud kontrollitud uuringus ei
halvendanud atomoksetiin platseeboga võrreldes depressiooni.
Kahes ADHD ja kaasuva ärevushäirega patsientidega läbi viidud kontrollitud uuringus (üks lastega ja
teine täiskasvanutega) ei halvendanud atomoksetiin platseeboga võrreldes ärevushäiret.

Turuletulekujärgselt on olnud harva teateid ärevuse ja depressiooni või depressiivse meeleolu ja väga
harva tikkide esinemise kohta atomoksetiini tarvitavatel patsientidel (vt lõik 4.8).

Patsiente, kellel juba ravitakse ADHD-d atomoksetiiniga, tuleb ärevuse sümptomite, depressiivse
meeleolu ja depressiooni või tikkide tekke või halvenemise suhtes jälgida.

Alla 6 aasta vanused lapsed
Strattera't ei tohi alla 6 aasta vanustel patsientidel kasutada, sest ravimi ohutust ja efektiivsust selles
patsientide vanusegrupis ei ole tõestatud.

Muu terapeutiline kasutamine
Strattera ei ole näidustatud depressiivsete episoodide ja/või ärevuse raviks, kuna nende täiskasvanute
seas, kellel ei esinenud ADHD-d, läbiviidud kliiniliste uuringute tulemused ei näidanud mingit efekti
võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1).

Teiste ravimite toimed atomoksetiinile

MAO inhibiitorid
Atomoksetiini ei tohi koos MAO inhibiitoritega kasutada (vt lõik 4.3).

CYP2D6 inhibiitorid (SSRI-d (nt fluoksetiin, paroksetiin) kinidiin, terbinafiin)
Neid ravimeid saavatel patsientidel võib atomoksetiini ekspositsioon 6…8 korda suureneda ja Css max
on 3…4 korda kõrgem, sest ta metaboliseerub CYP2D6 kaasabil. Patsientidel, kes juba kasutavad
CYP2D6 inhibiitoreid, võib osutuda vajalikuks aeglasem tiitrimine ja atomoksetiini väiksem lõplik
annus. Kui pärast atomoksetiini sobiva annuse väljatiitrimist ordineeritakse või jäetakse ära CYP2D6
inhibiitor, tuleb antud patsiendil kliinilist vastust ja taluvust uuesti hinnata, otsustamaks, kas on vaja
annuse korrigeerimist.

Samaaegne tsütokroom P450 inhibiitorite manustamine aeglastele CYP2D6 abil metaboliseerijatele
peaks toimuma ettevaatusega, kuna kliiniliselt oluliste tõusude toime atomoksetiini avaldumises on in
vivo uuringutest teadmata.

Salbutamool (või teised beeta2 agonistid)
Patsientidele, kes kasutavad samaaegselt salbutamooli (või teiste beeta agonistide) suuri annuseid kas
2
nebulisaatori kaudu või süsteemselt, tuleb atomoksetiini manustada ettevaatusega, kuna toime
kardiovaskulaarsüsteemile võib tugevneda.

Selle koostoime kohta on leitud vasturääkivaid fakte. Süsteemselt manustatud salbutamool
(600 mikrogrammi i.v. 2 tunni järel) kombinatsioonis atomoksetiiniga (60 mg kaks korda ööpäevas, 5
päeva) tekitab pulsisageduse kiirenemise ja vererõhu tõusu. See toime avaldus kõige ilmekamalt
salbutamooli ja atomoksetiini algsel koosmanustamisel, kuid taandus algväärtusele 8 tunni möödudes.
Kuid eraldi uuringus tervete asiaatidest täiskasvanutega, kes on atomoksetiini kiired metaboliseerijad,
ei suurenenud siiski salbutamooli toimed vererõhule ja pulsisagedusele tavaannuste
(200 mikrogrammi) inhaleerimisel atomoksetiini (80 mg üks kord ööpäevas 5 päeva vältel)
koosmanustamisel. Salbutamooli korduva inhaleerimise (800 mikrogrammi) järel oli pulsisagedus
samasugune nii atomoksetiini kasutamisel kui ka mittekasutamisel.

Kui atomoksetiini või salbutamooli (või teiste beeta agonistide) koosmanustamise ajal on südame
2
löögisagedus või vererõhk märkimisväärselt tõusnud, tuleb vererõhku ja südame löögisagedust
tähelepanelikult jälgida ning vajadusel annust kohandada.

QT intervalli pikenemise potentsiaalne risk esineb juhul, kui atomoksetiini manustatakse koos QT-aega pikendavate ravimitega (nagu nt neuroleptikumid, IA ja III klassi antiarütmikumid,
moksifloksatsiin, erütromütsiin, metadoon meflokviin, tritsüklilised antidepressandid, liitium või
tsisapriid), elektrolüütide hulga tasakaalutust põhjustavate ravimitega (nagu nt tiasiiddiureetikumid) ja
CYP2D6-t pärssivate ravimitega.

Atomoksetiini kasutamisega kaasneb potentsiaalne krampide tekke risk. Ettevaatusega tuleb
atomoksetiiniga samaaegselt kasutada krampide esinemissagedust vähendavaid ravimeid (nagu nt
tritsüklilised antidepressandid või SSRI-d, neuroleptikumid, fenotiasiinid või butüfenoonid, meflokiin,
klorokiin, bupropioon või tramadool) (vt lõik 4.4). Lisaks on võimaliku ärajätukrampide tekke tõttu
vajalik ettevaatus, kui katkestatakse kaasuv ravi bensodiasepiinidega.

