VALZAP H

Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel.

Fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaat on näidustatud patsientidele, kellel valsartaani või
hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu alanemist.

VALZAP H soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas. Soovitatav
on üksikkomponentide annuse tiitrimine. Kõikidel juhtudel tuleb üksikkomponentide annust
suurendada järgmise annuseni, et vähendada hüpotensiooni ja teiste kõrvaltoimete riski. Kui see on
kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud annuste
kombinatsioonile patsientidel, kellel ei saavutata vererõhu piisavat langust valsartaani või
hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga, järgides soovitatavat üksikkomponentide annuse tiitrimise
järjekorda.

VALZAP H toimel saavutatud kliinilist ravivastust tuleb hinnata pärast ravi alustamist ja kui ei
saavutata vererõhu langust, võib annust suurendada ükskõik kumma komponendi annuse
suurendamise teel valsartaani/hüdroklorotiasiidi maksimaalse annuseni 320 mg/25 mg.

Antihüpertensiivne toime avaldub 2 nädala jooksul. Enamikul patsientidest saabub maksimaalne toime
4 nädala jooksul. Kuid mõnedel patsientidel kulub selleks 4...8 ravinädalat. Sellega tuleb arvestada
annuse tiitrimise ajal.

Patsientide erigrupid

Neerufunktsiooni kahjustus
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ≥30
ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on VALZAP H
vastunäidustatud raske neerukahjustuse (GFR<30 ml/min) ja anuuria korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).
Valsartaani samaaegne kasutamine aliskireeniga on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidele
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Diabeet
Valsartaani samaaegne kasutamine aliskireeniga on diabeetikutele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kahjustus
Kerge kuni mõõduka kolestaasita maksakahjustuse korral ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg (vt
lõik 4.4). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi annuse
kohandamine vajalik. Valsartaani sisalduse tõttu on VALZAP H vastunäidustatud raske
maksakahjustuse või biliaarse tsirrosi ja kolestaasi korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad
Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed
VALZAP H ei soovitata alla 18-aastastele lastele kasutada ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise
tõttu.

VALZAP H võib võtta koos toiduga või ilma ning see tuleb manustada koos veega.

- Ülitundlikkus toimeainete või teiste sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes
abiainete suhtes.
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud

ja 4.6).
- Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.
- Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min), anuuria.
- Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline
hüperurikeemia.
- Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või
neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4


Seerumi elektrolüütide sisalduse muutused
Valsartaan
Kaaliumipreparaatide, kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate või
teiste kaaliumisisaldust suurendavate ainete (hepariin jt) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
Vajadusel tuleb jälgida kaaliumisisaldust.

Hüdroklorotiasiid
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga ravi ajal on kirjeldatud hüpokaleemiat. Soovitatav on
seerumi kaaliumisisalduse sage kontroll. Ravi tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga on
seostatud hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosiga. Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) suurendavad
magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Tiasiiddiureetikumid
vähendavad kaltsiumi eritumist. Selle tagajärjel võib tekkida hüperkaltseemia. Nagu kõikidel
diureetilist ravi saavatel patsientidel, tuleb regulaarsete intervallide järel määrata seerumi
elektrolüütide sisaldust.

Vähenenud naatriumisisalduse ja/või vedelikumahuga patsiendid
Tiasiiddiureetikume, sh hüdroklorotiasiidi saavaid patsiente tuleb jälgida vedeliku- või elektrolüütide
tasakaalu häirete kliiniliste nähtude suhtes.
Tugevalt vähenenud naatriumisisalduse ja/või vedelikumahuga (nt suurtes annustes diureetikume
saavatel) patsientidel võib harvadel juhtudel pärast VALZAP H ravi alustamist tekkida
sümptomaatiline hüpotensioon. Vähenenud naatriumisisaldus ja/või vedelikumaht tuleb korrigeerida
enne VALZAP H ravi alustamist.

Raske kroonilise südamepuudulikkuse või muude seisunditega patsiendid, kaasuva reniin-
angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsiooniga
Patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest
(nt raske südame paispuudulikkusega patsiendid), on ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi
inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning harvadel juhtudel ägeda
neerupuudulikkuse ja/või surma tekkega. Südamepuudulikkusega või müokardiinfarktijärgsetel
patsientidel tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni. VALZAP H kasutamist ei ole uuritud raske
kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel.

Seepärast ei saa välistada, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tõttu võib ka
VALZAP H kasutamine olla seotud neerufunktsiooni häiretega. VALZAP H ei tohi nendel
patsientidel kasutada.

Neeruarteri stenoos
VALZAP H ei tohi kasutada hüpertensiooni raviks neeruarteri ühe- või kahepoolse stenoosiga või
ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel, sest neil võib suureneda vere uurea- ja
seerumi kreatiniinisisaldus.

Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei tohi VALZAP H kasutada, sest nende reniin-
angiotensiini süsteem ei ole aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb
aordi- või mitraalstenoos või hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia (HOCM).

Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min
(vt lõik 4.2). Kui VALZAP H kasutatakse neerukahjustusega patsientidel, on soovitatav regulaarselt
määrata seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust.

Angiotensiini retseptori antagonistide (ARB-id) - sh valsartaan - või angiotensiini konverteeriva
ensüümi (AKE) inhibiitorite samaaegne kasutamine koos aliskireeniga on neerukahjustusega
patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerusiirdamine
Praegu puudub valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ohutu kasutamise kogemus
patsientidel, kellele on hiljuti tehtud neeru siirdamine.

Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka kolestaasita maksakahjutuse korral tuleb VALZAP H kasutada ettevaatlikult (vt
lõigud 4.2 ja 5.2). Tiasiide tuleb ettevaatlikult kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva
maksahaigusega patsientidel, sest isegi väikesed vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu muutused võivad
vallandada maksakooma.

Anamneesis angioödeem
Valsartaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud angioödeemi, sealhulgas kõri ja häälepaelte turset,
mis põhjustab hingamisteede obstruktsiooni ja/või näo, huulte, neelu ja/või keele turset. Mõnedel neist
patsientidest oli eelnevalt esinenud angioödeemi teiste ravimite, sealhulgas AKE inhibiitorite
kasutamisel. Patsientidel, kellel tekib angioödeem, tuleb VALZAP H kasutamine otsekohe lõpetada ja
seda ei tohi uuesti manustada (vt lõik 4.8).

Süsteemne erütematoosne luupus
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse
luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Muud ainevahetushäired
Tiasiiddiureetikumid, sh hüdroklorotiasiid võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada
kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib
olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Tiasiidid võivad
vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja
kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud
hüperkaltseemia võib olla hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne
kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus
Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8).
Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui peetakse vajalikuks
diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA
kiirguse eest.

Rasedus
Angiotensiin II retseptorite antagonistide (AIIRA-d) kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Välja
arvatud juhul, kui AIIRA-ravi jätkamist peetakse vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle
viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on kindlaks tehtud.
Kui diagnoositakse rasedus, tuleb AIIRA-ravi koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset
ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Üldine
Ettevaatlik on vajalik patsientide puhul, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II
retseptorite antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes tekivad suurema
tõenäosusega allergia või astmaga patsientidel.

Abiained
See ravim sisaldab sorbitooli. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad pärilikku
fruktoositalumatust.
See ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad
harvaesinevat pärilikku galaktoositalumatust, laktaasidefitsiiti või glükoosi-galaktoosi
malabsorptsiooni.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes annuses; st on praktiliselt
„naatriumivaba“.

Äge suletudnurga glaukoom
Sulfoonamiidi (hüdroklorotiasiid) on seostatud idiosünkraasiaga, mis viib ägeda mööduva müopaatia
ja ägeda suletudnurga glaukoomi tekkeni. Sümptomite hulka kuulub ägeda algusega nägemisteravuse
vähenemine või silmavalu ning need tekivad tüüpiliselt mõne tunni kuni nädala jooksul pärast ravi
alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust.
Esmane ravi on lõpetada nii kiiresti kui võimalik hüdroklorotiasiidi kasutamine. Kui silma siserõhku ei
saada kontrolli alla, võib kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga
glaukoomi tekke riskiteguriks võib olla anamneesis esinev sulfoonamiidi või penitsilliini allergia.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne
kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda
neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite,
angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti
järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise
nefropaatiaga patsientidel.
Aliskireeni samaaegne kasutamine VALZAP H-ga on vastunäidustatud diabeediga või
neerukahjustusega patsientidele (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga seotud
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Liitium
AKE inhibiitorite ja tiasiidide (sh hüdroklorotiasiidi) samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud seerumi
liitiumisisalduse ja liitiumi toksilisuse pöörduvat suurenemist. Kuna puudub valsartaani ja liitiumi
samaaegse kasutamise kogemus, ei ole selle kombinatsiooni kasutamine soovitatav. Kui
kombinatsiooni kasutamine osutub vajalikuks, soovitatakse hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik
Teised antihüpertensiivsed ravimid
VALZAP H kombinatsioonpreparaat võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet (nt
guanetidiin, metüüldopa, vasodilataatorid, AKE inhibiitorid, ARB-id, beeta-adrenoblokaatorid,
kaltsiumikanali blokaatorid ja reniini otsesed inhibiitorid).

