TOPIRAMATE ORION

Monoteraapiana täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6-aastastel lastel, kellel on partsiaalsed
krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma ning primaarselt generaliseerunud toonilis-
kloonilised krambihood.

Lisaravimina 2-aastastel ja vanematel lastel, noorukitel ja täiskasvanutel partsiaalsete
krambihoogude (koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma) või primaarselt generaliseerunud
toonilis-klooniliste krambihoogude korral ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud krampide ravi.

Topiramaat on näidustatud migreenipeavalu profülaktikaks täiskasvanutel pärast võimalike
alternatiivsete ravimeetmete hoolikat hindamist. Topiramaat ei ole mõeldud selle akuutseks raviks.

Üldine

Ravi soovitatakse alustada väikeste annustega, millele järgneb annuse tiitrimine kuni efektiivse
annuse saavutamiseni. Annuse ja tiitrimiskiiruse määramisel tuleb lähtuda kliinilisest
ravivastusest.

Topiramate Orion on saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena. On soovitav, et õhukese
polümeerikattega tablette ei poolitata ega purustata. Topiramate Orion’i võib võtta sõltumata
söögiaegadest ja tablett tuleb ilma närimata alla neelata koos piisava hulga vedelikuga.

Kui ravi vajab madalamaid annuseid kui 25 mg, peaks kasutama teisi ravimpreparaate, mille
toimeaineks on topiramaat.

Ravi optimeerimiseks Topiramate Orion’iga ei ole vaja jälgida topiramaadi kontsentratsioone
plasmas. Harvadel juhtudel, topiramaadi kooskasutamisel fenütoiiniga, võib optimaalse kliinilise
ravitulemuse saavutamiseks olla vajalik fenütoiini annuse kohandamine. Fenütoiini karbamasepiini lisamine Topiramate Orion adjuvant-ravile või kui lõpetatakse nende ravimite
kooskasutamine, võib vajalik olla Topiramate Orion’i annuse kohandamine.

Patsientidel, kelle anamneesis esineb krampe või epilepsiat või ka nendel, kellel neid ei esine,
tuleb epilepsiavastaste ravimite, sh topiramaadi annust vähendada järk-järgult, et minimeerida
krampide tekkeohtu või krampide esinemissageduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes vähendati
epilepsiaga täiskasvanutel ööpäevaseid annuseid nädalaste intervallidega 50…100 mg ning 25…50
mg kaupa täiskasvanutel, kes said topiramaati migreeni profülaktikaks annustes kuni 100 mg
ööpäevas. Lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes vähendati topiramaadi annust järk-järgult 2…8-
nädalase perioodi jooksul.

Epilepsia monoteraapia

Üldine
Kui samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite manustamine lõpetatakse, et minna üle
topiramaadi monoteraapiale, tuleb arvestada selle mõjuga krampide kontrollile. Kui samaaegselt
kasutatava epilepsiavastase ravimi manustamise äkiline lõpetamine ei ole tingitud ohutuse
kaalutlustest, soovitatakse ravim ära jätta järk-järgult, vähendades samaaegselt kasutatava
epilepsiavastase ravimi annust ligikaudu 1/3 võrra iga 2 nädala järel.

Kui katkestatakse ravi ensüüme indutseerivate ravimitega, suureneb topiramaadi sisaldus plasmas.
Sõltuvalt ravivastusest võib olla vajalik topiramaadi annuse vähendamine.


Täiskasvanud
Annuse suuruse määramisel ja tiitrimisel tuleb lähtuda kliinilisest ravivastusest. Tiitrimist
alustatakse annusega 25 mg õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel tuleb annust suurendada 1- või
2-nädalaste intervallide järel 25 või 50 mg kaupa ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks
annuseks. Kui patsient sellist annuse suurendamise skeemi ei talu, võib annust suurendada
väiksemate annuste kaupa või pikemate intervallide järel.

Täiskasvanutel on topiramaadi monoteraapia korral soovitatavaks algannuseks 100 mg kuni 200
mg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 500 mg,
jagatuna kaheks annuseks. Mõned ravile halvasti alluvate epilepsiavormidega patsiendid on
talunud topiramaadi monoteraapiat annustes 1000 mg ööpäevas. Need annustamissoovitused
kehtivad kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, ilma kaasuva neeruhaiguseta.

Lapsed (üle 6-aasta vanused lapsed)
Laste puhul peab annuse ja tiitrimise sageduse määramisel lähtuma kliinilisest tulemusest. Üle
kuue-aastaste laste ravi alustatakse annusega 0,5 kuni 1mg/kg õhtuti esimese nädala jooksul.
Seejärel tuleb annust suurendada 1- või 2-nädalaste intervallide järel 0,5 kuni 1mg/kg kaupa
ööpäevas, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Kui laps sellist tiitrimise skeemi ei talu,
võib annust suurendada väiksemate annuste kaupa või pikemate intervallide järel.

Soovituslik algannus topiramaadi monoteraapia puhul üle 6-aastastel lastel on sõltuvalt
ravivastusest 100 mg ööpäevas (see on ligikaudu 2,0 mg/kg/ööpäevas lastel vanuses 6...16 aastat).

Epilepsia adjuvantravi (partsiaalsed krambid, sekundaarse generaliseerumisega või ilma,
primaarsed generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid või Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga
seonduvad krambid)

Täiskasvanud
Ravi alustatakse annusega 25...50 mg õhtuti esimese nädala jooksul. On teatatud ka madalamate
algannuste kasutamisest, kuid seda ei ole süstemaatiliselt uuritud. Seejärel suurendatakse annust
ühe- või kahenädalaste intervallide järel 25...50 mg kaupa ööpäevas ja manustatakse kaheks
annuseks jagatuna. Mõnedel patsientidel võib ravimi efektiivne toime saabuda ühekordse
manustamisega ööpäevas.

Kliiniliste uuringute põhjal on täiendava ravina minimaalne efektiivne annus 200 mg. Tavapärane
ööpäevane annus on 200...400 mg, jagatuna kaheks annuseks.

Need annustamissoovitused kehtivad kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, ilma kaasuva
neeruhaiguseta (vt lõik 4.4).

Lapsed (2-aastased ja vanemad lapsed)
Topiramaadi soovituslik ööpäevane annus adjuvantravina on ligikaudu 5...9 mg/kg ööpäevas,
jagatuna kaheks annuseks. Algannus peab olema 25 mg (või väiksem annus, vahemikus 1...3 mg/kg
ööpäevas) õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel suurendatakse annust 1- või 2 -nädalaste
intervallide järel 1 kuni 3 mg/kg kaupa ööpäevas (manustatakse kaheks annuseks jagatuna),
saavutamaks optimaalset kliinilist ravivastust.

Uuritud on ööpäevaseid annuseid kuni 30 mg/kg/ööpäevas, mis olid üldiselt hästi talutavad.

Migreen

Täiskasvanud
Topiramaadi soovitatav ööpäevane koguannus migreeni profülaktikaks on 100 mg ööpäevas, mis
manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Tiitrimist tuleb alustada annusega 25 mg õhtuti 1 nädala
vältel. Annust tuleb suurendada 1-nädalaste intervallide järel 25 mg võrra ööpäevas. Kui patsient
sellist tiitrimise skeemi ei talu, võib annuseid suurendada pikema ajavahemiku järel.


Mõnedel patsientidel võib olla piisav annus 50 mg ööpäevas. Patsiendid on saanud ka annuseid
kuni 200 mg ööpäevas. Selline annus võib mõnedele patsientidele kasulik olla, siiski on soovitav
rakendada ettevaatust kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu tõttu.

Lapsed
Topiramate Orion’i (topiramaat) ei soovitata lastel migreeni raviks või ennetamiseks kasutada,
kuna andmed ohutuse ja tõhususe kohta ei ole piisavad.