Antihüpertensiivsed ravimid
Atomoksetiini tuleb kasutada ettevaatusega koos antihüpertensiivsete ravimitega. Vererõhu võimaliku
tõusu tõttu võib atomoksetiin vähendada antihüpertensiivsete ravimite/hüpertensiooni ravimite
efektiivsust. Tähelepanu tuleb pöörata vererõhu kontrollile ja vajadusel tuleb atomoksetiini või
antihüpertensiivne ravi üle vaadata ning vererõhu märkimisväärsete muutuste korral annuseid
kohandada.

Pressoorsed ained ja vererõhku tõstvad ravimid
Vererõhu võimaliku tõusu tõttu tuleb atomoksetiini ettevaatusega kasutada koos pressoorsete ainete
või ravimitega, mis võivad vererõhku tõsta (nt salbutamool). Vererõhu jälgimisel on vajalik ettevaatus
ja vajadusel tuleb atomoksetiini või pressoorsete ainete ravi üle vaadata ning vererõhu
märkimisväärsete muutuste korral annuseid kohandada.

Noradrenaliini toimet mõjutavad ravimid
Noradrenaliini toimet mõjutavaid ravimeid tuleb koos atomoksetiiniga kasutada ettevaatusega, kuna
esineb farmakoloogiliste toimete summeerumise või sünergismi võimalus. Selliste ravimite hulka
kuuluvad antidepressandid nagu imipramiin, venlafaksiin ja mirtasapiin ning nina limaskestade turset
alandav aine pseudoefedriin või fenüülefriin.

Mao pH-d mõjutavad ravimid
Mao pH-d suurendavad ravimid (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid, omeprasool) ei
mõjuta atomoksetiini biosaadavust.

Suure valguseonduvusega ravimid
Atomoksetiini ja teiste suure seonduvusega ravimite terapeutiliste kontsentratsioonidega viidi in vitro
läbi ravimi sidumiskohast väljatõrjumise uuringud. Varfariin, atsetüülsalitsüülhape, fenütoiin või
diasepaam ei mõjutanud atomoksetiini seondumist inimese albumiinidega. Samuti ei mõjutanud
atomoksetiin nende ühendite seondumist inimese albumiiniga.

Rasedus
Loomkatsed ei näita üldiselt otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele
või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Atomoksetiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid
piiratud hulgal. Need andmed on ebapiisavad otsustamaks kas atomoksetiini ja kahjuliku toime vahel
rasedusele ja/või imetamisele on seos või see seos puudub. Atomoksetiini ei tohi raseduse ajal
kasutada, kui võimalik kasu emale ei ületa ohtu lootele.

Imetamine
Atomoksetiin ja/või selle metaboliidid eritusid rottidel emapiima. Ei ole teada, kas atomoksetiin eritub
inimese rinnapiima. Andmete puudumise tõttu ei tohi atomoksetiini rinnaga toitmise ajal kasutada.

Andmed ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele on piiratud. Stratteral on
kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Atomoksetiini on seostatud väsimuse,
unisuse ja pearingluse tekke suurenemisega lastel ja täiskasvanutel võrreldes platseeboga. Patsientidel
tuleb soovitada autojuhtimisel või ohtlike masinate kasutamisel olla eriti ettevaatlik, kuni nad ei ole
täiesti kindlad, et atomoksetiin ei ole nende tähelepanuvõimet kahjustanud.

Lapsed:

Ohutusprofiili kokkuvõte
Lastega läbiviidud platseebokontrollitud uuringutes olid kõige sagedamini esinevateks atomoksetiiniga
seotud kõrvaltoimeteks peavalu, kõhuvalu1 ja söögiisu vähenemine, mida on registreeritud vastavalt
19 %-l, 18 %-l ja 16 %-l patsientidest, kuid need toovad harva kaasa ravi lõpetamise (peavalu pärast
on ravi lõpetanud 0,1 %, kõhuvalu pärast 0,2 % ja söögiisu vähenemise pärast 0,0 %). Kõhuvalu ja
söögiisu vähenemine on tavaliselt mööduvad.

Koos söögiisu vähenemisega esineb mõnel patsiendil ravi alguses kasvu pidurdumine (aeglustumine)
nii kaalu kui ka pikkuse näitajates. Enamasti, pärast esialgset kehakaalu ja kehapikkuse tõusu
aeglustumist saavutasid atomoksetiiniga ravitud patsiendid grupi algandmete põhjal ette nähtud
keskmise kehakaalu ja kehapikkuse tõusu pikaajalise ravi jooksul.

Iiveldus, oksendamine ja unisus2 võivad esineda ligikaudu 10…11 %-l patsientidest, eriti esimesel
ravikuul. Siiski on need episoodid oma raskusastmelt olnud tavaliselt kerged kuni mõõdukad ja
mööduvad ning ei ole põhjustanud palju ravi katkestamisi (katkestamiste määrad < 0,5 %).

Nii laste kui täiskasvanutega läbiviidud platseebokontrollitud uuringutes täheldati atomoksetiini
kasutavatel patsientidel südame löögisageduse kiirenemist, süstoolse ja diastoolse vererõhu tõusu (vt
lõik 4.4).

Atomoksetiini kasutavatel patsientidel on registreeritud ortostaatilist hüpotensiooni (0,2 %) ja
sünkoopi (0,8 %), kuna aine mõjutab noradrenergilist toonust. Igasuguste hüpotensiooni soodustavate
seisundite korral tuleb atomoksetiini kasutada ettevaatusega.

Järgnev kõrvaltoimete tabel põhineb kõrvaltoimetest teatamisel ning laboratoorsetel leidudel
kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime teadetest turuletulekujärgselt lastel ja noorukitel.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte
Esinemissagedus: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),
harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000).

Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
klass
≥1/10
≥ 1/100 kuni
≥ 1/1000 kuni
≥ 1/10000 kuni

< 1/10
< 1/100
< 1/1000
Ainevahetus-ja
Vähenenud
Anoreksia


toitumishäired
söögiisu
(söögiisu

puudumine
Psühhiaatrilised

Ärrituvus,
Suitsidaalne

häired
meeleolu
käitumine,
muutused,
agressiivsus,
unetus3,
vaenulikkus,
agiteeritus*,
emotsionaalne
ärevus,
labiilsus*, psühhoos
depressioon ja
(sh
depressiivne
hallutsinatsioonid)*
meeleolu*,
tikid*
Närvisüsteemi
Peavalu,
Pearinglus
Sünkoop, treemor,

häired
unisus2
migreen,
paresteesia*,
hüpesteesia*,
krambid**
Silma

Müdriaas
Ähmane nägemine

kahjustused
Südame häired


Palpitatsioonid,

siinustahhükardia,
QT intervalli
pikenemine**
Vaskulaarsed



Raynaud’ sündroom
häired
Respiratoorsed,


Düspnoe (vt lõik

rindkere ja
4.4)
mediastiinumi
häired
Seedetrakti
Kõhuvalu1,
Kõhukinnisus,


häired
oksendamine,
düspepsia

iiveldus
Maksa ja


Bilirubiinisisalduse
Maksaensüümide
sapiteede häired
tõus veres*
aktiivsuse
muutused/tõus,
ikterus, hepatiit,
maksakahjustus, äge
maksapuudulikkus*
Naha ja

Dermatiit,
Hüperhidroos,

nahaaluskoe
pruuritus,
allergilised
kahjustused
lööve
reaktsioonid
Neerude ja



Urineerimisraskus,
kuseteede häired
kusepeetus
Reproduktiivse



Priapism, genitaalide
süsteemi ja
valu meestel
rinnanäärme

häired
Üldised häired ja

Väsimus,
Asteenia

manustamiskoha
letargia.
reaktsioonid
Valu rinnus (vt
lõik 4.4)
Uuringud
Vererõhu
Kehakaalu


tõus4,
langus
pulsisageduse
kiirenemine4
Siia kuulub ka ülakõhuvalu, ebamugavustunne maos, kõhuõõnes ja ülakõhus
Siia kuulub ka sedatsioon
Siia kuulub algne, kesköine ja varajane unetus (varahommikused ärkamised)
4
Pulsisageduse ja vererõhu leiud põhinevad mõõdetud elulistel näitajatel
*
Vt lõik 4.4
** Vt lõigud 4.4 ja 4.5.

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad (AM)
Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati vähemalt 2 %-l patsientidest, kel esineb isoensüüm CYP2D6
aktiivsuse langus - aeglased metaboliseerijad (AM) - ning nende esinemissagedus oli statistiliselt
oluliselt suurem AM patsientidel kui kiiretel CYP2P6 metaboliseerijatel (KM): söögiisu vähenemine
(24,1 % AM-tel, 17,0 % KM-tel); kombineeritud unetus (k.a unetus, kesköine unetus ja varane
insomnia, 14,9 % AM-tel, 9,7 % KM-tel); kombineeritud depressioon (k.a depressioon, depressiivsed
sümptomid, depressiivne meeleolu ja düsfooria, 6,5 % AM-tel ja 4,1 % KM-tel); kehakaalu langus
(7,3 % AM-tel, 4,4 % KM-tel); kõhukinnisus (6,8 % AM-tel, 4,3 % KM-tel); treemor (4,5 % AM-tel,
0,9 % KM-tel); sedatsioon (3,9 % AM-tel, 2,1 % KM-tel); ekskoriatsioon (3,9% AM-tel, 1,7% KM-
tel); enurees (3,0 % AM-tel, 1,2 % KM-tel); konjunktiviit (2,5 % AM-tel, 1,2 % KM-tel); sünkoop
(2,5% AM-tel, 0,7 % KM-tel); varahommikune ärkamine (2,3 % AM-tel, 0,8 % KM-tel); müdriaas
(2,0 % AM-tel, 0,6 % KM-tel). Järgnevad kõrvaltoimed ei vasta ülalnimetatud kriteeriumile, kuid nad
vajavad äramärkimist: generaliseerunud ärevushäire (0,8 % AM-tel ja 0,1 % KM-tel). Lisaks eelnevale
täheldati kuni 10 nädalat kestnud uuringutes AM patsientidel suuremat kehakaalu langust (keskmiselt
0,6 kg KM-tel ja 1,1 kg AM-tel).

Täiskasvanud:

Ohutusprofiili kokkuvõte
Täiskasvanud ADHD patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ravi ajal atomoksetiiniga
järgmistes organsüsteemi klassides kõrvaltoimeid kõige suurema esinemissagedusega: seedetrakti,
närvisüsteemi ja psühhiaatrilised häired. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥5%) olid söögiisu
vähenemine (14,9%), unetus (11,3%), peavalu (16,3%), suukuivus (18,4%) ja iiveldus (26,7%).
Enamus nendest kõrvaltoimetest olid tõsiduselt kerged või mõõdukad ning nendest omakorda kõige
sagedamini teatati raskekujulisest iiveldusest, unetusest, väsimusest ja peavalust.. Täiskasvanutel tuleb
kusepeetuse või urineerimisraskuse esinemisel selle võimaliku põhjusena arvestada atomoksetiinravi.