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin)
Võimalik on pressoorsete amiinide toime nõrgenemine. Selle toime kliiniline tähtsus ei ole selge ja
piisav, mis siiski ei takista nende kasutamist.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid,
atsetüülsalitsüülhape (>3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d
MSPVA-de toimel võib nõrgeneda nii angiotensiin II antagonistide kui ka hüdroklorotiasiidi
antihüpertensiivne toime, kui neid kasutatakse samaaegselt. Peale selle võib VALZAP H ja MSPVA-
de samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise ja seerumi kaaliumisisalduse
suurenemiseni. Seetõttu soovitatakse ravi alguses kontrollida neerufunktsiooni ning tagada patsiendi
piisav hüdratsioon.

Valsartaaniga seotud koostoimed

Reniin-angiotensiin-süsteemi (RAS) kahekordne blokaad ARB’ide, AKE inhibiitorite või aliskireeniga
Ettevaatus on vajalik ARB’ide, sealhulgas valsartaan, koosmanustamisel teiste RAAS’i mõjutavate
ravimitega, nagu AKE inhibiitorid või aliskireen (vt lõik 4.4).
Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS)
kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või
aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a
ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).
Aliskireeni samaaegne kasutamine angiotensiini retseptori antagonistidega (ARB), sealhulgas
valsartaan, või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud
diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud
ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust
Kui kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kasutamist kombinatsioonis valsartaaniga peetakse vajalikuks,
on soovitatav jälgida plasma kaaliumisisaldust.

Transporterid
In vitro uuringute tulemused viitavad, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporteri
OATP1B1/OATP1B3 ja maksast väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat. Selle leiu
kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegne manustamine koos tagasihaaret vahendavate transporterite
inhibiitoritega (nt rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendavate transporterite inhibiitoritega
(nt ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni. Nende ravimitega
koosmanustamise alustamisel või lõpetamisel on vajalik hoolikas jälgimine.

Koostoimed puuduvad
Koostoimeuuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid valsartaani manustamisel koos
järgmiste ravimitega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin,
hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid. Digoksiinil ja indometatsiinil võib olla koostoimeid
VALZAP H-s sisalduva hüdroklorotiasiidiga (vt hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed).

Hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik
Ravimid, mis mõjutavad kaaliumisisaldust seerumis
Hüdroklorotiasiidi hüpokaleemiline toime võib suureneda koosmanustamisel kaliureetiliste
diureetikumide, kortikosteroidide, lahtistite, AKTH, amfoteritsiini, karbenoksolooni, penitsilliin G,
salitsüülhappe ja selle derivaatidega.
Kui neid ravimeid määratakse koos hüdroklorotiasiidi-valsartaani kombinatsiooniga, on soovitatav
plasma kaaliumisisalduse jälgimine (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis võivad põhjustada torsades de pointes’i teket
Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb hüdroklorotiasiidi manustada ettevaatusega koos ravimitega, mis võivad
põhjustada torsades de pointes’i teket, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned
antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid
Samaaegsel manustamisel koos selliste ravimitega, nagu antidepressandid, antipsühhootikumid,
antiepileptikumid jms, võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Nende ravimite
pikaajalisel manustamisel peab olema ettevaatlik.

Digitaalise glükosiidid
Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad soodustada kõrvaltoimena
digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket (vt lõik 4.4).

Kaltsiumisoolad ja D-vitamiin
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega
võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiiddiureetikumide manustamine koos
kaltsiumisooladega suurendab kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes, mis võib põhjustada
hüperkaltseemiat vastava eelsoodumusega patsientidel (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline
kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad seisundid).

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed preparaadid ja insuliin)
Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse
kohandamine. Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku
funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-adrenoblokaatorid ja diasoksiid
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-adrenoblokaatoritega võib
suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib
suureneda diasoksiidi hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid (probenetsiid, sulfiinpürasoon, allopurinool)
Kuna hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust, võib olla vajalik urikosuuriliste
ravimite annuse kohandamine. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse
suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada
ülitundlikkusereaktsioonide esinemissagedust allopurinoolile.

Antikoliinergilised ravimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid
Seedetrakti motoorika vähenemise ja aeglustunud mao tühjenemise tõttu antikoliinergiliste ravimite
(nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda.
Vastupidiselt võib eeldada, et prokineetilised ravimid (nagu näiteks tsisapriid) võivad
tiasiiddiureetikumide biosaadavust vähendada.

Amantadiin
Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiid, imendumine väheneb kolestüramiini või kolestipooli
juuresolekul. See võib põhjustada tiasiiddiureetikumide subterapeutilist toimet. Siiski võib koostoimet
tõenäoliselt vähendada, kui varieerida hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamist nii, et hüdroklorotiasiid
saaks manustatud vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid
Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid,
metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (nt tubokurariin)
Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada skeletilihaseid lõõgastavate ainete, nt kuraare
derivaatide toimet.

