IRINOTECAN ACTAVIS

Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks:
- kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva
kemoteraapiata,
- monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi
andnud.

Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (EGFR)
ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähi raviks, kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ei ole
andnud tulemusi.

Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole või
pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.

Ainult täiskasvanutele. Irinotecan Actavis'e infusioonilahust tuleb pärast lahjendamist manustada
perifeersesse või tsentraalsesse veeni.

Soovitatav annus
Monoteraapia (varem ravitud patsientidel)
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus on 350 mg/m2, manustatuna intravenoosse
infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt allpool Manustamisviis ja lõigud 4.4. ja 6.6).

Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel)
Irinotekaani ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on
kindlaks tehtud järgmise annustamisskeemi puhul (vt lõik 5.1):
- Irinotekaan + 5FU/FA iga 2 nädala järel.
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus on 180 mg/m2 iga 2 nädala järel, manustatuna
intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5-fluorouratsiili
infusioonid.
Annustamist ja manustamisviisi tsetuksimabiga koosmanustamiseks vt vastava ravimi ravimi omaduste
kokkuvõttest.

Tavaliselt kasutatakse samasugust irinotekaani annust nagu manustati viimaste tsüklite ajal enne
irinotekaani-sisaldavat raviskeemi. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tunni möödudes
tsetuksimab-infusiooni lõpust.

Annustamist ja manustamisviisi bevatsizumabiga koosmanustamiseks vt vastava ravimi ravimi omaduste
kokkuvõttest.

Annuse kohandamine
Irinotekaani võib kasutada pärast taastumist kõigist kõrvalnähtudest nii, et nende raskusaste NCI-CTC
(Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi oleks 0 või 1 ja raviga seotud
diarröa oleks täielikult taandunud.

Järgmise tsükli ajal peaks Irinotecan Actavis’e ning ka 5FU annust vähendama infusioonile eelnenud
perioodil esinenud raskeimale kõrvaltoimele vastavalt. Ravimi manustamisega peab ootama 1...2 nädalat,
kuni kõik raviga seotud kõrvaltoimed on täielikult taandunud.

Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi ja/või 5FU annust peaks vähendama 15...20% järgmiste
kõrvalnähtude esinemisel:
- hematoloogiline toksilisus (4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3. kuni 4.
raskusastme neutropeenia ja 2. kuni 4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste)),
- mitte-hematoloogiline toksilisus (3. kuni 4. raskusaste).

Soovitusi tsetuksimabi annuse kohaldamiseks koosmanustamisel irinotekaaniga tuleb järgida vastava
ravimi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Soovitusi bevatsizumabi annuse kohaldamiseks koosmanustamisel irinotekaani/5FU/FH-ga tuleb järgida
vastava ravimi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ravi kestus
Ravi irinotekaaniga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise
toime ilmnemiseni.

Patsientide erigrupid
Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Monoteraapia: Irinotecan Actavis’e algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund on ≤2, tuleb
lähtuda bilirubiini tasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, ULN). Neil patsientidel, kellel
esineb hüperbilirubineemia ning protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik
5.2) ja seetõttu hematotoksilisuse risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel kord nädalas
kontrollima täielikku verevalemit.

- Bilirubiinisisalduse suurenemisel kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri, on
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 350 mg/m2.
- Kui bilirubiinisisaldus on suurenenud 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri, on
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 200 mg/m2.
- Bilirubiinisisalduse suurenemisel üle 3 korra normi ülemisest piirist ei tohi irinotekaani manustada (vt
lõigud 4.3 ja 4.4).

Irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Neerufunktsiooni kahjustuse korral ei soovitata irinotekaani kasutada, kuna kliinilisi uuringuid nendel
patsientidel pole läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Siiski tuleb selles patsientide grupis annust
hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini elutähtsate bioloogiliste funktsioonide langust. Neid
patsiente tuleb ka intensiivsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

Lapsed
Irinotekaani ei tohi lastel kasutada.

Manustamisviis
Irinotecan Actavis on tsütotoksiline, Teavet lahjendamise kohta ning spetsiaalseid ettevaatusabinõusid
hävitamisel ja käsitsemisel vt lõik 6.6.

Irinotecan Actavis’t ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena või infusioonina, mis kestab vähem
kui 30 minutit või kauem kui 90 minutit.
Ravikuuri kestus
Ravi irinotekaaniga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise
toime ilmnemiseni.

- Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
- Raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või ravimi ükskõik millise abiaine
suhtes.
- Rasedus ja imetamine (vt lõigud

ja 4.6).
- Bilirubiinisisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).
- Luuüdi
raske
puudulikkus.
- WHO skaala järgi üldseisund >2.
- Kasutamine koos naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).
- Tsetuksimabi või bevatsizumabi täiendavate vastunäidustuste kohta vt nende ravimite ravimi
omaduste kokkuvõtetest.