Järgnev kõrvaltoimete tabel põhineb kõrvaltoimetest teatamisel ning laboratoorsetel leidudel
kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime teatistest turuletulekujärgselt täiskasvanutel.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte
Esinemissagedus: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),
harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000).

Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
klass
≥ 1/10
≥ 1/100 kuni < 1/10
≥ 1/1000 kuni
≥1/10000 kuni
< 1/100
<1/1000
Ainevahetus- ja
Vähenenud



toitumishäired
söögiisu

10
Psühhiaatrilised
Unetus2
Agiteeritus*, libiido Suitsidaalne
Psühhoosid (sh
häired
langus, unehäired,
käitumine*,
hallutsinatsioonid)*
depressioon ja
agressiivsus,
depressiivne
vaenulikkus ja
meeleolu*, ärevus
emotsionaalne
labiilsus*,
rahutus, tikid*
Närvisüsteemi
Peavalu
Pearinglus,
Sünkoop,
Krambid**
häired
düsgeuusia,
migreen,
paresteesia,
hüpesteesia*
somnolentsus (sh
sedatsioon), treemor
Silma kahjustused

Hägune

nägemine
Südame häired

Palpitatsioonid,
QT intervalli

tahhükardia
pikenemine**
Vaskulaarsed

Nahaõhetus,
Perifeerne
Raynaud’ sündroom
häired
kuumahood
külmatunne
Respiratoorsed,


Düspnoe (vt lõik
rindkere ja
4.4)
mediastiinumi
häired
Seedetrakti häired Suukuivus,
Kõhuvalu1,



iiveldus
kõhukinnisus,
düspepsia,
kõhupuhitus,
oksendamine
Maksa ja



Maksaensüümide
sapiteede häired
aktiivsuse
muutused/tõus,
ikterus, hepatiit,
maksakahjustus, äge
maksapuudulikkus,
vere
bilirubiinisisalduse
tõus*
Naha ja

Dermatiit,
Allergilised

nahaaluskoe
hüperhidrooos,
reaktsioonid4,
kahjustused
lööve
pruuritus,
urtikaaria
Lihas-skeleti ja


Lihasspasmid

sidekoe
kahjustused
Neerude ja

Düsuuria,
Kusepakitsus

kuseteede häired
pollakisuuria,
urineerimisraskus,
kusepeetus
Reproduktiivse

Düsmenorröa,
Ejakulatsiooni
Priapism
süsteemi ja
ejakulatsiooni
puudus,
rinnanäärme
häired,
ebaregulaarne
häired
erektsioonihäired,
menstruatsioon,
prostatiit,
ebanormaalne
genitaalide valu
orgasm
meestel
11
Üldised häired ja

Asteenia, väsimus,
Külmatunne.

manustamiskoha
letargia,
Valu rinnus (vt
reaktsioonid
külmavärinad,
lõik 4.4)
närviline olek,
ärrituvus, janu
Uuringud
Vererõhu
Kehakaalu langus


tõus3,
pulsisageduse
kiirenemine3
1 Siia kuulub ka ülakõhuvalu, ebamugavustunne maos, kõhuõõnes ja ülakõhus.
2 Siia kuulub algne, kesköine ja varajane (varahommikuse ärkamisega) unetus.
3
Pulsisageduse ja vererõhu leiud põhinevad mõõdetud elulistel näitajatel.
4 Siia kuuluvad anafülaktilised reaktsioonid ja angioneurootiline turse.
* Vt lõik 4.4
** Vt lõigud 4.4 ja 4.5.

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad (AM)
Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati vähemalt 2 %-l patsientidest, kel esineb isoensüüm CYP2D6
aktiivsuse langus - aeglased metaboliseerijad (AM) - ning nende esinemissagedus oli statistiliselt
oluliselt suurem AM patsientidel kui kiiretel CYP2P6 metaboliseerijatel (KM): ähmane nägemine
(3,9% AM-tel, 1,3% KM-tel), suukuivus (34,5% AM-tel, 17,4% KM-tel), kõhukinnisus (11,3% AM-
tel, 6,7% KM-tel), närvilisus (4,9% AM-tel, 1,9% KM-tel), söögiisu vähenemine (23,2% AM-tel,
14,7% KM-tel), treemor (5,4% AM-tel, 1,2% KM-tel), unetus (19,2% AM-tel, 11,3% KM-tel),
unehäired (6,9% AM-tel, 3,4% KM-tel), unehäired kogu öö jooksul (middle insomnia) (5,4% AM-tel,
2,7% KM-tel), väga varahommikune ärkamine (3 % AM-tel, 0,9% KM-tel), kusepeetus (5,9% AM-tel,
1,2% KM-tel), erektsioonihäired (20,9% AM-tel, 8,9% KM-tel), ejakulatsiooni häired (6,1% AM-tel,
2,2% KM-tel), hüperhidroos (14,8% AM-tel, 6,8% KM-tel), perifeerne külmatunne (3% AM-tel, 0,5%
KM-tel).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid
Turuletulekujärgselt on teatatud atomoksetiini monoteraapia mitteletaalsetest ägedatest ja kroonilistest
üleannustamistest. Ägedate ja krooniliste üleannustamistega kõige sagedamini kaasnevateks
sümptomiteks on olnud gastrointestinaalsed sümptomid, unisus, pearinglus, treemor ja käitumishäired.
Teatatud on ka hüperaktiivsusest ja agiteeritusest. Samuti täheldati sümpaatilise närvisüsteemi
aktivatsiooniga seotud kergeid kuni mõõduka raskusega nähte (nt tahhükardia, vererõhu tõus, pupillide
laienemine, suukuivus) ning on saadud teateid ka nahasügeluse ja -lööbe juhtumitest. Enamus
juhtudest on olnud kerge kuni mõõduka raskusega. Mõnede üleannustamise juhtumite korral, kus on
manustatud atomoksetiini, on registreeritud krampe ning väga harva QT-intervalli pikenemist. Samuti
on teateid letaalse lõppega ägedast üleannustamisest, mille puhul on manustatud koos nii
atomoksetiini kui veel vähemalt üht ravimit.