Tsüklosporiin
Tsüklosporiini samaaegne kasutamine võib suurendada hüperurikeemia ja podagra-tüüpi tüsistuste
riski.

Alkohol, barbituraadid või narkootilised ained
Tiasiiddiureetikumide ja ainete, mis samuti langetavad vererõhku (nt vähendades sümpaatilise
kesknärvisüsteemi aktiivust või otsese veresooni laiendava toime kaudu), samaaegsel manustamisel
võib ortostaatiline hüpotensioon tugevneda.

Metüüldopa
Metüüldopa ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel kasutamisel on esinenud hemolüütilise aneemia
üksikjuhte.

Joodi sisaldavad kontrastained
Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse
tekkerisk, eriti suuri joodiannuseid sisaldavate preparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik
patsientide rehüdreerimine.

Rasedus

Valsartaan
Angiotensiin II retseptorite antagonistide (AIIRA-d) kasutamine raseduse esimese trimestri ajal ei ole
soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on
vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse riski kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse
esimesel trimestril ei ole lõplikud; siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad
kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptorite inhibiitoritega (AIIRA-
d), võivad ka selle ravimite klassi puhul esineda sarnased riskid. Kui AIIRA-ravi jätkamist ei peeta
äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia muule antihüpertensiivsele ravile,
millel on raseduse ajal tõestatud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb AIIRA-ravi otsekohe
lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et AIIRA-ravi kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust
(neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju aeglustunud luustumine) ja neonataalset toksilisust
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui AIIRA-d on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju
ultraheliuuring. Imikuid, kelle emad on võtnud AIIRA-sid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes
(vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed
ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise
toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada
fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus,
elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Imetamine
Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima.
Seetõttu ei soovitata VALZAP H’d imetamise ajal kasutada. Eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid,
mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku
imetamisel.

Valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise
võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega,
et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.

Järgnevalt on organsüsteemi klasside kaupa toodud kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimed ja
laboratoorsed leiud, mida esineb sagedamini valsartaani pluss hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes
platseeboga, ning üksikud turuletulekujärgsed teated. Ravi ajal valsartaani/hüdroklorotiasiidiga võivad
tekkida kõrvaltoimed, mida teadaolevalt esineb kummagi komponendi eraldi kasutamisel, kuid mida ei
ole täheldatud kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasem esimesena, järgmise
klassifikatsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100);
harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise
järjekorras.

Tabel 1. Valsartaani/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt
Dehüdratsioon
Närvisüsteemi häired
Väga harv
Pearinglus
Aeg-ajalt
Paresteesia
Teadmata
Sünkoop
Silma kahjustused
Aeg-ajalt
Ähmane nägemine
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt
Tinnitus
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt
Hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt
Köha
Teadmata
Mittekardiogeenne kopsuturse
Seedetrakti häired
Väga harv
Diarrhöa
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt
Müalgia
Väga harv
Artralgia
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata
Neerufunktsiooni häired
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt
Väsimus
Uuringud
Teadmata
Seerumi kusihappesisalduse suurenemine, seerumi bilirubiini ja
kreatiniinisisalduse suurenemine, hüpokaleemia, hüponatreemia, vere
uurealämmastiku taseme tõus, neutropeenia

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta
Kummagi üksikkomponendi puhul eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed võivad olla ka valsartaani ja
hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni võimalikud kõrvaltoimed, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes
uuringutes või ravimi turuletulekujärgsel perioodil.

Tabel 2. Valsartaani kõrvaltoimete esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata
Hemoglobiinisisalduse vähenemine, hematokriti langus, trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
Teadmata
Muud ülitundlikkus-/allergilised reaktsioonid, kaasa arvatud seerumtõbi
Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata
Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, hüponatreemia
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt
Vertiigo
Vaskulaarsed häired
Teadmata
Vaskuliit
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt
Kõhuvalu
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata
Maksafunktsiooni näitajate tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata
Angioödeem, nahalööve, pruuritus
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata
Neerupuudulikkus

Tabel 3. Hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus
Hüdroklorotiasiidi on laialdaselt kasutatud palju aastaid, sageli suuremates kui VALZAP H’s
sisalduvates annustes. Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud tiasiiddiureetikume, sh hüdroklorotiasiidi
monoteraapiana saanud patsientidel:

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv
Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga
Väga harv
Agranulotsütoos, leukopeenia, hemolüütiline aneemia, luuüdi puudulikkus
Teadmata
Aplastiline aneemia
Immuunsüsteemi häired
Väga harv
Ülitundlikkusreaktsioonid
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage
Hüpokaleemia, vere lipiididesisalduse suurenemine (peamiselt suuremate
annuste kasutamisel)
Sage
Hüponatreemia, hüpomagneseemia, hüperurikeemia
Harv
Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, glükosuuria ja diabeedi korral esineva
metaboolse seisundi halvenemine
Väga harv
Hüpokloreemiline alkaloos
Psühhiaatrilised häired
Harv
Depressioon, unehäired
Närvisüsteemi häired
Harv
Peavalu, pearinglus, paresteesia
Silma kahjustused
Harv
Nägemishäired
Teadmata
Äge suletudnurga glaukoom
Südame häired
Harv
Südame rütmihäired
Vaskulaarsed häired
Sage
Posturaalne hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv
Respiratoorne distress, sh pneumoniit ja kopsuturse
Seedetrakti häired
Sage
Isutus, kerge iiveldus ja oksendamine
Harv
Kõhukinnisus, ebamugavustunne seedetraktis, diarröa
Väga harv
Pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired
Harv
Intrahepaatiline kolestaas või ikterus
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata
Neerufunktsiooni häired, äge neerupuudulikkus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Urtikaaria ja teised nahalööbe vormid
Harv
Fotosensibilisatsioon
Väga harv
Nekrotiseeriv vaskuliit ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, naha erütematoosse
luupuse taolised reaktsioonid, naha erütematoosse luupuse reaktiveerumine
Teadmata
Multiformne erüteem
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata
Lihasspasmid
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage
Impotentsus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Teadmata
Püreksia, asteenia

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid
Valsartaani üleannustamise tagajärjel võib tekkida väljendunud hüpotensioon, mis võib viia teadvuse
hägunemise, tsirkulatoorse kollapsi ja/või šoki tekkeni. Lisaks võivad hüdroklorotiasiid-komponendi
üleannustamisest tekkida järgmised nähud ja sümptomid: iiveldus, somnolentsus, hüpovoleemia ja
elektrolüütide tasakaalu häired, mis on seotud südame rütmihäirete ja lihasspasmidega.

Ravi
Ravimeetodid sõltuvad ravimi manustamise ajast ning sümptomite olemusest ja raskusest. Tähtsaim
on vereringe stabiliseerimine.
Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ning asendada kiiresti soola- ja
vedelikukaotus.
Suure seonduvuse tõttu plasmavalkudega ei ole valsartaan hemodialüüsi teel eemaldatav, samal ajal
kui hüdroklorotiasiid on dialüüsil eemaldatav.

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, valsartaan ja diureetikum;
ATC-kood: C09DA03

Valsartaan/hüdroklorotiasiid
VALZAP H 80 mg/12,5 mg: Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud
uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu
langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust
valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (14,9/11,3 mmHg) võrreldes
12,5 mg hüdroklorotiasiidi (5,2/2,9 mmHg) ja 25 mg hüdroklorotiasiidiga (6,8/5,7 mmHg). Lisaks
saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus ≥10 mmHg) oluliselt suurem protsent
patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (60%) kui 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (25%) ja 25
mg hüdroklorotiasiidi (27%) kasutamisel.
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei
saavutatud 80 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat
keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg
kombinatsiooni kasutamisel (9,8/8,2 mmHg) võrreldes 80 mg valsartaani (3,9/5,1 mmHg) ja 160 mg
valsartaaniga (6,5/6,2 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus
≥10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (51%) kui
80 mg valsartaani (36%) ja 160 mg valsartaani (37%) kasutamisel.
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus
võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate
üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust
valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni (16,5/11,8 mmHg) kasutamisel võrreldes
platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg) kui ka 80 mg
valsartaaniga (8,8/8,6 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus
≥10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel
(64%) võrreldes platseebo (29%) ja hüdroklorotiasiidiga (41%).

VALZAP H 160 mg/12,5 mg: Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud
uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu
langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust
valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (12,4/7,5 mmHg) võrreldes 25
mg hüdroklorotiasiidiga (5,6/2,1 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (vererõhk <140/90 mmHg või
süstoolse vererõhu langus ≥20 mmHg või diastoolse vererõhu langus ≥10 mmHg) oluliselt suurem
protsent patsiente 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (50%) kui 25 mg hüdroklorotiasiidi
(25%) kasutamisel.
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei
saavutatud 160 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat
keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust nii valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/25 mg (14,6/11,9
mmHg) kui ka 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 160 mg
valsartaaniga (8,7/8,8 mmHg). Vererõhu languse erinevus 160/25 mg ja 160/12,5 mg annuste vahel oli
ka statistiliselt oluline. Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus ≥10
mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (68%) ja 160/12,5 mg (62%)
valsartaani/hüdroklorotiasiidi kui 160 mg valsartaani (49%) kasutamisel.

