ENDOXAN

Kopsu-, rinnanäärme- ja munasarjakartsinoom, neuroblastoom, seminoom, osteosarkoom, müeloom,
äge müeloidne leukeemia, äge lümfoidne leukeemia, krooniline lümfoidne leukeemia, Hodgkin'i
lümfoom, mitte-Hodgkin’i lümfoom. Rabdomüosarkoom lastel.

Tsüklofosfamiidi süstelahus on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks.
Tsüklofosfamiidi kaetud tabletid on ette nähtud suukaudseks manustamiseks.



Tsüklofosfamiidi võib kasutada üksnes arst, kellel on kogemusi pahaloomuliste kasvajate
keemiaravis. Tsüklofosfamiidi võib patsientidele manustada ainult raviasutuses, kus on olemas
tingimused kliiniliste, biokeemiliste ja hematoloogiliste näitajate jälgimiseks nii enne ravimi
manustamist, manustamise ajal kui ka pärast manustamist, ning onkoloogiliste ravimite kasutamise
kogemusega meditsiinipersonal.

Annus
Tsüklofosfamiidi annus on individuaalne.

Kui ei ole teisiti määratud, soovitatakse ravi järgmise skeemi järgi:

ENDOXAN 200mg/ 500mg/ 1g süsteviaalid:
• pikaajaline ravi täiskasvanutel ja lastel: 3…6 mg/kg kehakaalu kohta päevas (vastavalt 120…240
mg/m2 kehapinna kohta);
• intervallravi 10...15 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 400…600 mg/m2 kehapinna kohta) 2…5
päeva jooksul;
• intervallravi suurte annustega 20…40 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 800…1600 mg/m2
kehapinna kohta) ja suuremates annustes (nt luuüditransplantatsiooni eelselt) vaheaegadega 21…28
päeva.

ENDOXAN, kaetud tabletid.
Kestva ravi korral võtta 1…4 tabletti (50…200 mg) päevas. Vajadusel võib annust suurendada.

Need annused kehtivad eeskätt tsüklofosfamiidi monoteraapia korral. Kombinatsioonis teiste sarnase
toksilisusega kemoterapeutikumidega tuleb annuseid vähendada või ravimitevaba intervalli
pikendada.

Spetsiaalsed annustamissoovitused

Soovitav annuse vähendamine müelosupressiooniga patsientidel.
Leukotsüütide hulk (µl)
Trombotsüütide hulk (µl)
Annus
>4000
>100 000
100% ettenähtud annusest
4000 … 2500
100 000 … 50 000
50% ettenähtud annusest
<2500
<50 000
Kohandada kuni väärtuste
normaliseerumiseni või määrata
individuaalselt

Kombineeritud ravi korral teiste müelosupressiivsete ainetega võib olla vajalik annuse kohandamine

Annus, ravi kestus ja/või manustamissagedus sõltuvad tsüklofosfamiidi kasutamise näidustusest,
kombinatsioonravi skeemist, patsiendi üldisest terviseseisundist ja organite funktsioonist ning
laboratoorsete näitude tulemustest (eelkõige vererakkude arvu näitudest).

Tsüklofosfamiidi kasutamisel koos teiste tsütostaatiliste ravimitega, millel on sarnane toksilisuse
profiil, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või annustamisvaheliste intervallide
pikendamine.

Müelosupressioonist tingitud tüsistuste tekkeriski vähendamiseks ja/või plaanitava annuse
manustamise hõlbustamiseks võib kaaluda hemopoeesi stimuleerivate ainete kasutamist (näiteks
kolooniaid ja erütropoeesi stimuleerivad faktorid).
Tsüklofosfamiidi manustamise ajal või vahetult pärast manustamist tuleb juua või veeni kaudu
manustada piisavalt vedelikku, et suurendada diureesi, sest see vähendab urotrakti toksilisuse riski.
Seetõttu on soovitatav manustada tsüklofosfamiidi hommikul (vt lõik 4.4).



Tsüklofosfamiidi aktiveerimine toimub maksametabolismi vahendusel, seetõttu on eelistatavad
suukaudne ja intravenoosne manustamine.
Tsüklofosfamiid on inertne kuni selle aktiveerimiseni maksaensüümide poolt. Siiski on soovitatav, et
nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul lahjendaks seda eriväljaõppe saanud personal selleks
ettenähtud alas.

Ravimit käsitsevad inimesed peavad kandma kaitsekindaid. Tuleb vältida lahuse pritsimist silma.
Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda.

Suukaudne kasutamine
ENDOXAN, kaetud tabletid:
ENDOXAN tablette tuleb võtta hommikul. Manustamise ajal või koheselt selle järel tuleb sisse võtta
adekvaatne kogus vedelikku. On oluline tagada, et patsient tühjendaks oma põit regulaarselt.

Parenteraalne kasutamine
Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt osakeste ja värvikaotuse
suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad.

Intravenoosne manustamine peab eelistatavalt toimuma intravenoosse infusioonina.
Manustamiskiirusega seotud ebasoovitavate reaktsioonide (näiteks näopiirkonna turse, peavalu,
ninakinnisus, põletav tunne juustega kaetud peanahas) tekkevõimaluse vähendamiseks tuleb
tsüklofosfamiidi manustada väga aeglaselt.

Infusiooni kiirus sõltub ka tsüklofosfamiidi lahjendamiseks kasutatud lahuse kogusest ja tüübist.

Otsesel süstimisel veeni tuleb tsüklofosfamiid lahustada füsioloogilises soolalahuses (0,9%
naatriumkloriidi lahus).

Süstevees lahustatud tsüklofosfamiid on hüpotooniline, mistõttu ei tohi sellist lahust otse veeni
süstida.
Infusioonilahuse valmistamiseks tuleb tsüklofosfamiid algul lahustada steriilses süstevees ja edasi
lahjendada see mõne soovitatava infusioonilahusega.

Enne manustamist tuleb viaali sisu lahustada füsioloogilises soolalahuses (0,9% naatriumkloriidi
lahus) järgnevalt:
ENDOXAN 200 mg - 10 ml füsioloogilises soolalahuses.
ENDOXAN 500 mg - 25 ml füsioloogilises soolalahuses.
ENDOXAN 1 g - 50 ml füsioloogilises soolalahuses.


Viaalile lisatakse soolalahust ja viaali raputatakse tugevasti, kuni pulber on täielikult lahustunud.
Pulbri lahustamisel saadud lahus on selge ja selle pH on vahemikus 4…6.

Tsüklofosfamiidi süstelahust võib lahjendada järgmiste infusioonilahustega: naatriumkloriidi lahus,
glükoosilahus, naatriumkloriidi ja glükoosi lahus, naatriumkloriidi ja kaaliumkloriidi lahus ning
kaaliumkloriidi ja glükoosilahus.