Topiramate Orion’i üldised annustamissoovitused patsientide erigruppidele

Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega (CL ≤ 70 ml/min) patsientidele tuleb topiramaati manustada
CR
ettevaatusega, sest topiramaadi plasma- ja neerukliirens on vähenenud. Teadaoleva
neerukahjustusega patsientidel võib plasma tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluda
rohkem aega kõigi annuste puhul. Soovitatav on tavalist alg- ja säilitusannust poole võrra
vähendada (vt lõik 5.2).

Kuna hemodialüüs eemaldab topiramaadi vereplasmast, tuleb lõppstaadiumis neerupuudulikkusega
patsientidele hemodialüüsi protseduuri päeval manustada täiendav Topiramate Orion’i annus, mis
võrdub ligikaudu poolega ööpäevasest annusest. Täiendav annus manustatakse kahes osas
hemodialüüsi protseduuri alustamisel ja lõpus. Täiendav annus võib varieeruda sõltuvalt
kasutatavast dialüüsiaparatuurist (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus
Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega,
sest topiramaadi kliirens on vähenenud.

Eakad
Eakatel patsientidel ei ole annuseid vaja kohandada, kui nende neerufunktsioon on normaalne.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Migreeni profülaktika rasedatel ja fertiilses eas naistel, kui ei kasutata tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid.

Olukordades, mis nõuavad topiramaadi kiiret ärajätmist, on soovitatav patsientide seisundi
jälgimine (lisainfot vt lõik 4.2).

Nagu teiste epilepsiavastaste ravimitega, võivad mõned patsiendid topiramaadi kasutamisel
täheldada krampide esinemissageduse tõusu või uut tüüpi krampide teket. See ilming võib olla
üleannustamise, samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite plasmakontsentratsiooni
languse, haiguse progresseerumise või paradoksaalse toime tagajärg.

Topiramaadi kasutamisel on adekvaatne vedeliku tarbimine väga oluline, sest sellega saab
vähendada neerukivide tekkeriski (vt allpool). Küllaldane vedeliku tarbimine enne füüsilist
koormust või enne kõrgeid temperatuure ning nende ajal võib vähendada kuumusega seotud
kõrvaltoimete tekke riski (vt lõik 4.8).

Oligohüdroos
Seoses topiramaadi kasutamisega on kirjeldatud oligohüdroosi (vähenenud higistamine).
Vähenenud higistamine ja hüpertermia (kehatemperatuuri tõus) võivad esineda enamasti väikestel
lastel, kui ümbritseva keskkonna temperatuur on kõrge.


Meeleoluhäired/depressioon
Topiramaatravi ajal on täheldatud meeleoluhäirete ja depressiooni esinemissageduse tõusu.

Suitsiid/suitsiidimõtted
Patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud epilepsiavastaste ravimitega, on täheldatud
suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud
platseebokontrollitud uuringute meta-analüüs näitas, et suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise
risk on vähesel määral suurenenud. Selle riski suurenemise põhjus ei ole teada ja olemasolevate
andmete põhjal ei saa välistada võimalust, et topiramaat seda riski suurendab.

Topeltpimedates kliinilistes uuringutes esines enesetapuga seotud nähte (suicide related events -SREs) (enesetapumõtted, enesetapukatsed ja enesetapp) 0,5% topiramaadiga ravitud patsientidest
(46-l ravimit saanud patsiendil 8652-st), mis on ligikaudu 3 korda rohkem kui patsientidel, kes said
platseebot (0,2%; 8-l platseebot saanud patsiendil 4045-st).

Seetõttu tuleb patsiente suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise suhtes jälgida ja vajadusel
rakendada sobivat ravi. Patsientidel (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada suitsiidimõtete või
suitsidaalse käitumise ilmnemisel meditsiinilist abi otsida.

Neerukivitõbi
Mõnedel patsientidel, eriti kui neil on eelsoodumus neerukivitõve tekkeks, võib suureneda risk
neerukivide ja sellega seotud nähtude ja sümptomite tekkeks, nt neerukoolik, neeruvalu või valud
nimmepiirkonnas.

Neerukivide tekke riskifaktoriteks on eelnev neerukivide esinemine patsiendil, perekondlik
eelsoodumus ja hüperkaltsiuuria. Mitte ükski neist riskifaktoritest ei võimalda usaldusväärselt
ennustada neerukivide teket topiramaatravi ajal. Lisaks suurendab neerukivide formeerumise riski
ka topiramaadi samaaegne kasutamine koos teiste neerukivitõve riski suurendavate
ravimpreparaatidega .

Vähenenud neerufunktsioon
Neerukahjustuse korral (CL ≤ 70 ml/min) tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest
CR
topiramaadi renaalne ja plasmakliirens on vähenenud. Spetsiifilised annustamissoovitused
neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele vt lõik 4.2, alalõik „Neerukahjustus“.

Vähenenud maksafunktsioon
Maksakahjustuse korral peab topiramaadi manustamisel olema ettevaatlik, sest topiramaadi
kliirens võib olla vähenenud.

Äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom
Topiramaati kasutanud patsientidel on kirjeldatud ägeda müoopia teket koos sekundaarse
suletudnurga glaukoomiga. Sümptomiteks on akuutselt tekkinud nägemise ähmastumine ja/või valu
silmades. Oftalmoloogilisel uuringul võib täheldada müoopiat, silma eeskambri ahenemist,
hüpereemiat (punetus) ja silmasisese rõhu tõusu. Müdriaas võib esineda või mitte. Seda sündroomi
seostatakse supratsiliaarse vedeliku tekkega, mis põhjustab läätse ja iirise ettepoole nihkumist ning
sekundaarse suletudnurga glaukoomi teket. Sümptomid ilmnevad tavaliselt 1 kuu jooksul pärast
topiramaatravi alustamist. Erinevalt primaarsest kitsanurga glaukoomist, mida esineb harva alla 40
aasta vanuses, võib topiramaatraviga seotud sekundaarset suletudnurga glaukoomi esineda nii
lastel kui täiskasvanutel. Ravimeetodite hulka kuuluvad topiramaadi kasutamise nii kiire
lõpetamine, kui raviarst seda võimalikuks peab, ja vastavad silma siserõhku alandavad meetmed.
Nende meetmete abil õnnestub tavaliselt silma siserõhku alandada.

Sõltumata etioloogiast võib silma suurenenud siserõhu ravimata jätmine põhjustada tõsiseid
tagajärgi, sh püsivat nägemise kaotust.

Tuleb langetada otsus, kas patsiente, kelle anamneesis esineb probleeme silmadega, tohib
topiramaadiga ravida.


Metaboolne atsidoos
Topiramaatraviga seostatakse hüperkloreemilist, ilma anioonide vaheta, metaboolset atsidoosi (st
seerumi bikarbonaatide sisalduse langus alla normi ilma respiratoorse alkaloosita). Seda seerumi
bikarbonaatide sisalduse langust põhjustab topiramaadi neerude karboanhüdraasi inhibeeriv toime.
Enamasti avaldub bikarbonaatide sisalduse langus ravi alguses, aga võib ilmneda ka hiljem, ravi
käigus. Bikarbonaatide sisalduse langus on enamasti kerge kuni mõõdukas (keskmine langus
4 mmol/l võrra annustega 100 mg ööpäevas täiskasvanutel ja ligikaudu 6 mg/kg/ ööpäevas lastel).
Harvadel juhtudel on kirjeldatud bikarbonaatide sisalduse langust väärtusteni alla 10 mmol/l.
Seisundid või ravimid, mis soodustavad atsidoosi teket (näiteks neeruhaigused, rasked
hingamisteede haigused, epileptiline seisund, kõhulahtisus, operatsioon, ketokehade teket
soodustav dieet või teatud ravimid) võivad soodustada topiramaadi bikarbonaatide sisaldust
langetavat toimet.