Seoses atomoksetiini üleannustamisega on kliiniline kogemus piiratud. Kliiniliste uuringute käigus ei
ole letaalse lõppega üleannustamisi esinenud.

Ravi
Tuleb tagada vabad hingamisteed. Ühe tunni jooksul pärast üleannuse sisse võtmist võib olla kasu
aktiveeritud söe manustamisest, et takistada ravimi imendumist. Soovitatav on kardiaalsete ja eluliste
funktsioonide jälgimine ning sobivate sümptomaatiliste ja toetavate meetmete rakendamine. Patsienti
12
tuleb jälgida vähemalt 6 tunni jooksul. Kuna atomoksetiin seondub suurel määral plasmavalkudega,
siis dialüüsist üleannustamise ravis tõenäoliselt kasu ei ole.

Farmakoterapeutiline rühm: tsentraalse toimega sümpatomimeetikumid, ATC-kood: N06BA09.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Atomoksetiini toimemehhanism põhineb arvatavasti väga selektiivsel ja tugeval presünaptilise
noradrenaliini transportija inhibeerimisel, ilma otsese mõjuta serotoniini või dopamiini
transportijatele. Atomoksetiinil on minimaalne afiinsus teiste noradrenergiliste retseptorite või teiste
neuromediaatorite transportijate või retseptorite suhtes. Atomoksetiinil on kaks peamist oksüdatiivset
metaboliiti: 4-hüdroksüatomoksetiin ja N-desmetüülatomoksetiin. 4-hüdroksüatomoksetiin on sama
tugev noradrenaliini transportija inhibiitor kui atomoksetiin, kuid erinevalt atomoksetiinist, avaldab
see metaboliit ka teatavat inhibeerivat toimet serotoniini transportijale. Siiski toime sellele
transportijale on arvatavasti minimaalne, kuna enamus 4-hüdroksüatomoksetiinist metaboliseerub
edasi ning seda jääb plasmasse tsirkuleerima palju madalamates kontsentratsioonides (1 %
atomoksetiini kontsentratsioonist KM-tel ja 0,1 % atomoksetiini kontsentratsioonist AM-tel).
N-desmetüülatomoksetiinil on oluliselt nõrgem farmakoloogiline toime kui atomoksetiinil. Selle
tasakaalukontsentratsioonid plasmas on kiiretel metaboliseerijatel madalamad ja aeglastel
metaboliseerijatel ligikaudu samasugused nagu esialgse ravimi kontsentratsioonid.

Atomoksetiin ei ole psühhostimulant ega amfetamiini derivaat. Täiskasvanutega läbiviidud
randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud, kuritarvitamise potentsiaali uuringutes, milles
võrreldi atomoksetiini toimeid platseeboga, ei tuvastatud atomoksetiinil sellist ravivastuse mudelit,
mis oleks osutanud stimuleerivatele või euforiseerivatele omadustele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Lapsed
Strattera’t on uuritud uuringutes, mis hõlmasid üle 5000 lapse ja nooruki, kel esines ADHD. Strattera
lühiajalist efektiivsust ADHD ravis hinnati esialgselt kuues randomiseeritud, topeltpimedas,
platseebokontrollitud, kuue- kuni üheksanädalase kestusega uuringus. ADHD sümptomite
hindamiseks võrreldi Strattera- ja platseebo-patsientidel keskmist muutust ravi algusest selle lõpuni.
Kõigis kuues uuringus oli atomoksetiin ADHD sümptomite vähendamise osas platseebost statistiliselt
märkimisväärselt parem.

Lisaks tõestati 1-aastase kestusega, platseebokontrollitud, rohkem kui 400 lapse ja noorukiga
peamiselt Euroopas läbiviidud uuringus (ligikaudu 3-kuulisele avatud, akuutsele ravile järgnes 9-
kuuline topeltpime, platseebokontrollitud säilitusravi) atomoksetiini efektiivsust ravivastuse
säilitamisele. Pärast 1-aastast ravi esinesid retsidiivid 18,7 %-l atomoksetiini ja 31,4 %-l
platseebogrupi patsientidel. Neil patsientidel, kes jätkasid atomoksetiini kasutamist pärast 1-aastast
ravi täiendavalt 6 järgneva kuu vältel, esines retsidiive või sümptomite osalist taastumist väiksema
tõenäosusega kui neil, kes lõpetasid aktiivse ravi ja lülitusid platseebole (vastavalt 2 % ja 12 %).
Lastel ja noorukitel tuleb pikaajalise ravi korral regulaarselt hinnata ravi jätkamise vajadust.