Enne parenteraalset manustamist peab pulber olema täielikult lahustunud.

Maksapuudulikkusega patsiendid


Tõsise maksapuudulikkuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See
võib vähendada tsüklofosfamiidi tõhusust ja seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ning
patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele.

Neerupuudulikkusega patsiendid
Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti aga raske neerupuudulikkusega patsientidel võib vähenenud
renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon.
See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul
neerupuudulikkusega patsientidele.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, aga sõltuvalt kasutatavast dialüüsisüsteemist
võib nende kliirens olla erinev. Dialüüsravi saavatel patsientidel on soovitatav järgida kindlat
ajavahemikku tsüklofosfamiidi manustamise ja dialüüsiseansi vahel (vt lõik 4.4).

Eakad
Eakate patsientide puhul tuleb tsüklofosfamiidi toksilisuse jälgimisel ning annuse kohandamisel
arvestada asjaoluga, et eakatel on sagedamini tegemist maksa-, neeru- südame- või muude organite
puudulikkusega ja kaasuvate haiguste ning samal ajal kasutatavate ravimitega.

Lapsed
Spetsiifiline teave laste kohta puudub. Laste raviks on tsüklofosfamiidi kasutatud ja ainult antud
earühmale omaseid kõrvaltoimeid ei ole seejuures täheldatud.

• Ülitundlikkus toimeaine, toimeaine selle metaboliitide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
• Ägedate infektsioonide korral;
• Luuüdi aplaasiaga patsientidel;
• Kuseteede infektsioonide korral;
• Tsütotoksilisest keemiaravist või kiiritusravist tingitud ägeda kuseteede limaskesta toksilisuse
korral;
• Põie väljalaskeosa obstruktsiooniga patsientidel.

Tsüklofosfamiidi ei tohi kasutada healoomuliste haiguste raviks, välja arvatud immunosupressiooniks
eluohtlikes olukordades.

Raseduse korral on tsüklofosfamiid vastunäidustatud.

Käesolevas ja teistes ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes kirjeldatud tsüklofosfamiidi toksilisuse
ning selle tagajärgede riskitegurid võivad olla vastunäidustusteks juhtudel, kui tsüklofosfamiidi ei
kasutata eluohtliku seisundi ravimiseks. Nimetatud kordadel tuleb igal juhul eraldi hinnata ravist
oodatava kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda.

HOIATUSED
Müelosupressioon, immunosupressioon ja infektsioonid
• Ravi tsüklofosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni ja immuunreaktsioonide olulise
pärssumise.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud müelosupressioon võib avalduda leukopeenia, neutropeenia,
trombotsütopeenia (sellega kaasneb verejooksude suurenenud tekkerisk) ja aneemiana.
• Tõsine immunosupressioon võib kaasa tuua raskeid, vahel isegi surmaga lõppevaid infektsioone.
On teatatud sepsisest ja septilisest šokist. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud


pneumooniat ning teisi bakteriaalseid, viiruslikke ja seeninfektsioone ning algloomade ja
parasiitide põhjustatud infektsioone.
• Latentsed infektsioonid võivad reaktiveeruda. Reaktiveerumist on kirjeldatud bakteriaalsete,
viiruslike ja seeninfektsioonide ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonide osas.
• Infektsioone tuleb adekvaatselt ravida.
• Raviarsti otsusel võib neutropeenia esinemisel olla teatud juhtudel näidustatud profülaktiline
antimikrobiaalne ravi.
• Neutropeenilise palaviku korral on näidustatud ravi antibiootikumide ja/või
antimükootikumidega.
• Luuüdi funktsiooni tõsise kahjustuse ja raske immunosupressiooniga patsientidel tuleb
tsüklofosfamiidi kasutada ettevaatlikult või tuleb selle kasutamisest loobuda.
• Üldreeglina (st et kasutada võib ainult erijuhtudel) ei tohi tsüklofosfamiidi manustada
patsientidele kellel leukotsüütide arv veres on alla 2500 raku mikroliitris (raku/mm3) ja/või
trombotsüütide arv on alla 50 000 raku mikroliitris (raku/mm3).
• Ravi tsüklofosfamiidiga ei ole näidustatud või tuleb see katkestada või tsüklofosfamiidi annust
vähendada patsientidel, kellel esineb või kellel tekib ravi ajal tõsine infektsioon.
• Koos tsüklofosfamiidi annuste suurenemisega kaasneb tavaliselt ka perifeersete vererakkude ja
trombotsüütide arvu oluline vähenemine ning nende taastumisele kuluv aeg.
• Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu nadiir (väikseim väärtus) saabub tavaliselt 1…2
ravinädalal. Luuüdi taastub siiski üsna kiiresti ja rakkude arv perifeerses veres normaliseerub
üldreeglina umbes 20 päevaga.
• Patsientidel, kes on varem saanud ja/või saavad samal ajal muud keemia- ja/või kiiritusravi, võib
eeldada tõsise müelosupressiooni teket.
• Kõigil patsientidel tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid.
- Leukotsüütide arvu tuleb kontrollida enne igat manustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant
ravi ajal [(iga 5…7 päeva tagant ravi alguses ja iga 2 päeva tagant, kui leukotsüütide arv langeb
alla 3000 raku mikroliitris (raku/mm3)].
- Trombotsüütide arvu ja vere hemoglobiinisisaldust tuleb kontrollida enne igat manustamist ning
sobivate ajavahemike tagant pärast manustamist.

Urotrakti ja neerude toksilisus
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud hemorraagilist tsüstiiti, püeliiti, uretriiti ja
hematuuriat. Samuti võivad tekkida põiehaavandid/nekroos, põie fibroos/kontraktuur ja
sekundaarne põievähk.
• Urotrakti toksilisus võib nõuda ravi katkestamist.
• Fibroosi, verejooksu või sekundaarse pahaloomulise kasvaja tõttu on osutunud vajalikuks
tsüstektoomia.
• On teatatud surmaga lõppenud urotrakti toksilisuse juhtudest.
• Urotrakti toksilisus võib ilmneda nii tsüklofosfamiidi pika- kui ka lühiajalise kasutamise korral.
Hemorraagilisest tsüstiidist on teatatud ka juba pärast ühe tsüklofosfamiidi annuse manustamist.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi tekkeriski võib suurendada varasem või
samaaegne kiiritusravi või ravi busulfaaniga.
• Tsüstiit on enamikul juhtudest esialgu abakteriaalne. Hiljem võib aset leida põie sekundaarne
bakteriaalne kolonisatsioon.
• Enne ravi alustamist tsüklofosfamiidiga tuleb korrigeerida või välistada mis tahes põhjusel
kuseteede obstruktsioon (vt lõik 4.3).
• Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida uriini sadet, et avastada erütrotsüütide esinemine sademes
või muud urotrakti või nefrotoksilisusele viitavad nähud.
• Urotrakti aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla ettevaatlik
või tsüklofosfamiidi üldse mitte kasutada.
• Põietoksilisuse esinemissagedust ja raskusastet saab suurel määral vähendada Uroprotektor
Mesna kasutamise ja/või piisava hüdreerimisega, et võimendada diureesi. Tähtis on, et
patsiendid tühjendaksid regulaarsete ajavahemike tagant põit.