Krooniline metaboolne atsidoos suurendab neerukivide tekkeriski ja võib potentsiaalselt viia
osteopeeniani.

Krooniline metaboolne atsidoos lastel võib vähendada kasvukiirust. Topiramaadi toimet luustikule
ei ole lastel ega ka täiskasvanutel süstemaatiliselt uuritud.

Sõltuvalt kaasuvatest seisunditest soovitatakse topiramaatravi käigus haiget vastavalt jälgida, sh
määrata seerumi bikarbonaatide sisaldust. Kui tekivad metaboolsele atsidoosile viitavad nähud või
sümptomid (nt Kussmaul’i sügav hingamine, düspnoe, anoreksia, iiveldus, oksendamine,
ülemäärane väsimus, tahhükardia või arütmia), soovitatakse määrata seerumi bikarbonaatide
sisaldus. Kui ravi käigus tekib ja jääb püsima metaboolne atsidoos, soovitatakse kaaluda
topiramaadi annuse vähendamist või ravi lõpetamist (annust järk-järgult vähendades).

Topiramaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb seisundeid või kes saavad
sellist ravi, mis on metaboolse atsidoosi riskiteguriks.

Kognitiivse funktsiooni häired
Kognitiivsed häired epilepsia korral on multifaktoriaalsed ja võivad olla tingitud kaasnevast
etioloogiast, epilepsiast või antieptileptilisest ravist. Kirjanduses on kirjeldatud kognitiivse
funktsiooni häireid topiramaatravil olevatel täiskasvanutel, mis nõudis annuse vähendamist või
ravi lõpetamist. Kuid uuringud topiramaadiga ravitud laste kognitiivsete tulemuste osas on
ebapiisavad ja selle mõju tuleb veel välja selgitada.

Toidulisandid
Mõnedel patsientidel võib topiramaatravi ajal esineda kehakaalu langus. Topiramaadiga ravitavaid
patsiente on soovitatav kehakaalu languse suhtes jälgida. Kui patsiendi kehakaal topiramaatravi
ajal väheneb, võib soovitada toidulisandeid või rohkemat söömist.

Laktoositalumatus
Topiramate Orion sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit
kasutada.

NB! Tabletipurgis on niiskust imavat ainet sisaldav kotike, mida ei tohi alla neelata.

Topiramate Orion'i mõju teistele epilepsiavastastele ravimitele
Topiramate Orion'i lisamine teistele epilepsiavastastele ravimitele (fenütoiin, karbamasepiin,
valproehape, fenobarbitaal, primidoon) ei mõjuta nende ravimite tasakaalukontsentratsioone
plasmas, v.a erandjuhtudel, mil Topiramate Orion’i lisamine fenütoiinravile võib põhjustada
fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusu. See võib olla tingitud spetsiifilise polümorfse
isoensüümi (CYP2C19) pärssimisest. Seetõttu tuleb kõigil fenütoiinravi saavatel patsientidel
toksilisusnähtude või -sümptomite tekkimisel määrata fenütoiini plasmataset.


Farmakokineetilise koostoime uuring epilepsiahaigetel näitas, et topiramaadi (annuses 100 kuni
400 mg ööpäevas) lisamine lamotrigiinile ei muutnud lamotrigiini tasakaalukontsentratsiooni
plasmas. Samuti ei muutunud topiramaadi tasakaalukontsentratsioon plasmas lamotrigiin-ravi
(keskmine annus 327 mg ööpäevas) ajal või pärast selle lõpetamist.

Topiramaat inhibeerib CYP2C19 ensüümi ja võib häirida teiste selle ensüümi abil
metaboliseeruvate ainete toimet (nt diasepaam, imipramiin, moklobemiid, proguaniil, omeprasool).

Teiste epilepsiavastaste ravimite mõju Topiramate Orion’ile
Fenütoiin ja karbamasepiin vähendavad topiramaadi plasmakontsentratsiooni. Fenütoiini või
karbamasepiini lisamisel ravile Topiramate Orion’iga või nende ärajätmisel võib olla vajalik
Topiramate Orion’i annuse kohandamine. Seda tuleb teha astmeliselt kuni kliinilise toimeni.
Valproehappe lisamine või ärajätmine ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi Topiramate Orion’i
plasmakontsentratsioonis ja seetõttu ei ole vajalik ka Topiramate Orion’i annuse kohandamine.
Nimetatud koostoimete tulemused on esitatud järgmises tabelis:

Samaaegselt kasutatav AED
AED kontsentratsioon
Topiramaadi kontsentratsioon
Fenütoiin
↔**
↓
Karbamasepiin
↔
↓
Valproehape
↔
↔
Lamotrigiin
↔
↔
Fenobarbitaal
↔
NS
Primidoon
↔
NS
↔ = toime plasmakontsentratsioonile puudub (muutus ≤ 15%)
** = plasmakontsentratsiooni tõus üksikutel patsientidel
↓ = plasmakontsentratsiooni langus
NS = ei ole uuritud (not studied)
AED = epilepsiavastane ravim (antiepileptic drug)

Koostoimed teiste ravimitega

Digoksiin
Ühekordse annuse uuringus vähenes digoksiini plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala
(AUC) samaaegse topiramaatravi foonil 12%. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole kindlaks
tehtud. Topiramate Orion’i lisamisel digoksiinravile või selle ärajätmisel tuleb hoolikalt
kontrollida digoksiini taset seerumis.

KNS-i pärssivad ained
Topiramaadi kooskasutamist alkoholi või teiste KNS-i pärssivate ravimitega ei ole kliinilistes
uuringutes hinnatud. Topiramate Orion’i ei soovitata kasutada samaaegselt koos alkoholi või KNS-
i pärssivate ravimitega.

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)
Topiramaadi ja liht-naistepuna koosmanustamisel võib täheldada plasmakontsentratsioonide
langusest tingitud toime vähenemise ohtu. Kliinilisi uuringuid selle võimaliku koostoime
hindamiseks ei ole tehtud.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid
Topiramaat annuses 50...200 mg ööpäevas ja suukaudse rasestumisvastase ravimi, mis sisaldab 1
mg noretindrooni (NET) ja 35 mikrogrammi etinüülöstradiooli (EE), kombinatsioon tervete
vabatahtlikega läbiviidud farmakokineetilise koostoime uuringus, kus teisi ravimeid ei manustatud,
ei mõjutanud statistiliselt oluliselt kummagi kontratseptiivi keskmist AUC’d. Teises uuringus, kus
topiramaadi 200 mg, 400 mg ja 800 mg ööpäevaseid annuseid kasutati epilepsiaga patsientidel
adjuvantravina kombinatsioonis valproehappega, täheldati statistiliselt olulist EE taseme
vähenemist (vastavalt 18%, 21% ja 30%). Mõlemas uuringus ei mõjutanud topiramaat (annustes
50...200 mg ööpäevas tervetel vabatahtlikel ja 200…800 mg ööpäevas epilepsiahaigetel) oluliselt
NET taset. Kuigi täheldati topiramaadi annusest sõltuvat toimet EE taseme langusele annuste
juures 200...800 mg ööpäevas (epilepsiahaigetel), puudus ravimil märkimisväärne annusest sõltuv

toime EE tasemele annuste juures 50...200 mg ööpäevas (tervetel vabatahtlikel). Täheldatud
koostoimete kliiniline tähendus ei ole teada. Topiramate Orion’i kooskasutamisel suukaudsete
rasestumisvastaste ravimitega tuleb arvestada rasestumisvastase toime vähenemise ja
vaheveritsuste sagenemise võimalusega. Patsiendid, kes kasutavad östrogeeni sisaldavat
rasestumisvastast vahendit, peaksid arsti teavitama mistahes muudatustest oma menstruaaltsüklis.
Rasestumisvastane toime võib olla vähenenud ka sel juhul, kui vaheveritsused puuduvad.