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus
võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate
üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust
valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) ja 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg)
kombinatsiooni kasutamisel võrreldes platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning vastavate monoteraapiatega, st
12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hüdroklorotiasiidi (12,7/9,3 mmHg) ja 160 mg
valsartaaniga (12,1/9,4 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või
langus ≥10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (81%) ja 160/12,5 mg (76%)
valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja vastavate monoteraapiatega, st
12,5 mg hüdroklorotiasiidi (41%), 25 mg hüdroklorotiasiidi (54%) ja 160 mg valsartaaniga (59%).

VALZAP H kõik tugevused:
Valsartaani + hüdroklorotiasiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis seerumi kaaliumisisalduse
annusest sõltuv vähenemine. Seerumi kaaliumisisalduse vähenemine tekkis sagedamini
hüdroklorotiasiidi annuses 25 mg kui 12,5 mg saanud patsientidel. Valsartaani/hüdroklorotiasiidi
kontrollitud kliinilistes uuringutes nõrgenes hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust langetav toime
valsartaani kaaliumi säästva toime mõjul.

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasulik toime kardiovaskulaarsele suremusele ja
haigestumusele on praegu teadmata.
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab
kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Valsartaan
Valsartaan on suukaudselt aktiivne ja spetsiifiline angiotensiin II (Ang II) retseptorite antagonist.
Ravim avaldab selektiivset toimet AT1-retseptorite alatüübile, mis vastutavad angiotensiin II
teadaolevate toimete eest. Valsartaani poolt põhjustatud AT1-retseptorite blokaadile järgnev
angiotensiin II sisalduse suurenemine plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT2-retseptoreid, mis
ilmselt tasakaalustab AT1-retseptorite toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT1-
retseptoritele ja tal on tunduvalt (ligikaudu 20000 korda) suurem afiinsus AT1-retseptorite suhtes kui
AT2-retseptorite suhtes. Teadaolevalt ei seondu ega blokeeri valsartaan teisi hormoonretseptoreid või
ioonkanaleid, millel on oluline roll kardiovaskulaarses regulatsioonis.

Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi AKE (tuntud ka kui kininaas II), mis
konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Kuna puudub toime AKE-le ja
bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid
põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani
kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt (P <0,05) väiksem kui AKE inhibiitoriga
ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel oli anamneesis
AKE inhibiitorravi ajal esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud uuritavatest ja
19,0% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5%-ga AKE inhibiitorit saanud
patsientidel (P <0,05).

Valsartaani manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu.
Pärast üksikannuse suukaudset manustamist saabub enamusel patsientidest antihüpertensiivne toime 2
tunni jooksul, suurim vererõhu langus saavutatakse 4…6 tunniga. Pärast manustamist püsib
antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabus
maksimaalne vererõhu langus üldiselt 2…4 nädalaga ja püsis pikaajalise ravi ajal. Kombinatsioonis
hüdroklorotiasiidiga saavutatakse oluline täiendav vererõhu langus.

Valsartaanravi järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina hüpertensiooni ega muid kliinilisi
kõrvaltoimeid. II tüüpi diabeedi ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas
valsartaan albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan, mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga) hinnati albumiini uriiniga eritumise
vähenemist valsartaani kasutamisel (80...160 mg üks kord päevas) võrreldes amlodipiiniga (5...10 mg
üks kord päevas) 332-l II tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli
mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min),
normaalne või kõrge vererõhk ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinisisaldus <120
mikromooli/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud (p <0,001)
valsartaani kasutamisel 42% (-24,2 mikrogrammi/min; 95% CI: -40,4...-19,1) võrra ja amlopidiini
kasutamisel ligikaudu 3% (-1,7 mikrogrammi/min; 95% CI: -5,6...14,9) võrra, kuigi vererõhu langus
oli mõlemas rühmas sarnane. The Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) uuringus uuriti
täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel
patsiendil (vererõhk = 150/88 mmHg), kellel oli II tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt=102
mikrogrammi/min; 20...700 mikrogrammi/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi
kreatiniinisisaldus = 80 mikromooli/l). Patsiendid randomiseeriti saama ühte valsartaani kolmest
annusest (160, 320 või 640 mg üks kord päevas) ja ravi kestis 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata
kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks II tüüpi diabeediga
hüpertensiivsetel patsientidel. 30 nädala möödudes oli albumiini uriiniga eritumise protsentuaalne
muutus oluliselt vähenenud: valsartaan 160 mg kasutamisel 36% algväärtusest (95% CI: 22...47%) ja
valsartaan 320 mg kasutamisel 44% (95% CI: 31...54%). Järeldati, et valsartaan annuses 160...320 mg
vähendas II tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt
olulisel määral.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori
antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2.
tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi
diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja
suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski
suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja
angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või
angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline
neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate
riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas
arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest
kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas
sagedamini kui platseeborühmas