• Hematuuria kaob tavaliselt mõne päeva vältel pärast tsüklofosfamiidi kasutamise lõpetamist, ent
võib püsida ka pikema aja vältel.
• Raske hemorraagilise tsüstiidi esinemisel tuleb ravi tsüklofosfamiidiga tavaliselt katkestada.
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud ka nefrotoksilisust, näiteks renaalset tubulaarset
nekroosi.
• Tsüklofosfamiidi manustamisel on täheldatud organismi üldise veesisalduse suurenemisega
seotud hüponatreemiat, ägedat veeintoksikatsiooni ja antidiureetilise hormooni ebakohase
sekretsiooni sündroomi (SIADH) meenutavat kliinilist sündroomi. Mõnedel juhtudel on need
lõppenud surmaga.

Kardiotoksilisus ja kasutamine südamehaigustega patsientidel
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud müokardiiti ja müoperikardiiti, millega võib
kaasneda oluline perikardi efusioon ja südame tamponaad ning mis osadel juhtudel on viinud
tõsise, sealhulgas ka surmale viinud südame paispuudulikkuse tekkele.
• Histopatoloogilisel uurimisel on eelkõige leitud hemorraagilist müokardiiti. Hemorraagilise
müokardiidi ja müokardi nekroosi tõttu on sekundaarsena tekkinud ka hemoperikard.
• Ägedat kardiaalset toksilisust on täheldatud juba tsüklofosfamiidi ühekordsel manustamisel
annuses alla 2 mg/kg.
• Tsüklofosfamiidi sisaldanud raviskeemide kasutamisel on teatatud supraventrikulaarsetest
arütmiatest (sealhulgas kodade virvendus- ja laperdusarütmiast) ning ventrikulaarsetest
arütmiatest (sealhulgas raskest QT intervalli pikenemisest koos ventrikulaarse tahhüarütmiaga)
koos muude kardiotoksilisuse nähtudega või ilma nendeta.
• Tsüklofosfamiidi kardiotoksilisuse risk suurte tsüklofosfamiidi annuste kasutamisel võib olla
suurenenud eakatel patsientidel, patsientidel, kes on varem saanud südame piirkonna kiiritusravi
ja/või varasema või samaaegse ravi korral muude kardiotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.5).
• Eriti ettevaatlik tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla patsientidel, kellel esinevad
kardiotoksilisuse riskitegurid, ja olemasoleva südamehaigusega patsientide ravimisel.

Pulmonaalne toksilisus
• Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ning pärast ravi on täheldatud pneumoniiti ja pulmonaalset fibroosi.
Lisaks sellele on teatatud pulmonaalsest veno-oklusiivsest haigusest ja teistest pulmonaalse
toksilisuse avaldumise vormidest.
• Samuti on täheldatud hingamispuudulikkusele viinud pulmonaalsest toksilisusest.
• Ehkki tsüklofosfamiidist tingitud pulmonaalse toksilisuse esinemissagedus on väike, on
pulmonaalse toksilisusega patsientide prognoos halb.
• Hilise algusega pneumoniidiga (avaldub enam kui 6 kuud pärast ravi alustamist
tsüklofosfamiidiga) kaasneb väga suur suremus. Pneumoniit võib tekkida isegi mitu aastat pärast
ravi tsüklofosfamiidiga.
• Ägedat pulmonaalset toksilisust on täheldatud juba pärast tsüklofosfamiidi ühekordset
manustamist.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad
• Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, nii võib ka tsüklofosfamiid põhjustada sekundaarseid
pahaloomulisi kasvajaid ja kasvajaeelseid seisundeid.
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on oht urotrakti kasvajate ja müelodüsplastiliste seisundite
tekkeks, millest osa võib progresseeruda ägeda leukeemiani. Muudeks pahaloomulisteks
kasvajateks, mida on täheldatud tsüklofosfamiidi või tsüklofosfamiidi sisaldavate keemiaravi
skeemide kasutamisel, on lümfoomid, kilpnäärmevähk ja sarkoomid.
• Mõnedel juhtudel on sekundaarsed pahaloomulised kasvajad tekkinud mitu aastat pärast ravi
lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Pahaloomulisest kasvajatest on teatatud ka pärast
tsüklofosfamiidi emakasisest (in utero) kasutamist.
• Hemorraagilise tsüstiidi tekke vältimine ravi ajal tsüklofosfamiidiga aitab põievähi tekkeriski
oluliselt vähendada.



Veno-oklusiivne maksahaigus
• Tsüklofosfamiidiga ravitud patsientidel on teatatud veno-oklusiivsest maksahaigusest.
• Veno-oklusiivse maksahaiguse oluliseks riskiteguriks on tsütoreduktiivne raviskeem, mida
kasutatakse luuüdi siirdamise ettevalmistamiseks ning mis koosneb tsüklofosfamiidi
kasutamisest koos kogu keha kiirituse ja busulfaani või muude ravimitega (vt lõik 4.5). Pärast
tsütoreduktiivset ravi ilmneb nimetatud sündroom tavaliselt 1…2 nädalat pärast luuüdi
siirdamist ning selle sümptomiteks on kehakaalu äkiline tõus, maksa valulik suurenemine, astsiit
ja hüperbilirubineemia/ikterus.
• Siiski on patsientidel, kes on pikema aja vältel saanud ravi tsüklofosfamiidi väikeste annustega,
täheldatud ka veno-oklusiivse maksahaiguse järkjärgulist algust.
• Veno-oklusiivse maksahaiguse tüsistusena võivad tekkida hepatorenaalne sündroom ja
hulgiorganpuudulikkus. Tsüklofosfamiidist põhjustatud veno-oklusiivne maksahaigus on
mõnedel juhtudel lõppenud surmaga.
• Veno-oklusiivse maksahaiguse teket soodustavateks riskiteguriteks suureannuselist
tsütoreduktiivset ravi saavatel patsientidel on:
- olemasolev maksafunktsiooni häire;
- varasem kõhupiirkonna kiiritusravi;
- madal jõudluse skoor.