Liitium
Tervetel vabatahtlikel vähenes liitiumi manustamisel koos topiramaadiga (200 mg ööpäevas)
liitiumi süsteemne ekspositsioon (AUC vähenemine 18%). Bipolaarse häirega patsientidel ei
ilmnenud ravi ajal topiramaadiga annuses 200 mg ööpäevas mõju liitiumi farmakokineetikale, kuid
suurendades topiramaadi annust kuni 600 milligrammini ööpäevas suurenes liitiumi süsteemne
ekspositsioon (AUC suurenemine 26%). Liitiumi sisaldust plasmas tuleb topiramaadiga
koosmanustamisel jälgida.

Risperidoon
Farmakokineetilise koostoime uuringud ühekordsete annuste manustamisega tervetele
vabatahtlikele ja korduvate annuste manustamisega bipolaarse häirega patsientidele andsid
sarnased tulemused. Risperidooni koosmanustamisel topiramaadiga suurenevates annustes 100,
250 ja 400 mg ööpäevas vähenes risperidooni (manustatud annusevahemikus 1 kuni 6 mg
ööpäevas) süsteemne ekspositsioon (tasakaalukontsentratsiooni AUC vähenes vastavalt 16% ja
33% manustamisel koos topiramaadiga annuses 250 mg ööpäevas ja 400 mg ööpäevas). Samas ei
olnud ravimi kogu aktiivse osa AUC erinevused risperidooni monoteraapia ning risperidooni ja
topiramaadi kombinatsioonravi võrdlusel statistiliselt olulised. Ei täheldatud olulisi muutusi kogu
aktiivse fraktsiooni (risperidoon koos 9-hüdroksürisperidooniga) ega 9-hüdroksü-risperidooni
farmakokineetikas. Olulisi muutusi topiramaadi ega risperidooni kogu aktiivse fraktsiooni
süsteemses ekspositsioonis ei esinenud. Kui topiramaat lisati olemasolevale risperidoonravile
(1…6 mg ööpäevas), täheldati kõrvaltoimeid sagedamini kui enne topiramaadi (250…400 mg
ööpäevas) lisamist (vastavalt 90% ja 54%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed topiramaadi
lisamisel risperidoonravile olid: somnolentsus (27% ja 12%), paresteesia (22% ja 0%) ja iiveldus
(vastavalt 18% ja 9%).

Hüdroklorotiasiid (HCTZ)
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati HCTZ (25 mg
ööpäevas) ja topiramaadi (96 mg iga 12 tunni järel) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat
nimetatud ravimite manustamisel eraldi ja samaaegselt. Uuringu tulemused näitasid, et topiramaadi
C suurenes 27% ja AUC suurenes 29% võrra HCTZ lisamisel topiramaadile. Nende muutuste
max
kliiniline tähendus ei ole teada. HCTZ lisamisel topiramaat-ravile võib osutuda vajalikuks
topiramaadi annuse kohandamine. HCTZ tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat
topiramaadi samaaegne manustamine oluliselt ei mõjuta. Kliinilis-laboratoorsed analüüsid näitasid,
et seerumi kaaliumisisaldus topiramaadi või HCTZ manustamise järgselt väheneb, kusjuures toime
oli enam väljendunud, kui HCTZ ja topiramaati manustati kombinatsioonis.

Metformiin
Tervetel vabatahtlikel teostatud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati metformiini ja
topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat plasmas, kui metformiini manustati
üksinda ja kui metformiini manustati koos topiramaadiga. Uuringu tulemused näitasid, et
topiramaadi ja metformiini koosmanustamisel suurenesid metformiini keskmine maksimaalne
plasmakontsentratsioon (C ) ja keskmine AUC
vastavalt 18% ja 25%, samas kui metformiini
max
0-12h
keskmine kliirens vähenes 20%. Topiramaat ei mõjuta metformiini t -i. Topiramaadi metformiini
max
farmakokineetikat mõjutava toime kliiniline tähtsus ei ole teada. Koosmanustamisel metformiiniga
väheneb topiramaadi suukaudne plasmakliirens. Kliirensi muutuse ulatus ei ole teada. Metformiini
topiramaadi farmakokineetikat mõjutava toime kliiniline tähtsus on ebaselge.

Metformiinravi saavatel haigetel tuleb Topiramate Orion-ravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt
ning rutiinselt kontrollida patsientide diabeediravi adekvaatsust.


Pioglitasoon
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati topiramaadi ja
pioglitasooni tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nimetatud ravimite manustamisel eraldi
ja samaaegselt. Pioglitasooni AUC vähenes 15% võrra, seejuures ei esinenud muutusi C

τ,ss
max,ss
väärtustes. See leid ei olnud statistiliselt oluline. Samas täheldati pioglitasooni aktiivse
hüdroksümetaboliidi C
ja AUC langust vastavalt 13% ja 16% võrra ning aktiivse
max,ss
τ,ss
ketometaboliidi C
ja AUC langust 60% võrra. Nimetatud muutuste kliiniline tähtsus ei ole
max,ss
τ,ss
teada. Topiramate Orion’i lisamisel pioglitasoonravile või pioglitasooni lisamisel ravile
Topiramate Orion’iga tuleb hoolikalt ja rutiinselt jälgida patsientide diabeediravi adekvaatsust.

Gliburiid
Farmakokineetilise koostoime uuring, mis viidi läbi II tüübi diabeediga patsientidel, hindas
gliburiidi (5 mg ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nii eraldi kui
manustamisel koos topiramaadiga (150 mg ööpäevas). Topiramaadiga koosmanustamisel vähenes
gliburiidi AUC 25% võrra. Ka gliburiidi aktiivsete metaboliitide 4-
24
trans-hüdroksü-gliburiidi
(M1) ja 3-cis hüdroksügliburiidi (M2) süsteemne ekspositsioon vähenes vastavalt 13% ja 15%
võrra. Topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika gliburiidiga samaaegsel
manustamisel ei muutunud.

Topiramaadi lisamisel gliburiidravile või gliburiidi lisamisel topiramaatravile tuleb hoolikalt ja
rutiinselt jälgida patsientide diabeediravi adekvaatsust.

Muud
Neerukivitõve teket soodustavad ravimid
Kasutamisel koos teiste neerukivitõve teket soodustavate ravimitega võib Topiramate Orion
suurendada neerukivitõve riski. Ravi ajal Topiramate Orion’iga tuleb nimetatud ravimite
kasutamisest hoiduda, kuna need võivad luua füsioloogilise keskkonna, mis suurendab neerukivide
tekkeohtu.

Valproehape
Valproehappe ja topiramaadi koosmanustamist on seostatud hüperammoneemiaga koos
entsefalopaatiaga või ilma patsientidel, kes kumbagi ravimit eraldi on hästi talunud. Enamikel
juhtudel on koostoimest tulenevad nähud ja sümptomid taandunud ühe ravimi ärajätmisel. See
kõrvaltoime ei tulene farmakokineetilisest koostoimest. Topiramaadi monoteraapia korral või
koosmanustamisel teiste epilepsiavastaste ravimitega pole hüperammoneemia juhte esinenud.

Seoses topiramaadi ja valproehappe (VPA) samaaegse kasutamisega nii hüperammoneemia
esinemisel kui ka ilma selleta, on teatatud hüpotermiast, mida on defineeritud kehatemperatuuri
ootamatu langusena alla 35°C. See kõrvaltoime võib esineda pärast topiramaatravi alustamist või
topiramaadi ööpäevase annuse suurendamist topiramaati ja valproehapet koos kasutavatel
patsientidel.