Strattera oli efektiivne nii ööpäevase üksikannusena kui ka kahe osaannusena, mida manustati
hommikul ja hilisel pärastlõunal/varajasel õhtul. Õpetajate ja lapsevanemate hinnangust lähtuvalt
kaasnes Strattera manustamisega üks kord ööpäevas statistiliselt oluliselt suurem ADHD sümptomite
raskusastme vähenemine võrreldes platseeboga.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Strattera’ga läbi viidud uuringute tulemused laste
4...6-aastaste alarühma kohta ADHD näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
13

Aktiivsed võrdlusuuringud
Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelgruppidega, 6-nädalases lasteuuringus, kus uuriti
atomoksetiini mitteparemust võrreldes standardse pika vabanemisega metüüfenidaadiga, näidati, et
võrdlusravim on parema ravivastuse määraga kui atomoksetiin. Ravile reageerijateks klassifitseerus
23,5 % platseebogrupi patsientidest, 44,6 % atomoksetiini ja 56,4 % metüülfenidaadi grupi
patsientidest. Nii atomoksetiin kui võrdlusravim olid statistiliselt platseebost paremad ja
metüülfenidaat oli omakorda atomoksetiinist statistiliselt parem (p=0,016). Kuid siia uuringussse ei
kaasatud patsiente, kes ei reageerinud stimulandile.

Täiskasvanud
Strattera’t on uuritud kliinilistes uuringutes üle 4800-l täiskasvanud patsiendil, kelle ADHD diagnoos
vastab DSM-IV kriteeriumitele. Strattera-ravi akuutset efektiivsust täiskasvanutel hinnati 10…16
nädalat kestvas kuues randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. ADHD nähte ja
sümptomeid hinnati atomoksetiini ja platseeboga ravitud patsientidel algnäitajate ja tulemusnäitajate
keskmise muutuse võrdlusel. Kõigis kuues uuringus oli atomoksetiin ADHD sümptomite vähendamise
osas platseebost statistiliselt märkimisväärselt parem (Tabel X). Kõigis 6 akuutses uuringus täheldati
atomoksetiiniga ravitud patsientidel tulemusnäitajana statistiliselt olulist paranemist raske kliinilise
üldise tundmuse (clinical global impression of severity - CGI-S) osas võrreldes platseebot saanud
patsientidega ning statistiliselt oluliselt suuremat paranemist ADHD'ga seotud talitluse osas kõigis 3
uuringus akuutsetest uuringutest, kus seda hinnati (Tabel X). Pikaajalist efektiivsust kinnitati kahes 6-
kuulises platseebokontrollitud uuringus, kuid seda ei näidatud kolmandas uuringus (Tabel X).

Tabel X
Efektiivsuse näitajate keskmised muutused platseebokontrollitud uuringutes



Muutused võrreldes algväärtusega vähemalt ühes algväärtuse järgses näitajas
CAARS-Inv:SV või



CGI-S
AAQoL
AISRSa
Keskmine
Keskmine
Keskmine
Uuring Ravi
N
p-väärtus
p-väärtus
p-väärtus
muutus
muutus
muutus
Akuutne uuring







LYAA
ATX
133
-9,5
,006
-0,8
,011
- -
PBO
134
-6,0
-0,4
LYAO
ATX
124
-10,5
,002
-0,9
,002
- -
PBO
124
-6,7
-0,5
LYBY
ATX
72
-13,6
,007
-1,0
,048
- - PBO
75
-8,3
-0,7
LYDQ
ATX
171
-8,7
<,001
-0,8
,022
14,9
,030

PBO
158
-5,6
-0,6
11,1
LYDZ
ATX
192
-10,7
<,001
-1,1
<,001
15,8
,005

PBO
198
-7,2
-0,7
11,0
LYEE
ATX
191
-14,3
<,001
-1,3
<,001
12,83
<,001

PBO
195
-8,8
-0,8
8,20
Pikaajaline uuring







LYBV
ATX
185
-11,6
,412
-1,0
,173
13,90
,045
PBO
109
-11,5
-0,9
11,18
LYCU
ATX
214
-13,2
,005
-1,2
,001
13,14
,004
PBO
216
-10,2
-0,9
8,62
LYCW
ATX
113
-14,3
<,001
-1,2
<,001
- - PBO
120
-8,3
-0,7
Lühendite tähendus: AAQoL = Täiskasvanute ADHD elukvaliteedi koguskoor; AISRS = Täiskasvanute ADHD
uurija sümptomite hindamise skaala koguskoor; ATX = atomoksetiin; CAARS-Inv:SV = Conner’i täiskasvanute
ADHD hindamise skaala, uurija hinnatud monitoorimise versioon ADHD sümptomite koguskoor; CGI-S =
Kliinilise üldise tundmuse raskusaste; LOCF = viimane tehtud jälgimine; PBO = platseebo.
a ADHD sümptomite skaalad; tulemused, mis on näidatud uuringule LYBY on AISRS jaoks; tulemused kõikide
teiste jaoks on CAARS-Inv:SV.

14
Tundlikkuse analüüsis, kus patsientidel, kellel ei tehtud algtasemejärgset hindamist (st kõik ravitud
patsiendid), kasutati jälgimist-algtasemelt-ja-edaspidi (baseline-observation-carried-forward)
meetodit, saadi tulemused, mis sobivad kokku Tabelis X toodud tulemustega.

Kliiniliselt olulise ravivastuse analüüsis kõigis 6 akuutses uuringus ja mõlemas edukas pikaajalises
uuringus, kus kasutati mitmeid a priori ja post hoc definitsioone, täheldati atomoksetiiniga ravitud
patsientidel püsivalt statistiliselt oluliselt kõrgemat ravivastuse määra võrreldes platseebot saanud
patsientidega (Tabel Y).