Genotoksilisus
• Tsüklofosfamiid on genotoksiline ja mutageenne nii somaatilistele rakkudele kui ka mees- ja
naissugurakkudele. Seetõttu ei tohi naised ravi ajal tsüklofosfamiidiga rasestuda ja mehed last
eostada.
• Mehed ei tohi last eostada vähemalt kuue kuu vältel pärast ravi lõppu tsüklofosfamiidiga.
• Loomkatsete andmed on näidanud, et ootsüütide ekspositsioon tsüklofosfamiidile follikulaarse
küpsemise faasis võib viia implantatsioonide ja eluvõimeliste tiinuste määra vähenemisele ning
suurendada väärarengute tekkeriski. Selle toimega tuleb arvestada kunstliku viljastamise või
rasestumise plaanimisel pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Ootsüütide follikulaarse
küpsemise faasi täpne kestus inimesel ei ole teada, aga see võib olla pikem kui 12 kuud.
• Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad nimetatud perioodi vältel kasutama tõhusaid
rasestumisvastaseid meetodeid (vt ka lõik 4.6).

Toime fertiilsusele
• Tsüklofosfamiid mõjutab oogeneesi ja spermatogeneesi. Tsüklofosfamiid võib nii meestel kui ka
naistel põhjustada viljatust.
• Viljatuse teke sõltub tsüklofosfamiidi annusest, ravi kestusest ja sugunäärmete funktsionaalsest
staatusest ravi ajal.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud viljatus võib osadel patsientidel olla pöördumatu.

Naispatsiendid
• Küllalt suurel osal tsüklofosfamiidiga ravitud naistest on täheldatud mööduvat või pöördumatut
amenorröad, millega on seotud östrogeenide sekretsiooni vähenemine ja gonadotropiini
sekretsiooni suurenemine.
• Eelkõige vanematel naistel võib amenorröa olla pöördumatu.
• Ravi korral tsüklofosfamiidiga on samuti teatatud oligomenorröast.
• Tüdrukutel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, arenevad
sekundaarsed sootunnused tavaliselt normaalselt ja neil on regulaarsed menstruatsioonid.
• Tüdrukud, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, on hiljem
rasestunud.
• Tsüklofosfamiidiga ravitud tütarlastel, kellel on pärast ravi lõppu säilinud munasarjade
funktsioon, on suurem risk enneaegse menopausi tekkeks (menstruatsioonide lõppemine enne
40. eluaastat).



Meespatsiendid
• Tsüklofosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või azoospermia, millega
tavaliselt kaasneb gonadotropiini suurenenud sekretsioon ja normaalne testosterooni sekretsioon.
• Seksuaalne võimekus ja libiido ei ole neil patsientidel tavaliselt häiritud.
• Poistel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, võivad sekundaarsed
sootunnused areneda normaalselt, aga neil võib esineda oligospermia või azoospermia.
• Teatud astmes võib tekkida munandite atroofia.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud azoospermia on mõnedel patsientidel mööduv, aga
spermatogenees võib taastuda alles mitu aastat pärast ravi lõpetamist.
• Mehed, kellel on pärast ravi tsüklofosfamiidiga esialgu täheldatud viljatust, on hiljem eostanud
lapsi.

Anafülaktilised reaktsioonid ja ristuv ülitundlikkus teiste alküülivate ainete suhtes
Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud anafülaktilisi reaktsioone, sealhulgas ka surmaga
lõppenud reaktsioone.

On teatatud võimalikust ristuvast ülitundlikkusest teiste alküülivate ainete suhtes.

Haavade paranemise halvenemine
• Tsüklofosfamiid võib takistada haavade normaalset paranemist.

ETTEVAATUSABINÕUD
Juuste väljalangemine
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on teatatud juuste väljalangemisest, eelkõige suuremate annuste
korral.
• Juuste väljalangemine võib progresseeruda kiilaspäisuseni.
• Juuksed kasvavad enamasti tagasi pärast ravi lõppu või juba ravi ajal, ehkki need võivad olla
erineva paksuse või värvusega.

Iiveldus ja oksendamine
• Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda antiemeetikumide kasutamist iivelduse ja
oksendamise profülaktikaks või leevendamiseks kaasaegsete ravijuhiste kohaselt.
• Alkoholi tarvitamine võib tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust süvendada.

Stomatiit
• Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suulimaskesta mukosiit).
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda kaasaegsetes ravijuhistes soovitatavaid meetmeid
stomatiidi profülaktikaks ja leevendamiseks.

Paravenoosne manustamine
• Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime alles pärast selle aktiveerimist maksas. Seetõttu on
koekahjustuste tekkevõimalus juhusliku paravenoosse manustamise korral väike.
• Tsüklofosfamiidi juhusliku paravenoosse manustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja
ekstravaskulaarsele sattunud tsüklofosfamiidi lahus niipalju kui võimalik kanüüli kaudu tagasi
aspireerida. Vajaduse korral tuleb võtta muid vajalikke meetmeid.

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel
Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti aga raske neerupuudulikkusega patsientidel võib vähenenud
renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon.
See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul
neerupuudulikkusega patsientidele (vt ka lõik 4.2).



Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel
Tõsise maksapuudulikkuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See
võib vähendada tsüklofosfamiidi tõhusust ning seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ja
patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele.

Kasutamine eemaldatud neerupealistega patsientidel
Eemaldatud neerupealistega patsientidel võib olla vajalik suurendada kortikosteroidasendusravi
annust, kui nad puutuvad kokku tsütostaatilisest ravist, sealhulgas tsüklofosfamiidi kasutamisest
tingitud toksilisusest tingitud stressiga.

Kui koos tsüklofosfamiidiga või selle manustamise järel plaanitakse kasutada muid ravimeid või
raviviise, mis võivad oma farmakodünaamilise või farmakokineetilise koostoime tõttu suurendada
toksiliste toimete raskusastet või nende tekke tõenäosust, tuleb igal üksikul juhul kaaluda sellest
oodatavat kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda. Eelpool nimetatud kombinatsioonravi
saavaid patsiente tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida, et vajaduse korral saaks kohe võtta
sobivaid ravimeetmeid. Patsiente, keda ravitakse samal ajal koos tsüklofosfamiidiga tsüklofosfamiidi
aktiveerimist vähendavate ainetega, tuleb jälgida võimaliku terapeutilise toime vähenemise suhtes ja
vajaduse korral kohandada tsüklofosfamiidi annust.