Täiendavad farmakokineetilised koostoimeuuringud
Topiramaadi ja teiste ravimite potentsiaalsete farmakokineetiliste koostoimete uurimiseks on läbi
viidud kliinilisi uuringuid. Koostoimetest tingitud C või AUC muutused on kokku võetud
max
allpool. Teises tulbas (samaaegselt manustatava ravimi kontsentratsioon) on näidatud, mis toimub
esimeses tulbas toodud samaaegselt manustatud ravimi kontsentratsiooniga topiramaadi lisamisel
raviskeemi. Kolmandas tulbas (topiramaadi kontsentratsioon) on näidatud, kuidas esimeses tulbas
toodud ravimi samaaegne manustamine mõjutab topiramaadi plasmakontsentratsiooni.

Kokkuvõte täiendavate kliiniliste farmakokineetiliste koostoimeuuringute tulemustest
Samaaegselt
Samaaegselt manustatava ravimi Topiramaadi kontsentratsioona
manustatav ravim
kontsentratsioona
Amitriptülliin
↔ nortriptüliini metaboliidi C ja NS
max
AUC 20% suurenemine
Dihüdroergotamiin
↔
↔
(suukaudne ja subkutaanne)

Haloperidool
↔ redutseeritud metaboliidi AUC
NS
31% suurenemine
Propranolool
↔ 4-OH propranolooli (TPM 50
C -i 9% ja 16% suurenemine,
max
mg iga 12 tunni järel) C -i 17%
AUC 9% ja 17% suurenemine
max
suurenemine
(vastavalt 40 ja 80 mg
propranolooli iga 12 tunni järel)
Sumatriptaan
↔
NS
(suukaudne ja subkutaanne)
Pisotifeen
↔
↔
Diltiaseem
diltiaseemi AUC 25% langus ja
AUC 20% suurenemine
DEA 18% langus ja ↔ DEM-ile*
Venlafaksiin
↔
↔
Flunarisiin
AUC 16% suurenemine (TPM 50
↔
mg iga 12 tunni järel) b
a % väärtused on ravi keskmise C -i või AUC muutused võrreldes monoteraapiaga
max
↔ = Toime lähteravimi C -ile ja AUC-le puudub (≤ 15% muutus)
max
NS = pole uuritud (not studied)
*DEA = desatsetüüldiltiaseem, DEM = N-demetüüldiltiaseem
bFlunarisiini AUC suurenes 14% patsientidel, kes kasutasid ainult flunarisiini. Tase võis suureneda
tasakaalukontsentratsiooni saavutamise ajal tekkinud akumuleerumise tõttu.

Topiramaat oli hiirtele, rottidele ja küülikutele teratogeenne. Rottidel läbib topiramaat
platsentaarbarjääri.

Ühendkuningriigi rasedusregistri ja Põhja-Ameerika epilepsiavastaste ravimite (North American
Anti-epileptic Drug, NAAED) rasedusregistri andmed viitavad, et imikutel, kes olid eksponeeritud
topiramaadile esimese trimestri jooksul, on suurem risk kaasasündinud väärarengute (nt kolju- ja
näopiirkonna defektid, nagu huule-/suulaelõhe, hüpospaadia ja erinevate kehapiirkondade
anomaaliad) tekkeks. NAAED rasedusregistri andmetest topiramaadi monoteraapia kohta selgus, et
suurte kaasasündinud väärarendite esinemissagedus oli ligikaudu 3 korda suurem võrreldes
kontrollgrupiga, millesse kuulunud patsiendid ei võtnud epilepsiavastaseid ravimeid. Lisaks esines
topiramaatravi järgselt kontrollgrupiga võrreldes sagedamini madalat sünnikaalu (<2500 grammi).

Lisaks näitavad nendest registritest ja teistest uuringutest saadud andmed, et võrreldes
monoteraapiaga on teratogeense toime risk suurem epilepsiavastaste ravimite kasutamisel
kombinatsioonravis.

Fertiilses eas naistel on soovitatav kasutada sobivat rasestumisvastast vahendit ja kaaluda teisi
ravivõimalusi.

Loomkatsed on näidanud, et topiramaat eritub piima. Topiramaadi eritumist inimese rinnapiima ei
ole kontrollitud uuringutes hinnatud. Piiratud andmed patsientide kohta viitavad topiramaadi
ulatuslikule eritumisele rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima, tuleb
langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/hoiduda topiramaatravist, võttes
arvesse ravimi tähtsust emale (vt lõik 4.4).

Epilepsia näidustus
Topiramaati tohib raseduse ajal välja kirjutada pärast naise täielikku informeerimist kontrollimata
epilepsia teadaolevatest riskidest rasedusele ja ravimi potentsiaalsetest riskidest lootele.

Migreeni profülaktika näidustus
Topiramaat on vastunäidustatud raseduse korral ja fertiilses eas naistele, kui ei kasutata efektiivset
rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Topiramaadil on kerge kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Topiramaat toimib kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada unisust, pearinglust või teisi
kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Samuti võib see põhjustada nägemishäireid ja/või hägust
nägemist. Need kõrvaltoimed võivad olla ohtlikud sõiduki juhtimisel või masinatega töötamisel,
eriti seni, kui patsiendil pole välja kujunenud kogemust ravimiga.

Topiramaadi ohutust hinnati kliiniliste uuringute andmebaasi alusel, kuhu olid kantud 4111
patsiendi andmed (kellest 3182 said topiramaati ja 929 platseebot), kes osalesid 20 topeltpimedas
uuringus ning 2847 patsiendi andmed, kes osalesid 34 avatud uuringus, kus topiramaati kasutati
täiendava ravimina kas primaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide, partsiaalsete
krampide, Lennoxi-Gastaut' sündroomiga seotud krampide raviks või monoteraapiana
esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia raviks või migreeni profülaktikaks. Enamik
ilmnenud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad. Kliinilistes uuringutes ning
turuletulekujärgselt (näidatud märgiga “*”) täheldatud kõrvaltoimed on esinemissageduse alusel
järjestatud Tabelis 1. Esinemissagedused jaotuvad järgmiselt:

Väga sage
≥1/10
Sage

≥1/100 kuni <1/10
Aeg-ajalt
≥1/1000 kuni <1/100
Harv

≥1/10000 kuni <1/1000
Teadmata
ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Kõige sagedasemate kõrvaltoimete (esinemissagedus oli võrreldes platseeboga >5% vähemalt ühel
näidustusel topiramaadi topeltpimedates kontrollitud uuringutes) hulka kuuluvad: anoreksia,
söögiisu vähenemine, bradüfreenia, depressioon, ekspressiivne kõnehäire, unetus,
koordinatsioonihäired, tähelepanuhäired, pearinglus, düsartria, düsgeusia, hüpoesteesia, letargia,
mäluhäired, nüstagmid, paresteesia, unisus, treemor, kahelinägemine, nägemise hägustumine,
kõhulahtisus, iiveldus, väsimus, ärrituvus ja kehakaalu langus.