Hüdroklorotiasiid
Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores
on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl
transpordi inhibeerimiseks distaalses vääntorukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri
inhibeerimise, konkureerides Cl- koha pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise
mehhanisme suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning
vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini
aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kadu uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.
Reniini-aldosterooni lüli vahendab angiotensiin II, seega on valsartaani samaaegsel manustamisel
seerumi kaaliumisisalduse langus vähem väljendunud kui hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul.

Valsartaan/hüdroklorotiasiid
Koos valsartaaniga manustamisel väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne saadavus ligikaudu 30%.
Hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta märkimisväärselt valsartaani kineetikat.
Täheldatud koostoimel ei ole mõju valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud kasutamisele, sest
kontrollitud kliinilistes uuringutes on tõestust leidnud ilmne antihüpertensiivne toime, mis on suurem
kui kummagi toimeaine eraldi kasutamisel või platseebo puhul.

Valsartaan
Imendumine
Pärast ainult valsartaani suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon
plasmas 2...4 tunni jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Koos toiduga manustamisel
väheneb valsartaani ekspositsioon (hinnatuna AUC järgi) ligikaudu 40% ja maksimaalne
plasmakontsentratsioon (Cmax) ligikaudu 50%, kuigi alates ligikaudu 8. manustamisjärgsest tunnist on
valsartaani plasmakontsentratsioon sarnane nii ravimit täis- kui tühja kõhuga manustanud isikutel.
AUC vähenemisega ei kaasne aga terapeutilise toime kliiniliselt olulist vähenemist, mistõttu võib
valsartaani manustada nii koos toiduga kui ilma.

Jaotumine
Veenisisese manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis
näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega
(94...97%), peamiselt seerumialbumiiniga.

Biotransformatsioon
Valsartaan ei metaboliseeru suurel määral, kuna ainult ligikaudu 20% annusest eritub metaboliitidena.
Plasmas on väikestes kontsentratsioonides (alla 10% valsartaani AUC-st) kindlaks tehtud ravimi
hüdroksümetaboliit. See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine
Valsartaanil on multieksponentsiaalne kineetika (t½α <1 t ja t½ß ligikaudu 9 t). Valsartaan eritub
muutumatul kujul peamiselt rooja (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13% annusest).
Pärast veenisisest manustamist on valsartaani plasma kliirens ligikaudu 2 l/t ja renaalne kliirens 0,62
l/t (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Hüdroklorotiasiid
Imendumine
Pärast suukaudse annuse manustamist imendub hüdroklorotiasiid kiiresti (tmax ligikaudu 2 tundi).
Kontsentratsioonikõvera aluse piirkonna keskmine suurenemine on lineaarne ja terapeutilises
vahemikus annusega proportsionaalne. Toidu võimalik mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on
vähese kliinilise tähtsusega. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne
biosaadavus 70%.

Jaotumine
Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%),
peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu 3
korda suurem kui plasmas.

Eritumine
Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Terminaalses eritumisfaasis on
hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg keskmiselt 6...15 tundi. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi
kineetika ei muutu ja üks kord ööpäevas manustamisel on kuhjumine minimaalne.
Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest
filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Patsientide erigrupid

Eakad
Osadel eakatel uuritavatel oli valsartaani süsteemne ekspositsioon mõnevõrra suurem kui noortel
uuritavatel, kuid selle kliinilist tähtsust ei ole tõestatud.
Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka
hüpertensiooniga eakatel isikutel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus
Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni soovitatud annuseid ei ole vaja muuta
patsientidel glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (GFR) 30...70 ml/min.

Raske neerukahjustusega (GFR <30 ml/min) ja dialüüsi saavatel patsientidel puuduvad andmed
valsartaani ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni kasutamise kohta. Valsartaan seondub
ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole dialüüsi teel eemaldatav, samal ajal kui hüdroklorotiasiid on
dialüüsitav.