Koostoimed, mis mõjutavad tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide farmakokineetikat
• Tsüklofosfamiidi aktiveerimise vähenemine maksas võib vähendada tsüklofosfamiidravi
tõhusust. Ained, mis pidurdavad tsüklofosfamiidi aktiveerimist on:
- aprepitant;
- bupropioon;
- busulfaan: patsientidel, kellele on manustatud vähem kui 24 tundi pärast busulfaani suurte
annuste manustamist suures annuses tsüklofosfamiidi, on täheldatud tsüklofosfamiidi kliirensi
vähenemist ja poolväärtusaja pikenemist;
- tsiprofloksatsiin: tsiprofloksatsiini manustamisel enne ravi tsüklofosfamiidiga (antud
raviskeemi kasutatakse enne luuüdi siirdamist) on täheldatud patsiendi põhihaiguse
retsidiveerumist;
- klooramfenikool;
- flukonasool;
- itrakonasool;
- prasugreel;
- sulfoonamiidid;
- tiotepa: suureannuseliste keemiaraviskeemide kasutamisel on täheldatud tsüklofosfamiidi
bioaktivatsiooni olulist pärssimist, kui tiotepat manustati üks tund enne tsüklofosfamiidi.

• Tsüklofosfamiidi tsütotoksiliste metaboliitide sisaldus võib suureneda järgmiste ravimite
samaaegse kasutamise korral:
- allopurinool;
- kloraalhüdraat;
- tsimetidiin;
- disulfiraam;
- glütseraldehüüd;
- inimese maksa mikrosomaalsete ensüümide (näiteks tsütokroom P450 ensüümid)
indutseerijad: ravimite ja ainete varasema või samaaegse kasutamise korral, mis teadaolevalt
indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme (näiteks rifampiin, fenobarbitaal,
karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ja kortikosteroidid) tuleb arvestada hepaatiliste ja
ekstrahepaatiliste mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni võimalusega;


- proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine koos tsüklofosfamiidiga
võib suurendada tsütotoksiliste metaboliitide sisaldust. Proteaasi inhibiitorit sisaldanud
raviskeemi kasutamisel lisaks tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist ja etoposiidist koosnevale
raviskeemile (CDE) täheldati infektsioonide ning neutropeenia suuremat esinemissagedust kui
mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) kasutamisel põhineva raviskeemi
korral.

• Ondansetroon
Ondansetrooni ja tsüklofosfamiidi suurte annuste vahel on täheldatud farmakokineetilist
koostoimet, mille väljenduseks on tsüklofosfamiidi aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala
(AUC) vähenemine.

Farmakodünaamilised koostoimed ja teadmata mehhanismiga koostoimed, mis võivad mõjutada
tsüklofosfamiidi kasutamist
Tsüklofosfamiidi samaaegne või järjestikune kasutamine teiste sarnase toksilisuse profiiliga ainetega
võib esile kutsuda kombineeritud (suuremad) toksilised toimed.
• Hematoloogiline toksilisus ja/või immunosupressioon võivad suureneda tsüklofosfamiidi
kasutamisel koos järgmiste ravimitega:
- AKE inhibiitorid: AKE inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat;
- natalisumab;
- paklitakseel: tsüklofosfamiidi manustamisel pärast paklitakseeli infusiooni on täheldatud
hematoloogilise toksilisuse suurenemist;
- tiasiiddiureetikumid;
- zidovudiin.

• Kardiotoksilisus võib suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos:
- antratsükliinidega;
- tsütarabiiniga;
- pentostatiiniga;
- südamepiirkonna kiiritusraviga;
- trastusumabiga.

• Suurenenud pulmonaalne toksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi kombineeritud toimest
järgmiste ainetega:
- amiodaroon;
- G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) ja GM-CSF (granulotsüütide ja
makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor): patsientidel, kes on saanud tsüklofosfamiidi
hõlmanud tsütotoksilist keemiaravi koos G-CSF-i või GM-CSF-iga, on leitud suurem
pulmonaalse toksilisuse risk.

• Suurenenud nefrotoksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi samaaegsest kasutamisest koos:
- amfoteritsiin B-ga;
- indometatsiiniga: tsüklofosfamiidi ja indometatsiini samaaegsel kasutamisel on teatatud
ägedast veeintoksikatsioonist.

• Muude toksiliste toimete tugevnemine:
- asatiopriin: suurenenud risk hepatotoksilisuse tekkeks (maksanekroos);
- busulfaan: veno-oklusiivse maksahaiguse ja mukosiidi esinemissageduse suurenemine;
- proteaasi inhibiitorid: mukosiidi esinemissageduse suurenemine.

Teised koostoimed
• Alkohol
Pahaloomuliste kasvajatega katseloomadel täheldati tsüklofosfamiidi väikeste suukaudsete annuste
manustamisel koos etanooliga kasvajavastase toime vähenemist.


Mõnedel patsientidel võib alkohol suurendada tsüklofosfamiidi esilekutsutud oksendamist ja iiveldust.

• Etanertsept
Wegeneri granulomatoosiga patsientidel täheldati etanertsepti lisamisel standardsele tsüklofosfamiidi
sisaldavale raviskeemile tihkete mitte-nahatuumorite esinemissageduse suurenemist.

• Metronidasool
Tsüklofosfamiidi ja metronidasooli korraga kasutanud patsiendil on teatatud ägedast entsefalopaatiast.
Selle koostoime põhjuslik seos ei ole selge.
Katseloomadel läbi viidud uuringus täheldati metronidasooli ja tsüklofosfamiidi samaaegsel
manustamisel tsüklofosfamiidi toksilisuse suurenemist.

• Tamoksifeen
Tamoksifeeni ja keemiaravi samaaegsel kasutamisel suureneb trombembooliliste tüsistuste risk.

Koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite farmakokineetikat ja/või toimet
• Bupropioon
Tsüklofosfamiidi metabolism CYP2B6 vahendusel võib pärssida bupropiooni metaboliseerumist.

• Kumariinid
Varfariini ja tsüklofosfamiidi saanud patsientidel on teatatud nii varfariini toime tugevnemisest kui ka
vähenemisest.

• Tsüklosporiin
Tsüklosporiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel on täheldatud seerumi
tsüklosporiini väiksemaidkontsentratsioone kui ainult tsüklosporiini saanud patsientidel. Antud
koostoime tõttu võib suureneda siirik-peremehe-vastu reaktsiooni esinemissagedus.

• Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid
Ravi tsüklofosfamiidiga kutsub esile ensüüm koliini esteraasi aktiivsuse väljendunud ja pikaajalise
inhibeerimise. Depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (näiteks suktsinüülkoliin) samaaegsel
kasutamisel võib tekkida pikka aega kestev apnoe. Anestesioloogi tuleb hoiatada, kui patsient on 10
päeva vältel enne üldanesteesiat saanud ravi tsüklofosfamiidiga.

• Digoksiin, β-atsetüüldigoksiin
On leitud, et tsütotoksiline ravi vähendab digoksiini ja β-atsetüüldigoksiini tablettide imendumist
seedetraktist.