Tabel 1: Topiramaadi kõrvaltoimed
Organsüsteemi Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
klass
Infektsioonid ja Nasofarüngiit*



infestatsioonid
Vere ja

Aneemia
Leukopeenia,
Neutropeenia*

lümfisüsteemi
trombotsütopeenia,
häired
lümfadenopaatia,
eosinofiilia
Immuun-

Ülitundlikkus


Allergiline
süsteemi häired
turse*,
konjunktiivi
turse*
Ainevahetus- ja
Anoreksia, söögiisu Metaboolne atsidoos,
Hüperkloreemi-

toitumishäired
vähenemine
hüpokaleemia, söögiisu
line atsidoos
suurenemine, polüdipsia

Psühhiaatrilised Depressioon
Bradüfreenia,
Suitsiidimõtted,
Mania,

häired
unetus,
suitsiidikatsed,
anorgasmia,
ekspressiivne
hallutsinatsioonid,
paanikahäire,
kõnehäire, ärevus,
psühhootiline häire,
seksuaalse
segasusseisund,
kuulmishallutsinatsioonid, erutuse häired,
desorientatsioon,
nägemishallutsinatsioonid, meeleheite
agressiivsus,
apaatia, vähenenud
tunne*,
meeleolu muutus,
spontaanne kõne,
ebaharilik
agiteeritus,
unehäired, meeleolu
orgasm,
meeleolu
ebastabiilsus, libiido
hüpomania,
kõikumine,
vähenemine, rahutus,
orgasmi tajumise
meeleolu langus,
nutmine, düsfeemia,
vähenemine
viha,
eufooria, paranoia,
käitumishäired
perseveratsioon,
paanikahoog, nutmine,
lugemishäire,
magamajäämisraskused,
apaatia, ebaharilikud
mõtted, libiido kadu,
loidus, unetus keskfaasis,
tähelepanematus, varajane
ärkamine hommikul,
paanika reaktsioon,
meeleolu tõus
Närvisüsteemi
Paresteesia,
Tähelepanuhäired,
Teadvusehäired, grand
Apraksia,

häired
unisus,
mäluhäired,
mal-tüüpi krambid,
ööpäevarütmi
pearinglus
amneesia,
nägemisvälja häired,
unehäired,
kognitiivne häire,
komplekssed partsiaalsed
hüperesteesia,
vaimsed häired,
krambihood, kõnehäired,
hüposmia,
psühhomotoorsete
psühhomotoorne
anosmia,
funktsioonide
hüperaktiivsus,
esialgne treemor,
kahjustus,
minestamine, tundlikkuse
akineesia,
tõmblused,
häired, liigne süljeeritus,
stiimulitele
koordinatsiooni-
hüpersomnia, afaasia,
mittereageeri-
häired, treemor,
korduv kõne, hüpokineesia, mine
letargia,
düskineesia, posturaalne
hüpoesteesia,
pearinglus, une halb
nüstagmid,
kvaliteet, põletustunne,
düsgeusia,
tundlikkuse kadu,
tasakaaluhäired,
parosmia, väikeaju
düsartria, tahtlike
sündroom, düsesteesia,
liigutuste ajal
hüpogeusia, stuupor,
ilmnev treemor,
kohmakus, aurad, ageusia,
unisus
düsgraafia, düsfaasia,
perifeerne neuropaatia,
minestuseelne seisund,
düstoonia, kiheluse tunne
Silma

Nägemise
Nägemisteravuse
Ühepoolne
Suletud
kahjustused
hägustumine,
vähenemine, skotoom,
pimedus,
nurga
kahelinägemine,
müoopia*, ebaharilik tunne mööduv
glaukoom*,
nägemishäired
silmas*, kuivsilmsus,
pimedus,
makulo-
fotofoobia, blefarospasm,
glaukoom,
paatia*,
pisaraerituse suurenemine, kohanemis-
silma
fotopsia, müdriaas,
häired, nägemis- liigutuste
presbüoopia
sügavuse
häired*
tunnetuse
muutus, sätendav
skotoom,
silmalaugude
tursed*,
kanapimedus,
amblüoopia

Kõrva ja

Peapööritus,
Kurtus, ühepoolne kurtus,

labürindi
tinnitus, kõrvavalu neurosensoorne kurtus,
kahjustused
ebamugavustunne kõrvas,
kuulmiskahjustus
Südame häired

Bradükardia,


siinusbradükardia,
palpitatsioonid
Vaskulaarsed


Hüpotensioon,
Raynaud'

häired
ortostaatiline hüpotensioon, sündroom
punastamine, kuumahood

Respiratoorsed,
Düspnoe,
Pingutusest tingitud

Köha
rindkere ja
ninaverejooks,
düspnoe, paranasaalsete
mediastiinumi
ninakinnisus, nohu siinuste hüpersekretsioon,
häired
düsfoonia
Seedetrakti
Iiveldus,
Oksendamine,
Pankreatiit, meteorism,


häired
kõhulahtisus
kõhukinnisus, valu gastroösofageaalne
ülakõhus,
reflukshaigus, valu
düspepsia,
alakõhus, suuõõne
kõhuvalu,
hüpoesteesia, igemete
suukuivus,
veritsus, kõhupuhitus,
ebamugavustunne
epigastraalne
maos, suuõõne
ebamugavustunne, hellus
paresteesia, gastriit, kõhupiirkonnas, liigne
ebamugavustunne
süljeeritus, valu suuõõnes,
kõhus
halb hingeõhk,
glossodüünia
Maksa ja



Hepatiit, maksa-
sapiteede häired
puudulikkus
Naha ja naha-
Alopeetsia, lööve,
Anhidroos, näo
Stevens-
Toksiline
aluskoe
kihelus
hüpoesteesia, urtikaaria,
Johnsoni
epidermise
kahjustused
erüteem, üldine kihelus,
sündroom*,
nekrolüüs*
makulaarne lööve,
multiformne
nahavärvuse muutus,
erüteem*,
allergiline dermatiit, näo
ebaharilik naha
turse
lõhn, periorbi-
taalne turse*,
lokaalne
urtikaaria
Lihas-skeleti ja
Liigesevalu,
Liigeste tursed*,
Ebamugavus-

sidekoe
lihasspasmid,
skeletilihaste kangus,
tunne jäsemetes*
kahjustused
lihasvalu,
küljevalu, lihasväsimus
lihastõmblused,
lihasnõrkus,
rindkereseina valu
Neerude ja

Neerukivitõbi,
Kusekivid, kusepidamatus, Kusejuhakivid,

kuseteede
pollakisuuria,
hematuuria, sage
neerutuubulite
häired
düsuuria
urineerimisvajadus,
atsidoos*
neerukoolikud, neeruvalu
Reproduktiivse

Erektsioonihäired,


süsteemi ja
seksuaalfunktsiooni häired
rinnanäärme
häired
Üldised häired
Väsimus
Püreksia, asteenia,
Hüpertermia, janu,
Näoturse,

ja
ärrituvus,
gripitaoline seisund*,
kaltsinoos
manustamiskoha
kõnnakuhäired,
uimasus, perifeerne
reaktsioonid
ebaharilik
külmatunne, purjusoleku
enesetunne, halb
tunne, närvilisus
enesetunne

Uuringud
Kehakaalu
Kehakaalu tõus*
Kristallide esinemine
Vere


langus
uriinis, häired tandemkõnni bikarbonaatide

testis, valgete vereliblede
taseme langus

arvu vähenemine,

maksaensüümide aktiivsuse
tõus
Sotsiaalsed


Õpivõimetus


tingimused
* kõrvaltoimed, mida täheldati turuletulekujärgsetes spontaansetes raportites. Nende
esinemissagedus arvutati välja kliinilistes uuringutes kogutud andmete alusel.