Neerukahjustuse korral on hüdroklorotiasiidi keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon ja AUC
väärtused tõusnud ning eritumine uriiniga vähenenud. Kerge kuni keskmise raskusega
neerukahjustusega patsientidel on täheldatud hüdroklorotiasiidi AUC kolmekordset tõusu. Raske
neerukahjustusega patsientidel on täheldatud AUC 8-kordset tõusu. Raske neerukahjustusega
patsientidel on hüdroklorotiasiid vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus
Farmakokineetika uuringus, kus osalesid kerge (n=6) kuni mõõduka (n=5) maksafunktsiooni häirega
patsiendid, suurenes valsartaani ekspositsioon ligikaudu 2 korda tervete vabatahtlikega võrreldes ( vt
lõigud 4.2 ja 4.4).
Puuduvad andmed valsartaani kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõik
4.3). Maksahaigusel ei ole olulist mõju hüdroklorotiasiidi farmakokineetikale.

Suukaudselt manustatud valsartaan-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust uuriti
rottide ja küünisahvidega läbi viidud kuni kuus kuud kestnud uuringutes. Ei ilmnenud leide, mis
välistaksid terapeutiliste annuste kasutamist inimestel.

Kombinatsiooni poolt korduvtoksilisuse uuringutes esile kutsutud muutused on suure tõenäosusega
põhjustatud valsartaanist. Toksilisuse sihtorgan oli neer, reaktsioon oli enam väljendunud küünisahvil
kui rotil. Kombinatsioon põhjustas neerukahjustust (nefropaatia koos tubulaarse basofiiliaga, plasma
uurea- ja kreatiniini- ning seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, uriinimahu suurenemine ja
elektrolüütide sisalduse tõus uriinis 30 mg/kg/päevas valsartaani + 9 mg/kg/päevas hüdroklorotiasiidi
manustamisel rottidele ja 10 + 3 mg/kg/päevas manustamisel küünisahvidele), arvatavasti neerude
hemodünaamika muutmise teel. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad
valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil.
Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,3 ja 1,2 korda suuremad valsartaani ja
hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad
valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase
annusega 60 kg kaaluval patsiendil).

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suured annused põhjustasid vere punalibledega
seotud näitajate langust (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit alates annusest 100 + 31
mg/kg/päevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg/päevas küünisahvidel). Rottidel kasutatud annused on vastavalt
3,0 ja 12 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast
annusest mg/m2 baasil. Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad
valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil
(arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis
hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil).

Küünisahvidel täheldati maolimaskesta kahjustust (alates annusest 30 + 9 mg/kg/päevas).
Kombinatsioon viis ka neerudes aferentsete arterioolide hüperplaasia tekkimiseni (annuses 600 + 188
mg/kg/päevas rottidel ja alates annusest 30 + 9 mg/kg/päevas küünisahvidel). Küünisahvidel kasutatud
annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest
inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 18 ja 73 korda
suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2
baasil (arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis
hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil).

Ülalmainitud toimed tunduvad olevat tingitud valsartaani suurte annuste farmakoloogilisest toimest
(angiotensiin II poolt indutseeritud reniini vabanemise inhibeerimise blokaad koos reniini
produtseerivate rakkude stimulatsiooniga) ning neid esineb ka AKE inhibiitorite kasutamisel. Nendel
leidudel ei tundu olevat tähtsust valsartaani terapeutiliste annuste kasutamisel inimestel.

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei ole uuritud mutageensuse, kromosoomi
aberratsioonide või kartsinogeensuse suhtes, kuna puuduvad andmed koostoimete kohta kahe
toimeaine vahel. Kuid nimetatud uuringud on läbi viidud valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga eraldi
ning ei ole täheldatud mutageensuse, kromosoomi aberratsioonide või kartsinogeensuse ilminguid.

Rottidel viis emasloomale toksiliste valsartaani annuste (600 mg/kg/päevas) manustamine gestatsiooni
viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal järglaste lühema elulemuse, madalama kehakaalu ja arengu
aeglustumiseni (kõrvalesta areng ja kuulmekäigu avanemine) (vt lõik 4.6). Rottidel kasutatud annused
(600 mg/kg/päevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest
mg/m2 baasil (arvutused eeldavad suukaudset 320 mg ööpäevast annust 60 kg kaaluval patsiendil.)
Sarnaseid leide on täheldatud valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel rottidel ja küülikutel.
Embrüo/loote arengu (II segmendi) uuringutes, kus valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutati rottidel ja
küülikutel, ei täheldatud teratogeensuse ilminguid; siiski on täheldatud emaslooma mürgistusega
seotud fetotoksilisust.

Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Sorbitool (E420)
Magneesiumkarbonaat
Preželatiniseeritud tärklis
Povidoon K-25
Naatriumstearüülfumaraat
Naatriumlaurüülsulfaat
Krospovidoon (Kollidon CL)

Tableti kate:
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
Talk
Makrogool 6000
Indigokarmiin (E132)
Punane raudoksiid (E172)

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30° C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

PVC/PE/PVDC (Triplex)/alumiinium blister.
Pakendi suurused: 14, 28, 30, 56, 84, 90 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.