• Vaktsiinid
Tsüklosporiini immunosupressiivse toime tõttu võib väheneda organismi reageerimine
vaktsineerimisele. Elusvaktsiinide kasutamisel võib tekkida vaktsiini põhjustatud infektsioon.

• Verapamiil
Tsütotoksilise ravi korral on täheldatud suukaudselt manustatud verapamiili imendumise vähenemist.

Tsüklofosfamiid läbib platsentaarbarjääri. Ravil tsüklofosfamiidiga on genotoksiline toime ja
tsüklofosfamiidi manustamine rasedale naisele võib esile kutsuda lootekahjustuse.

• Lastel, kes on sündinud raseduse esimesel trimestril tsüklofosfamiidiga ravitud emadel, on
täheldatud väärarenguid. Samas on teateid ka täiesti normaalsetest lastest emadel, kes raseduse
esimesel trimestril on saanud tsüklofosfamiidravi.



• Üsasisene kokkupuude tsüklofosfamiidiga võib esile kutsuda raseduse katkemise, üsasisese
kasvu pidurdumise ning ägeda fetotoksilise toime vastsündinul, mille väljenduseks võivad olla
leukopeenia, aneemia, pantsütopeenia, tõsine luuüdi hüpoplaasia ja gastroenteriit.

• Loomkatsete andmed näitavad, et raseduse katkemise ja loote väärarengute suurenenud risk
pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga püsib nii kaua, kui eksisteerivad veel
ootsüüdid/folliikulid, mis olid oma küpsemise faasides eksponeeritud tsüklofosfamiidi toimele
(vt lõik 4.4 Genotoksilisus).

• Kui tsüklofosfamiidi kasutatakse raseduse ajal või kui naine rasestub ravi ajal või pärast ravi
lõpetamist, siis tuleb arvestada võimaliku lootekahjustuse esinemisvõimalusega (vt lõik 4.4
Genotoksilisus).

• Tsüklofosfamiid eritub rinnapiima. Lastel, keda on rinnaga toitnud tsüklofosfamiidravi saav
ema, on täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat, hemoglobiinisisalduse vähenemist ja
kõhulahtisust. Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ei tohi last imetada.

Tsüklofosfamiidravi saavatel patsientidel võivad tekkida kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada nende
autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (näiteks uimasus, ähmane nägemine, nägemise
halvenemine). Otsus, kas patsient võib autot juhtida või masinatega töötada, tuleb langetada igal
üksikul juhul eraldi.

4.8.1 Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed
Käesolevas dokumendis ära toodud tsüklofosfamiidi kõrvaltoimed põhinevad turuletuleku järgsetel
andmetel (vt allpool).

4.8.2 Turuletuleku järel täheldatud kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmiste esinemissageduse kriteeriumite järgi: väga sage
(≥ 1/10), sage (≥ 1/100…< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000…< 1/100), harv (≥ 1/10 000…< 1/1000), väga
harv (< 1/10 000), teadmata (turuletuleku järel täheldatud kõrvaltoimed).


Kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass
MedDRA eelistatav termin
Esinemissagedus
Infektsioonid ja infestatsioonid
Infektsioonid
Sage
Pneumoonia
Aeg-ajalt
Sepsis
Aeg-ajalt
Septiline šokk
Väga harv
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata
Äge müeloidleukeemia, äge
Harv
kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
promüelotsüütleukeemia
Harv
Müelodüsplastiline sündroom
Harv
Sekundaarsed kasvajad
Harv
Kusepõievähk
Harv
Kusitivähk
Harv
Tuumori lüüsumise sündroom
Väga harv
Olemasoleva kasvaja progresseerumine
Teadmata
Non-Hodgkini lümfoom
Teadmata
Sarkoom
Teadmata
Neerurakuline vähk
Teadmata


Neeruvaagnavähk
Teadmata
Kilpnäärmevähk
Teadmata
Kartsinogeenne toime järglastele
Teadmata
Vere ja lümfisüsteemi häired
Müelosupressioon
Väga sage
Leukopeenia
Väga sage
Neutropeenia
Väga sage
Febriilne neutropeenia
Sage
Trombotsütopeenia
Aeg-ajalt
Aneemia
Aeg-ajalt
Dissemineerunud intravaskulaarne
Väga harv
koagulatsioon

Hemolüütilis-ureemiline sündroom
Teadmata
Pantsütopeenia
Teadmata
Agranulotsütoos
Teadmata
Granulotsütopeenia
Teadmata
Lümfopeenia
Teadmata
Hemoglobiinisisalduse vähenemine
Teadmata
Immuunsüsteemi häired
Immunosupressioon
Väga sage
Anafülaktiline/anafülaktoidne
Aeg-ajalt
reaktsioon

Ülitundlikkusreaktsioon
Aeg-ajalt
Anafülaktiline šokk
Väga harv
Endokriinsüsteemi häired
Ovulatsioonihäired
Aeg-ajalt
Naissuguhormoonide sisalduse
Aeg-ajalt
vähenemine veres

Pöördumatud ovulatsioonihäired
Harv
Antidiureetilise hormooni ebakohase
Väga harv
sekretsiooni sündroom (SIADH)
Teadmata
Veeintoksikatsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired
Anoreksia
Harv
Hüponatreemia
Väga harv
Vedelikupeetus
Väga harv
Dehüdratsioon
Aeg-ajalt
Vere glükoosisisalduse suurenemine
Teadmata
Vere glükoosisisalduse vähenemine
Teadmata
Psühhiaatrilised häired
Segasusseisund
Väga harv
Närvisüsteemi häired
Perifeerne neuropaatia
Aeg-ajalt
Polüneuropaatia
Aeg-ajalt
Neuralgia
Aeg-ajalt
Krambid
Harv
Düsgeuusia
Väga harv
Hüpogeuusia
Väga harv
Uimasus
Väga harv
Hepaatiline entsefalopaatia
Väga harv
Paresteesia
Väga harv
Mööduv tagumine
Teadmata
leukoentsefalopaatiline sündroom
Teadmata
Müelopaatia
Teadmata
Düsesteesia
Teadmata
Hüpesteesia
Teadmata
Treemor
Teadmata
Parosmia
Teadmata
Entsefalopaatia
Teadmata
Silma kahjustused
Ähmane nägemine
Harv