Tabel Y
Patsientide arv (n) ja protsent, kes vastasid ühendatud platseebokontrolliga
uuringute ravivastuse kriteeriumitele

Ravivastus, mis on määratletud
Ravivastus, mis on määratletud
paranemisega vähemalt ühes CGI-
CAARS-Inv:SV

S punktis
tulemusnäitja40% paranemisega
Grupp
Ravi
N
n (%)
p-väärtus
N
n (%)
p-väärtus
Ühendatud akuutsed uuringuda







ATX
640
401 (62,7%)
<,001
841
347 (41,3%)
<,001
PBO
652
283 (43,4%)
851
215 (25,3%)
Ühendatud pikaajalised uuringud






ATX
758
482 (63,6%)
<,001
663
292 (44,0%)
<,001
PBO
611
301 (49,3%)
557
175 (31,4%)
a sisaldab kõiki Tabelis X olevaid uuringuid, va: Akuutne CGI-S vastuse analüüs välistab 2 uuringut kaasuvate
haigusega patsientidega (LYBY, LYDQ); Akuuutne CAARS vastuse analüüs välistab ühe uuringu, millesse
CAARS ei lisatud (LYBY).

Kahes nendest akuutsetest uuringutest uuriti ADHD ja kaasuva alkoholismi või sotsiaalse
ärevushäirega patsiente ja mõlemas uuringus täheldati ADHD sümptomite paranemist. Uuringus
kaasuva alkoholi kuritarvitamisega patsientidega puudus erinevus atomoteksiini ja platseebogruppide
vahel alkoholi tarbimiskäitumise suhtes. Uuringus kaasuva ärevushäirega patsientidega kaasuv
ärevusseisund atomoksetiin-ravi foonil ei ägenenud.

Atomoksetiini efektiivsust sümptomite allumise säilitamisel näidati uuringus, kus pärast 24-nädalast
aktiivravi perioodi randomiseeriti patsiendid, kes vastasid kliiniliselt olulise ravivastuse kriteeriumile
(defineeriti kui nii CAARS-Inv:SV ja CGI-S skoori paranemine), saama topeltpime meetodil
atomoksetiini või platseebot täiendava 6 kuu jooksul. 6-nda kuu lõpuks vastas kliiniliselt olulise
ravivastuse säilimise kriteeriumile suurem osakaal atomoksetiini saanud patsientidest võrreldes
platseebot saanud patsientidega (64,3% vs. 50,0%; p=.001). Atomoksetiiniga ravitud patsientidel
näidati statistiliselt oluliselt paremat funktsioonide säilimist võrreldes platseebot saanutega - seda
näidati väiksema keskmise muutusena täiskasvanute ADHD elukvaliteedi (AAQoL) koguskoorile 3-
kuulise intervalli (p=.003) ja 6-kuulise intervalli järel(p=.002).

QT/QTc uuring
Põhjalikus QT/QTc uuringus, mis viidi läbi tervete täiskasvanutega, kes olid aeglased CYP2D6
metaboliseerijad (AM), manustati kuni 60 mg atomoksetiini kaks korda ööpäevas. Näidati, et
maksimaalse oodatava kontsentratsiooni korral ei erinenud atomoksetiini toime QT-intervallile eriti
platseebo omast. Atomoksetiini kontsentratsiooni suurenedes esines ka kerge QT-intervalli
pikenemine.

Atomoksetiini farmakokineetika lastel ja noorukitel on sarnane täiskasvanute omaga. Atomoksetiini
farmakokineetikat ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel lastel.

Imendumine: Atomoksetiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja peaaegu täielikult,
kusjuures keskmine maksimaalne tuvastatud kontsentratsioon plasmas (C ) saabub ligikaudu 1...2
max
15
tundi pärast manustamist. Atomoksetiini absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on
63 %...94 %, sõltuvalt individuaalsest erinevusest üldiselt vähese esmase maksapassaži osas.
Atomoksetiini võib manustada söögiajast sõltumatult.

Jaotumine: Atomoksetiin jaotub ulatuslikult ning seondub suurel määral (98 %) plasmavalkude,
peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon: Atomoksetiin allub biotransformatsioonile, peamiselt tsütokroom P450 2D6
(CYP2D6) ensümaatilist rada pidi. 7 %-l europiidsest rassist esineb selle ensümaatilise raja vähenenud
aktiivsus (aeglased metaboliseerijad) ning neil on tuvastatud atomoksetiini kõrgemad
kontsentratsioonid plasmas, võrreldes selle ensümaatilise raja normaalse aktiivsusega inimestega
(kiired metaboliseerijad). Aeglastel metaboliseerijatel on atomoksetiini AUC ligikaudu 10 korda
suurem ja maksimaalne tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 5 korda kõrgem kui kiiretel
metaboliseerijatel. Peamise oksüdatiivse metaboliidina moodustub 4-hüdroksüatomoksetiin, mis
glükuroniseerub kiiresti. 4-hüdroksüatomoksetiin on sama tugeva toimega nagu atomoksetiin, kuid
tsirkuleerib plasmas palju väiksemates kontsentratsioonides. Ehkki 4-hüdroksüatomoksetiin
moodustub peamiselt CYP2D6 abil, võib inimestel, kel puudub CYP2D6 aktiivsus, 4-
hüdroksüatomoksetiin moodustuda tsütokroom P450 mitmete teiste ensüümsüsteemide abil, kuid
aeglasemalt. Terapeutilistes annustes ei inhibeeri ega indutseeri atomoksetiin CYP2D6 isoensüümi.

Tsütokroom P450 ensüümid: Atomoksetiin ei põhjustanud tsütokroom P450 ensüümide, sh CYP1A2,
CYP3A, CYP2D6 ja CYP2C9, kliiniliselt olulist inhibeerimist ega indutseerimist.