Lapsed
Järgmistest kõrvaltoimetest teatati topeltpimedates kontrolluuringutes lastel sagedamini
(≥ 2 korda) kui täiskasvanutel:
Vähenenud söögiisu
Suurenenud söögiisu
Hüperkloreemiline atsidoos
Hüpokaleemia
Ebatavaline käitumine
Agressiivsus
Apaatia
Uinumisraskused
Suitsiidimõtted
Tähelepanuhäire
Letargia
Ööpäevarütmiga seotud unehäired
Halb une kvaliteet
Suurenenud pisaravool
Siinusbradükardia
Halb enesetunne
Kõnnakuhäired

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati topeltpimedates kontrolluuringutes lastel, kuid mitte
täiskasvanutel:
Eosinofiilia
Psühhomotoorne hüperaktiivsus
Peapööritus
Oksendamine
Hüpertermia
Püreksia
Õppimisraskused

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.
See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada
kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Nähud ja sümptomid
On kirjeldatud topiramaadi üleannustamise juhte. Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks olid
krambid, uimasus, kõnehäired, hägune nägemine, kahelinägemine, vaimsed häired, letargia,
koordinatsioonihäired, stuupor, hüpotensioon, kõhuvalu, agiteeritus, pearinglus ja depressioon.
Enamikel juhtudel ei olnud kliinilised tagajärjed rasked, kuid on teatatud surmajuhtudest pärast
mitme ravimi, sh topiramaadi, samaaegset üleannustamist.

Topiramaadi üleannustamine võib põhjustada rasket metaboolset atsidoosi (vt lõik 4.4).


Ravi
Juhul, kui tabletid võeti sisse hiljuti, tuleb topiramaadi ägeda üleannustamise korral teha kas
maoloputus või kutsuda esile oksendamine. Aktiveeritud süsi adsorbeerib in vitro topiramaati.
Ravitaktika peaks olema adekvaatselt toetav ja patsiendile tuleks manustada piisavalt vedelikku.
On näidatud, et topiramaati saab organismist edukalt eemaldada hemodialüüsiga.

Farmakoterapeutiline rühm: teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX11

Topiramaat on klassifitseeritud kui sulfamaat-asendatud monosahhariid. Topiramaadi
krambivastase ja migreeni ennetava toime täpne mehhanism ei ole teada. Elektrofüsioloogilistes ja
biokeemilistes uuringutes neuronite rakukultuuridel on kindlaks tehtud kolm omadust, mis võivad
olla olulised topiramaadi epilepsiavastases toimes.

Topiramaat vähendab ajast sõltuvalt püsivalt depolariseerivate neuronite aktsioonipotentsiaalide
genereerimise sagedust, mis viitab voltaaž-sõltuvate Na+-kanalite blokeerimisele. Lisaks
võimendab topiramaat gamma-aminovõihappe (GABA) aktiveerivat toimet GABA -retseptoritesse
A
ja stimuleerib GABA omadust indutseerida klooriioonide sissevoolu neuronitesse, mis lubab
arvata, et topiramaat potentseerib selle inhibeeriva neuromediaatori toimet.

Flumaseniil (bensodiasepiini antagonist) ei blokeerinud topiramaadi toimet GABA -
A
retseptoritesse, samuti ei suurendanud topiramaat ioonkanalite avatuse kestust, mis eristab
topiramaati barbituraatidest, mis moduleerivad GABA -retseptoreid.
A

Kuna topiramaadi epilepsiavastane toime erineb märkimisväärselt bensodiasepiinide toimest,
võimaldab see moduleerida bensodiasepiinide suhtes resistentset GABA -retseptori alatüüpi.
A
Lisaks pärsib topiramaat kainaadi toimet aktiveerida stimuleeriva aminohappe (glutamaadi)
retseptori alatüüpi kainaat/AMPA (alfa-amino-3-hüdroksü-5-metüülisoksasool-4-propioonhape),
kuid samas puudub tal toime N-metüül-D-aspartaat (NMDA) aktiivsusele NMDA retseptori
alatüübis. Need topiramaadi toimed olid kontsentratsioonist sõltuvad (vahemikus 1 µM...200 µM),
minimaalset toimet täheldati kontsentratsiooni 1 µM...10 µM juures.

Lisaks inhibeerib topiramaat karboanhüdraasi mõnda isoensüümi. See farmakoloogiline toime on
palju nõrgem kui atseetasolamiidil, tuntud karboanhüdraasi inhibiitoril, samuti ei ole see
mehhanism topiramaadi epilepsiavastase toime põhikomponent.

Loomkatsetes näidati topiramaadil krambivastast toimet rottide ja hiirte maksimaalse elektrišoki
krambi (maximal electroshock seizures - MES) testides ja tõhusat toimet näriliste
epilepsiamudelitel, mis hõlmavad toonilisi ja absaans-tüüpi krambihoogusid spontaanselt
epileptilistel rottidel (SER) ning rottidel amygdala stimulatsioonist või aju globaalsest isheemiast
indutseeritud toonilisi ja kloonilisi krambihoogusid. Topiramaat omab vaid nõrka toimet
kloonilistele krampidele, mis on indutseeritud GABA -retseptori antagonisti pentüleentetrasooli
A
poolt.

Uuringutes hiirtel, kus kasutati topiramaati koos karbamasepiini või fenobarbitaaliga, ilmnes
sünergistlik krambivastane toime, samas koos fenütoiiniga avaldus aditiivne krambivastane toime.
Hästi kontrollitud täiendavates uuringutes ei leitud seost topiramaadi plasmakontsentratsiooni ja
tema kliinilise efektiivsuse vahel. Ei ole näidatud, et inimestel esineks selle ravimi suhtes
tolerantsust.

Absaans-tüüpi krambid
4…11-aastastel lastel viidi läbi kaks väikest ühe haruga uuringut (CAPSS-326 ja TOPAMAT-
ABS-001). Enne uuringute varajast lõpetamist ravitulemuse puudumise tõttu jõudis ühes uuringus
osaleda 5 last ja teises 12 last. Uuringutes kasutatud annused olid järgmised: kuni ligikaudu 12

mg/kg uuringus TOPAMAT-ABS-001 ja maksimaalselt kuni annuseni alla 9 mg/kg ööpäevas või
400 mg ööpäevas uuringus CAPSS-326. Need uuringud ei anna piisavat alust teha mingeid
järeldusi ravimi ohutuse või efektiivsuse kohta laste vanuserühmas.

Teiste epilepsiavastaste ravimitega võrreldes iseloomustab topiramaati pikk plasma
poolväärtusaeg, lineaarne farmakokineetika, eritumine valdavalt neerude kaudu, vähene seonduvus
plasmavalkudega ja kliiniliselt oluliste aktiivsete metaboliitide puudumine.

Topiramaat ei ole tugev ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija, seda võib manustada
söögiaegadest sõltumatult ning topiramaadi plasmakontsentratsiooni rutiinne jälgimine pole
vajalik. Kliinilistes uuringutes pole ilmnenud järjekindlat seost topiramaadi
plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse või kõrvaltoimete esinemise vahel.

Imendumine
Topiramaat imendub seedetraktist kiiresti ja hästi. Pärast 100 mg topiramaadi suukaudset
manustamist tervetele isikutele saabus keskmine plasmakontsentratsiooni maksimum (C - 1,5
max
mikrogrammi/ml) 2 kuni 3 tunni (T ) jooksul.
max

Vastavalt radioaktiivsuse mõõtmisele uriinis, imendus pärast 100 mg 14C-topiramaadi suukaudset
manustamist vähemalt 81% annusest. Toit ei avaldanud topiramaadi biosaadavusele kliiniliselt
olulist mõju.

Jaotumine
Topiramaadi seonduvus plasmavalkudega on üldiselt 13 kuni 17%. On leitud, et topiramaat
seondub väikeses ulatuses erütrotsüütide(ga)/(le), pärast seda, kui on saavutatud
plasmakontsentratsioon 4 mikrogrammi/ml. Jaotusruumala oli pöördvõrdeline annuse suurusega.
Keskmine näiv jaotusruumala oli 0,80 kuni 0,55 l/kg pärast ühekordse annuse 100 kuni 1200 mg
manustamist. On täheldatud, et jaotusruumala sõltub soost ja on naistel ligikaudu 50% võrra
madalam kui meestel. Seda seletati sellega, et naissoost patsientide organismis on rasvkudet
rohkem ja kliinilist mõju sellel ei ole.