Nägemishäire
Väga harv
Konjunktiviit
Väga harv
*Silma turse
Väga harv
Suurenenud pisaravool
Teadmata
Kõrva ja labürindi kahjustused
Kurtus
Aeg-ajalt
Kuulmise halvenemine
Teadmata
Tinnitus
Teadmata
Südame häired
Ventrikulaarne arütmia
Harv
Arütmia 
Harv
Supraventrikulaarne arütmia
Harv
Südameseiskus
Väga harv
Vatsakeste virvendus
Väga harv
Stenokardia
Väga harv
Müokardiinfarkt
Väga harv
Perikardiit
Väga harv
Kodade virvendus
Väga harv
**Südamepuudulikkus
Aeg-ajalt
Kardiomüopaatia
Aeg-ajalt
Müokardiit
Aeg-ajalt
Tahhükardia
Aeg-ajalt
Ventrikulaarne tahhükardia
Teadmata
Kardiogeenne šokk
Teadmata
Perikardi efusioon
Teadmata
Müokardi hemorraagia
Teadmata
Vasaku vatsakese puudulikkus
Teadmata
Bradükardia
Teadmata
Palpitatsioonid
Teadmata
QT aja pikenemine
Teadmata
elektrokardiogrammis

Väljutusfraktsiooni vähenemine
Teadmata
Vaskulaarsed häired
Verejooks
Harv
Trombemboolia
Väga harv
Hüpertensioon
Väga harv
Hüpotensioon
Väga harv
Kopsuveresoonte emboolia
Teadmata
Venoosne tromboos
Teadmata
Vaskuliit
Teadmata
Perifeerne isheemia
Teadmata
Kuumahoog
Teadmata
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Ägeda respiratoorse distressi sündroom
Väga harv
häired
(ARDS)

Krooniline interstitsiaalne kopsufibroos
Väga harv
Kopsuturse
Väga harv
Pleuraefusioon
Väga harv
Bronhospasm
Väga harv
Düspnoe
Väga harv
Hüpoksia
Väga harv
Köha
Väga harv
Mittespetsiifilised kopsuhäired
Väga harv
Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus
Teadmata
Oblitereeriv bronhioliit
Teadmata
Organiseeruv pneumoonia
Teadmata
Allergiline alveoliit
Teadmata
Pneumoniit
Teadmata


Ninakinnisus
Teadmata
Ebamugavustunne ninas
Teadmata
Suuõõne ja neelu valulikkus
Teadmata
Rinorröa
Teadmata
Aevastamine
Teadmata
Seedetrakti häired
Hemorraagiline enterokoliit
Väga harv
Äge pankreatiit
Väga harv
Astsiit
Väga harv
Limaskesta haavandid
Väga harv
Stomatiit
Väga harv
Kõhulahtisus
Väga harv
Oksendamine
Väga harv
Kõhukinnisus
Väga harv
Iiveldus
Väga harv
Seedetrakti verejooks
Teadmata
Koliit
Teadmata
Enteriit
Teadmata
Umbsoole põletik
Teadmata
Kõhuvalu
Teadmata
Kõhuvaevused
Teadmata
Kõrvasüljenäärme põletik
Teadmata
Maksa ja sapiteede häired
Maksafunktsiooni häired
Harv
Hepatiit
Harv
Veno-oklusiivne maksahaigus
Väga harv
Viirushepatiidi aktiveerumine
Väga harv
Hepatomegaalia
Väga harv
Ikterus
Väga harv
Kolestaatiline hepatiit
Teadmata
Tsütolüütiline hepatiit
Teadmata
Kolestaas
Teadmata
Hepatotoksilisus koos
Teadmata
maksapuudulikkusega
Teadmata
Vere bilirubiinisisalduse suurenemine
Teadmata
Ebanormaalne maksafunktsioon*
Teadmata
Maksaensüümide (aspartaadi
Teadmata
aminotransferaas, alaniini

aminotransferaas, vere aluseline
fosfataas, gamma-glutamüültransferaas)
sisalduse suurenemine
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Juuste
väljalangemine
Väga sage
Kiilaspäisus
Aeg-ajalt
Lööve
Harv
Dermatiit
Harv
Stevensi-Johnsoni sündroom
Väga harv
Toksiline epidermise nekrolüüs
Väga harv
Rasked nahareaktsioonid
Väga harv
Peopesade, sõrmeküünte ja jalataldade
Väga harv
värvuse muutus

Punetus kiirituspiirkonnas
Väga harv
Toksiline nahalööve
Väga harv
Pruritus (sealhulgas põletikuline
Väga harv
sügelemine)
Teadmata
Multiformne erüteem
Teadmata
Palmaarse-plantaarse erütrodüsesteesia
Teadmata


sündroom

Urtikaaria
Teadmata
Villiline nahalööve
Teadmata
Erüteem
Teadmata
Näopiirkonna turse
Teadmata
Hüperhidroos
Teadmata
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Rabdomüolüüs
Väga harv
Lihaskramp 
Väga harv
Skleroderma
Teadmata
Lihasspasmid
Teadmata
Müalgia
Teadmata
Artralgia
Teadmata
Neerude ja kuseteede häired 
Tsüstiit
Väga sage
Mikrohematuuria
Väga sage
Hemorraagiline tsüstiit
Sage
Makrohematuuria
Sage
Suburetraalne verejooks
Väga harv
Põieseina turse
Väga harv
Põie interstitsiaalne põletik, fibroos ja
Väga harv
skleroos

Neerupuudulikkus
Väga harv
Neerukahjustus
Väga harv
Vere kreatiniinisisalduse suurenemine
Väga harv
Neerutuubulite nekroos
Väga harv
Neerutuubulite häire
Teadmata
Toksiline nefropaatia
Teadmata
Hemorraagiline ureteriit
Teadmata
Haavandiline tsüstiit
Teadmata
Põie kontraktuur
Teadmata
Nefrogeenne magediabeet
Teadmata
Atüüpilised kusepõie epiteeli rakud
Teadmata
Vere jääklammastikusisalduse
Teadmata
suurenemine

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed
Enneaegne sünnitus
Teadmata
seisundid

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme
Spermatogeneesi häirumine
Sage
häired
Ovulatsioonihäire
Aeg-ajalt
***Amenorröa
Harv
***Azoospermia
Harv
***Oligospermia
Harv
Viljatus
Teadmata
Munasarjade puudulikkus
Teadmata
Oligomenorröa
Teadmata
Testiste atroofia
Teadmata
Vere östrogeenisisalduse vähenemine
Teadmata
Vere gonadotropiinisisalduse
Teadmata
suurenemine
Kaasasündinud, perekondlikud ja
Intrauteriinne surm
Teadmata
geneetilised häired
Loote väärareng
Teadmata
Loote kasvu pidurdumine
Teadmata
Loote toksilisus

Üldised häired ja manustamiskoha
Palavik
Väga sage
reaktsioonid
Külmavärinad
Sage
Asteenia
Sage


Kurnatus
Sage
Halb enesetunne
Sage
Limaskesta põletik
Sage
Valu rindkeres
Harv
Peavalu
Väga harv
Valu
Väga harv
Hulgiorganpuudulikkus
Väga harv
Süste/infusioonikoha reaktsioonid
Väga harv
(tromboos, nekroos, flebiit, põletik,

valu, turse, punetus)