Eritumine: Atomoksetiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist on
kiiretel metaboliseerijatel 3,6 tundi ja aeglastel metaboliseerijatel 21 tundi. Atomoksetiin eritub
peamiselt 4-hüdroksüatomoksetiin-O-glükuroniidina, põhiliselt uriiniga.
Lineaarsus/mittelineaarsus: nende annuste ulatuses, mida on uuritud nii kiiretel kui aeglastel
metaboliseerijatel, on atomoksetiini farmakokineetika lineaarne.

Eripopulatsioonid
Maksakahjustuse korral on atomoksetiini kliirens vähenenud, süsteemne ekspositsioon suurenenud
(AUC suureneb mõõduka maksakahjustuse korral 2 korda ja raske maksakahjustuse korral 4 korda),
ning eelravimi poolväärtusaeg - võrreldes tervete vabatahtlikega, kellel on CYP2D6 kiire metabolismi
genotüüp sarnane - pikenenud. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega (Child Pugh B ja C klass)
patsientidel on vaja alg- ja lõplikku annust kohandada (vt lõik 4.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel on atomoksetiini keskmised
plasmakontsentratsioonid üldiselt kõrgemad kui tervetel isikutel saadud keskmised kontrollväärtused,
näidates Cmax (7% erinevus) ja AUC0-∞ (ligikaudu 65 % erinevus) tõusu. Pärast annuste
kohandamist vastavalt kehakaalule olid gruppidevahelised erinevused minimaalsed. Atomoksetiini ja
tema metaboliitide farmakokineetika lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel viitab asjaolule, et
annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.2).

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse või
reproduktsioonitoksilisuse traditsioonilised prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet
inimesele. Seoses annuse piirangutega, mida on tinginud kliiniline (või ülemäärane farmakoloogiline)
vastus ravimile loomadel koos metaboolsete erinevustega liikide lõikes, kutsusid mittekliinilistes
uuringutes kasutatud maksimaalsed talutavad annused loomadel esile tsirkuleeriva atomoksetiini
koguse, mis oli samasugune või veidi suurem kui see, mille saavutavad aeglased CYP2D6
metaboliseerijad maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse korral.

Hindamaks atomoksetiini toimet kasvule ning neurokäitumuslikule ja seksuaalsele arengule, viidi läbi
uuring noorte rottidega. Täheldati kerget hilinemist tupe arengus (kõigi annuste korral) ja eesnaha
16
eraldumises (≥ 10 mg/kg/ööpäevas) ning vähest munandimanuste kaalu ja spermatosoidide arvu
langust (≥ 10 mg/kg/ööpäevas), kuid ei avastatud toimeid sigivusele ega reproduktiivsele
funktsioonile. Nende leidude tähtsus inimesele ei ole teada.

Tiineid küülikuid raviti atomoksetiini annustega kuni 100 mg/kg/ööpäevas, mida manustati makku
kunstliku toitmise sondi kaudu kogu organogeneesi perioodil. Selle annuse puhul täheldati 1 uuringus
kolmest, loote elulemuse vähenemist, varajase resorptsiooni sagenemist, unearteri ebatüüpilise
lähtekoha ning rangluualuse arteri puudumise vähest sagenemist. Neid leide tuvastati selliste annuste
korral, mis põhjustasid emal kerget toksilisust. Nende leidude esinemissagedus jäi varasemate
kontrollväärtuste piiridesse. Neid leide mittepõhjustav annus oli 30 mg/kg/ööpäevas. Seondumata
atomoksetiini AUC küülikutel oli annuse 100 mg/kg/ööpäevas puhul ligikaudu 3,3 korda (CYP2D6
kiiretel metaboliseerijatel) ja 0,4 korda (CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel) suurem kui inimestel,
kes on saanud maksimaalse ööpäevase annuse 1,4 mg/kg/ööpäevas. Kolmest küüliku-uuringust ühes
saadud tulemused on ebakindlad ning nende tähtsus inimesel on teadmata.

Preželatiniseeritud maisitärklis
Dimetikoon

Kapsli kest:
Naatriumlaurüülsulfaat
Želatiin

Kapsli kesta kaane värvained:
10 mg: titaandioksiid E171
18 mg: kollane raudoksiid E172
25 mg, 40 mg ja 60 mg: FD&C Blue 2 (indigokarmiin) E132 ja titaandioksiid E171
80 mg ja 100 mg: kollane raudoksiid E172, punane raudoksiid E172, titaandioksiid E171

Kapsli kesta keha värvained:
60 mg: kollane raudoksiid E172
10 mg, 18 mg, 25 mg ja 80 mg: titaandioksiid E171
40 mg: FD&C Blue 2 (indigokarmiin) E132 ja titaandioksiid E171
100 mg: kollane raudoksiid E172, punane raudoksiid E172, titaandioksiid E171

Must toiduvärv SW-9008 (sisaldab Å¡ellakit ja musta raudoksiidi E172) või must toiduvärv SW-9010
(sisaldab Å¡ellakit ja musta raudoksiidi E172).

Ei kohaldata.

3 aastat

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

17

Polüvinüülkloriid (PVC)/polüetüleen (PE)/polüklorotrifluoroetüleen, PCTFE blister, kaetud
alumiiniumfooliumiga.
Pakendid 7, 14, 28 ja 56 kapsliga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kapslid ei ole mõeldud avamiseks. Atomoksetiinil on silma ärritav toime. Kapsli sisu silma sattumisel
tuleb kahjustatud silma loputada otsekohe veega ning küsida meditsiinilist nõuannet. Käsi ja saastunud
pindu tuleb esimesel võimalusel pesta.