Biotransformatsioon
Uuringus tervete vabatahtlikega metaboliseerus topiramaat vähesel määral (~20%). Patsientidel,
kes said samaaegselt maksaensüüme indutseerivaid epilepsiavastaseid ravimeid, metaboliseerus
ravim kuni 50% ulatuses. Inimese plasmas, uriinis ja väljaheidetes on isoleeritud, kirjeldatud ja
tuvastatud 6 metaboliiti, mis on organismis moodustunud hüdroksüülimise, hüdrolüüsi ja
glükuroniseerimise teel. Iga metaboliit esindab vähem kui 3% pärast 14C-topiramaadi manustamist
täheldatud radioaktiivsusest. Kahe metaboliidi uurimisel, mis säilitasid kõige enam topiramaadi
struktuuri, leiti, et nende krambivastane toime on minimaalne või puudub.

Eritumine
Inimestel erituvad nii topiramaat (muutumatul kujul) kui tema metaboliidid põhiliselt neerude
kaudu (vähemalt 81% annusest). Ligikaudu 66% manustatud 14C-topiramaadist eritus muutumatul
kujul uriiniga nelja päeva jooksul. Pärast 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda
ööpäevas oli ravimi keskmine kliirens vastavalt 18 ml/min ja 17 ml/min. On andmeid topiramaadi
tubulaarse reabsorptsiooni kohta neerudes. Seda kinnitavad uuringud rottidel, kus topiramaadi
koosmanustamisel probenetsiidiga täheldati olulist topiramaadi renaalse kliirensi suurenemist.
Inimestel on plasmakliirens pärast ravimi suukaudset manustamist ligikaudu 20 kuni 30 ml/min.

Topiramaadi plasmakontsentratsioonide varieeruvus indiviiditi on väike ja seetõttu on tema
farmakokineetika ette ennustatav. Topiramaadi farmakokineetika on lineaarne,
kontsentratsioonikõvera alune pindala suurenes tervetel vabatahtlikel annusest sõltuvalt (ühekordse
100 kuni 400 mg suukaudse annuse juures), kusjuures plasma kliirens on konstantne. Normaalse
neerufunktsiooni korral saavutatakse ravimi tasakaalukontsentratsioon plasmas 4 kuni 8 päeva
jooksul. Tervetel inimestel oli pärast mitmekordset topiramaadi 100 mg suukaudsete annuste
manustamist kaks korda ööpäevas keskmine C 6,76 mikrogrammi/ml. Keskmine eliminatsiooni
max

poolväärtusaeg plasmas pärast mitmekordset 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda
ööpäevas oli ligikaudu 21 tundi.

Samaaegne mitmekordne topiramaadi (100 kuni 400 mg kaks korda ööpäevas) ja fenütoiini või
karbamasepiini manustamine viis topiramaadi plasmakontsentratsiooni annusest sõltuva
suurenemiseni.

Topiramaadi plasma ja renaalne kliirens aeglustub neerufunktsiooni kahjustuse korral (kreatiniini
kliirens ≤ 70 ml/min) ning plasmakliirens väheneb lõppfaasis neeruhaiguse korral. Selle
tulemusena võib neerukahjustusega patsientidel oodata topiramaadi kõrgemaid
tasakaalukontsentratsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Topiramaat on plasmast
efektiivselt hemodialüüsi teel eemaldatav.

Topiramaadi plasmakliirens on vähenenud keskmise raskusega ja raske maksakahjustuse korral.

Eakatel patsientidel, kes neeruhaigusi ei põe, topiramaadi kliirens aeglustunud ei ole.

Lapsed (farmakokineetika kuni 12-aastastel lastel)
Ravimit täiendava ravina saavatel lastel, nagu täiskasvanud patsientidel, täheldati topiramaadil
lineaarset farmakokineetikat, kus kliirens ning plasma tasakaalukontsentratsiooni tõus on
proportsionaalses sõltuvuses annusest. Lastel täheldatakse siiski suuremat kliirensit ja lühemat
poolväärtusaja möödumist. Järelikult topiramaadi plasmakontsentratsioon sama mg/kg annuse
kohta võib lastel olla võrreldes täiskasvanutega väiksem. Sarnaselt täiskasvanutele põhjustavad
maksaensüüme indutseerivad epilepsiavastased ravimid plasma tasakaalukontsentratsiooni
vähenemist.

Vaatamata toksilisusele emas- ja isasloomale nii väikeses annuses nagu 8 mg/kg ööpäevas ei
täheldatud mittekliinilistes fertiilsuse uuringutes isastel ja emastel rottidel toimet fertiilsusele
annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud topiramaadi teratogeenset toimet uuritud liikidel (hiired,
rotid ja küülikud). 500 mg/kg ööpäevas saanud hiirtel vähenes loote kaal ja skeleti luustumine
vastavuses toksilisusega emasloomale. Loote väärarengute üldarv hiirtel suurenes kõigis
ravimigruppides (20, 100 ja 500 mg/kg ööpäevas).

Annuse 20 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati rottidel annusest sõltuvat toksilisust
emasloomale ja embrüo/fetaalset toksilisust (vähenenud loote kaal ja/või skeleti luustumishäired),
millele lisandusid teratogeensed toimed (jäsemete ja varvaste defektid) 400 mg/kg ööpäevas või
suurema annuse kasutamisel. Küülikutel täheldati annusest sõltuvat toksilisust emasloomale
annuse 10 mg/kg ööpäevas kasutamisel, millele lisandus embrüo/fetaalne toksilisus (suurenenud
letaalsus) annuse 35 mg/kg ööpäevas kasutamisel ja teratogeensed toimed (roiete ja lülisamba
väärarengud) annuse 120 mg/kg ööpäevas kasutamisel.

Rottidel ja küülikutel täheldatud teratogeensed toimed olid sarnased karboanhüdraasi inhibiitorite
puhul täheldatutega, mis ei seostu inimeste väärarengutega. Toimet kasvule näitas ka väiksem kaal
sündimisel ja laktatsiooni jooksul nendel rotipoegadel, kelle emad said gestatsiooni ja laktatsiooni
ajal topiramaati annuses 20 või 100 mg/kg ööpäevas. Rottidel läbib topiramaat platsentaarbarjääri.

Topiramaadi igapäevane suukaudne manustamine imiku-, lapse- ja noorukieale vastaval
arenguperioodil annustes kuni 300 mg/kg ööpäevas põhjustas noortel rottidel toksilisust, mis
sarnanes täiskasvanud rottidel täheldatuga (vähenenud toidutarbimine koos vähenenud kaaluiibega,
tsentrolobulaarne hepatotsellulaarne hüpertroofia). Pikkade toruluude (tibia) kasvule või luu
(femur) tihedusele, võõrutuseelsele ja reproduktiivsele arengule, neuroloogilisele arengule (sh
mälu ja õpivõime hindamised), paaritumisele ja fertiilsusele või hüsterotoomia näitajatele
asjakohast toimet ei avaldunud.


In vitro ja in vivo mutageensuskatsete seerias ei näidanud topiramaat genotoksilist potentsiaali.

Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos
Laktoosmonohüdraat
Preželatiniseeritud maisitärklis
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 400
Polüsorbaat 80
Kollane raudoksiid (E172) (ainult 50 mg ja 100 mg)
Punane raudoksiid (E172) (ainult 200 mg)

Ei kohaldata.

3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 300C

Valge läbipaistmatu HDPE purk polüpropüleenist korgiga ja silikageel-desikanti sisaldava
kotikesega.
Pakendis 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.