Palavik
Teadmata
Turse
Teadmata
Gripitaoline haigus 
Teadmata
Uuringud
Vere laktaatdehüdrogenaasi sisalduse
Aeg-ajalt
suurenemine

C-reaktiivse valu sisalduse suurenemine Aeg-ajalt
EKG muutused
Aeg-ajalt
Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni
Aeg-ajalt
(LVEF) vähenemine

Kehakaalu tõus
Väga harv


* täheldatud koos ülitundlikkusega
** sealhulgas surmaga lõppenud juhud
*** pöördumatu kahjustus

• Tsüklofosfamiidi üleannustamine võib endaga kaasa tuua selliseid tõsiseid annusest sõltuvaid
toksilisuse ilminguid nagu müelosupressioon, urotrakti toksilisus, kardiotoksilisus (sealhulgas
südamepuudulikkus), veno-oklusiivne maksahaigus ja stomatiit (vt lõik 4.4).
• Patsiente, kes on saanud tsüklofosfamiidi üleannuse, tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse, eelkõige
hematoloogilise toksilisuse nähtude tekkimise suhtes.
• Spetsiifilist antidooti tsüklofosfamiidile ei ole teada.
• Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad. Seetõttu on tsüklofosfamiidi tahtliku või
juhusliku üleannustamise või intoksikatsiooni korral näidustatud kohene dialüüsravi.
• Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning hõlmab vajaduse korral kaasneva
infektsiooni, müelosupressiooni või muu toksilisuse ilmingu tänapäeva nõuetele vastavat ravi.

Tsüklofosfamiidi üleannustamisest tingitud urotrakti toksilisuse ärahoidmisel või leevendamisel võib
olla abi tsüstiidi profülaktikast mesnaga.

Farmakoterapeutiline grupp: oksafosforiinide grupi tsütostaatikum.

ATC kood: L01AA01



Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime paljude kasvaja tüüpide suhtes. Tsüklofosfamiidi aktiivsed
metaboliidid on alküülivad ained, mis lisavad DNA-le raku jagunemise protsessi ajal alküülrühmad,
takistades sel teel DNA normaalset sünteesimist.

Suukaudse manustamise järel imendub tsüklofosfamiid kiiresti. Keskmine poolväärtusaeg on nii
suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral vahemikus 4…8 tundi.

Tsüklofosfamiid on inaktiivne eelravim, selle aktiivsed alküülivad metaboliidid tekivad
maksametabolismi käigus ja saavutavad maksimaalse kontsentratsiooni 4…6 tundi pärast
intravenoosset manustamist. Tsüklofosfamiid võib indutseerida maksaensüüme. Tsüklofosfamiid ise
seondub verevalkudega vähesel määral, aga aktiivsed metaboliidid on enamikus seotud
plasmavalkudega. Tsüklofosfamiid jaotub kergesti kudedesse ning läbib hematoentsefaal- ja
platsentaarbarjääri ning eritub ka astsiidivedelikku. Metabolidiid eritatakse organismist renaalsel teel.

Muid ravimi väljakirjutajale tähtsaid prekliinilisi andmeid, kui on ära toodud käesoleva ravimi
omaduste kokkuvõtte, teistes alalõikudes, ei ole.

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süsteviaalid
Puuduvad.

ENDOXAN kaetud tabletid.
Kaltsiumkarbonaat, kaltsiummonohüdrogeenfosfaat, karmelloosnaatrium, zelatiin, glütserool, laktoos,
maisitärklis, magneesiumstearaat, makrogool, Montana glükool vaha, polüsorbaat, polüvidoon,
sahharoos, ränidioksiid, talk, titaandioksiid.

Parenteraalset ravimvormi puudutav info:
Bensüülalkohol suurendab tsüklofosfamiidi lagunemise kiirust.

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süstelahuse pulber:
Avamata viaal:
36 kuud.

Pärast intravenoosseks manustamiseks mõeldud lahuse valmistamist
Keemilisest ja füüsikalisest vaatepunktist on vesi-, naatriumkloriidi- või glükoosilahus stabiilne 24
tunni vältel, kui seda hoida temperatuuril 2…8 °C.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb toode kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe ära,
vastutab säilitusaja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C,
välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine toimus kontrollitud ja kinnitatud aseptilistes
tingimustes.



ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid:
36 kuud.

Säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süstelahuse pulber:
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (kas intravenoosseks või suukaudseks manustamiseks) hoida
temperatuuril 2...8 °C.

ENDOXAN 200mg/ 500mg/ 1g viaalid:
Valmistatud puhutud värvitust klaasist (ENDOXAN 200mg ENDOXAN 500mg, 1g), klaasi tüüp III
või tüüp I erinevate suurustega (15 ml, 50 ml, 75 ml).

Punnkork on valmistatud bromüül kummist, näiteks tüüp FM 157/1 hall, Helvoet Pharma.

Flipp-off korgid, mis sisaldavad alumiinium korki ja PP-diskid ei ole otseses kokkupuutes tootega.

ENDOXAN kaetud tabletid: Alumiinium foolium, 20 µm, üksikult asetatud, läikiv, kõva, sile,
sobilik kuumpakendamiseks PVC ja PVDC-kaetud PVC-kattega (9 g katet ruutmeetri kohta).

PVC/PVDC pressitud leht, läbipaistev, 200 µm, PVC kaetud PVDC 40 g ruutmeetri kohta.

Pakendi suurused.
200 mg viaalid
1 ja 10
500 mg viaal
1
1 g viaal

kaetud tabletid 50, 200, 500, 1000
Haigla pakendid

Mitte kõik pakendi suurused ei pruugi olla turustatud.

.
Erihoiatused ravimi hävitamiseks/käsitlemiseks

Üldised juhised
Kui viaale hoida soovitatavatest temperatuuridest kõrgema temperatuuri juures, võib see põhjustada
toimeaine lagunemise, mille tunnuseks on viaali sisu muutumine kollaseks sulanud massiks. Sulanud
materjali sisaldavat viaali ei tohi kasutada.

Tsüklofosfamiid on tsütotoksiline. Tsükofosfamiidi käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb alati
järgida kehtivaid tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhiseid.

Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda.
Tühjade tsüklofosfamiidi viaalide ja selle lahustamisel ning lahjendamisel kasutatud esemete (süstlad,
nõelad) hävitamisel tuleb järgida vastavaid ettevaatusabinõusid.

Vaid tablette puudutav info:
Tablettide katmine võimaldab vältida tableti kasutaja vahetut kontakti toimeainega. Teiste isikute
tahtmatu saastumise vältimiseks ei tohi tablette poolitada ega purustada.