4.4


Irinotecan Actavis’t tohib kasutada tsütotoksilise kemoteraapia manustamisele spetsialiseeritud asutustes
ja seda tohib manustada vähivastase kemoteraapia kasutamise osas kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib Irinotecan Actavis’t määrata vaid järgmistel
juhtudel pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike riskidega:
- riskiteguriga patsiendid, eriti need, kelle üldseisundi hinne = 2 WHO järgi;
- mõnedel harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimetega
toimetulemise ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos
suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Selliseid patsiente
soovitatakse jälgida rangelt haigla tingimustes.

Kui Irinotecan Actavis’t manustatakse monoteraapiana, tehakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Kuid
patsientidel, kes vajavad sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks,
tuleks kasutada iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus.
Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest mistahes hetkel enam kui 24 tundi
pärast irinotekaani manustamist ja igal ajal kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis
esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni. Patsiendid
peavad sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga.

Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna
kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥2 ja naissoost
patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui
patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma suurtes kogustes elektrolüüte sisaldavat
vedelikku ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Kõhulahtisuse ravi tuleb alustada samas
osakonnas, kus irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile
määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada kohe selle ilmnemisel. Lisaks peab
patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati manustanud osakonda.

Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, edasi 2 mg
iga 2 tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ning seda ei tohi muuta. Mitte
mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna
esineb paralüütilise iileuse oht, kuid mitte ka vähem kui 12 tundi.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm3), tuleb lisaks
kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Lisaks antibiootikumravile, tuleb soovitada haige hospitaliseerimist kõhulahtisuse korral alljärgnevatel
juhtude:
- kõhulahtisusega
kaasneb
palavik,
- raskekujuline kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni),
- kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures annuses.

Loperamiidi ei tohi manustada profülaktiliselt, isegi mitte neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite
käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse
vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogia
Ravikuuri ajal irinotekaaniga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb
teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur >38ºC ja
neutrofiile ≤1000 rakku/mm3) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes intravenoossete laia toimespektriga
antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel on esinenud tõsiseid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise infusiooni
ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske
kõhulahtisuse korral peab patsiendil määrama täieliku verevalemi.

Maksakahjustus
Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad.

Bilirubiinisisalduse suurenemisel 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri, ULN, on irinotekaani kliirens
langenud (vt lõik 5.2) ja hematotoksilisuse risk suurem. Nendel patsientidel tuleb kord nädalas kontrollida
täielikku verevalemit. Irinotekaani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on bilirubiinisisaldus suurenenud
enam kui 3 korda ULN’i (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine.
Iga kord enne irinotekaani kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldust ja
oksendamist esineb sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient raviks
viivitamatult hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom.
Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (defineeritud kui varane kõhulahtisus koos muude
sümptomitega, nagu higistamine, kõhukrambid, müoos, pisara- ja süljevool) tuleb vastunäidustuste
puudumisel manustada atropiinsulfaati (250 mikrogrammi nahaalusi) (vt lõik 4.8). Astmaga patsientide
puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline
sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid irinotekaani manustamisi profülaktiliselt kasutada
atropiinsulfaati.

Hingamisteede häired
Interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub pulmonaarsete infiltraatidena, tekib irinotekaan-ravi ajal aeg-
ajalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla surmaga lõppev. Interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkega seotud
võimalike riskifaktorite hulka kuulub pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja koolonit stimuleerivate
tegurite kasutamine. Riskifaktoritega patsiente tuleb respiratoorsete nähtude osas hoolikalt jälgida nii enne
ravi kui ravi ajal irinotekaaniga.

Eakad patsiendid
Et eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb
nende patsientide puhul Irinotecan Actavis’e annust valida ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Soolesulgusega patsiendid
Ravi Irinotecan Actavis’ega ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Nendel patsientidel ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Muud
Et ravim sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada kaasasündinud fruktoositalumatuse korral.

Harvadel juhtudel on patsientidel, kellel esines dehüdratsioon koos diarröa ja/või oksendamise või sepsise
episoodidega, täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või tsirkulatoorse šoki teket.

Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt
karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, naistepunaürt) võib irinotekaani metabolism
muutuda ja seetõttu tuleb selliseid kooslusi vältida (vt lõik 4.5).

Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on
antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi
neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite
neuromuskulaarsele blokaadile.

Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos CYP3A-d aktiveerivate antikonvulsiivsete
ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi
toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende antikonvulsiivsete ravimite
toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50% või suuremas languses. Lisaks tsütokroom P4503A ensüümi
indutseerimisele, võib suurenenud glükuronidatsioonil ja suurenenud eritumisel sapiga olla oma osa
irinotekaani ja selle metaboliitide vähenenud ekspositsioonis.

Uuringud on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC AUC-d 87% ja tõstab SN-38
AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad irinotekaaniga koos CYP450 3A inhibiitoreid (nt
ketokonasool) või indutseerijaid (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin). Irinotekaani
manustamine koos selle metaboolse raja inhibiitorite /indutseerijatega, võib mõjutada irinotekaani
metabolismi ja nende samaaegset kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).

Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani annuses 350 mg/m2 manustati koos 900
mg naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum), täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38
kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%. Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni.
Järelikult ei tohi naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).

Irinotekaani manustamine koos 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.

Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutaks tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi.

Ühes uuringus olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased nii patsientidel, kes said ainult
irinotekaan/5FU/FA kui nendel, kes said neid kombinatsioonis bevatsizumabiga. Irinotekaani aktiivse
metaboliidi SN-38 kontsentratsioone analüüsiti patsientide alarühmades (ligikaudu 30 patsienti ühes
rühmas). SN-38 kontsentratsioonid olid irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonis bevatsizumabiga rühmas
keskmiselt 33% kõrgemad võrreldes ainult irinotekaan/5FU/FA rühmaga. Patsientidevahelise suure
varieeruvuse ja proovide vähesuse tõttu ei ole selge, kas täheldatud SN-38 kontsentratsiooni tõus oli
seotud bevatsizumabiga. Diarröa ja leukopeenia kõrvaltoimete esinemissagedus oli veidi tõusnud.
Irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonis bevatsizumabiga saanud patsientide hulgas täheldati sagedasemast
irinotekaani annuste vähendamisest.

Patsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel tekib raske kõhulahtisus,
leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta, vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele.

Rasedus
ja
imetamine

Rasedus
Irinotekaani kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed on näidanud, et
irinotekaan on küülikutel ja rottidel embrüotoksilise, fetotoksilise ja teratogeense toimega. Seetõttu ei tohi
Irinotecan Actavis't raseduse ajal kasutada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naistele, kes saavad Irinotecan Actavis't, tuleb soovitada rasestumisest hoiduda ja
rasestumise korral sellest viivitamatult raviarsti informeerida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Nii fertiilses eas naised kui ka meessoost patsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid
meetmeid ravi ajal ja vähemalt veel 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Imetamine
Lakteerivate rottide piimas on leitud 14C-irinotekaani. Pole teada, kas irinotekaan eritub inimese
rinnapiima. Sellest lähtuvalt tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks irinotekaaniga katkestada, kuna esineb
kõrvaltoimete tekke risk imikutel (vt lõik 4.3).

Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või nägemishäirete tekkimise võimaluse eest 24 tunni jooksul pärast
irinotekaani manustamist ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist ja masinatega
töötamist vältida.

Selles lõigus toodud kõrvaltoimed käivad irinotekaani kohta. Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutaks
tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga on täiendavalt teatatud veel
tsetuksimabiga seostatavatest kõrvaltoimetest (nt aknetaoline lööve 88%). Seetõttu vt ka tsetuksimabi
ravimi omaduste kokkuvõtet.

Informatsiooni kõrvaltoimete kohta, mis esinevad kombinatsiooni irinotekaan ja bevatsizumab
kasutamisel, vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi manustamisega monoteraapiana soovitatud annuses 350 mg/m2, on
saadud 765 patsiendilt ja 145 patsiendilt irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi kombineerimisel 5FU/FA-ga
manustatuna kahenädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m2.

Esinemissagedused:
Väga sage (≥1/10);
sage (≥1/100 kuni <1/10);
aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100);
harv (≥1/10000 kuni <1/1000);
väga harv (<1/10000).

Seedetrakti häired
Hiline kõhulahtisus
Kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) on Irinotecan Actavis’e annust piiravaks
toksiliseks toimeks.
Monoteraapia korral
Väga sage: raske diarröa tekkis 20% patsientidest, kes järgisid diarröa ravisoovitusi. 14% hinnatud
tsüklitest esines raske kõhulahtisus. Esimene vedel iste tekkis keskmiselt 5 päeva pärast
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni.
Kombineeritud ravi korral
Väga sage: raske diarröa tekkis 13,1% patsientidest, kes järgisid diarröa ravisoovitusi. Hinnatud
ravitsüklitest 3,9% puhul esines raske diarröa.

Aeg-ajalt: Kirjeldatud on üksikuid pseudomembranoosse koliidi juhte, üks neist on kinnitatud
bakterioloogiliselt (Clostridium difficile).

Iiveldus ja oksendamine
Monoteraapia korral
Väga sage: rasket iiveldust ja oksendamist esines ligikaudu 10% antiemeetikumidega ravitud patsientidest.
Kombineeritud ravi korral
Sage: rasket iiveldust ja oksendamist esines vähem (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).

Dehüdratsioon
Sage: dehüdratsiooni episoodid, mis on seotud diarröa ja/või oksendamisega.
Aeg-ajalt: patsientidel, kellel diarröa ja/või oksendamise tagajärjel esines dehüdratsioon, on tekkinud
neerupuudulikkus, hüpotensioon või kardiovaskulaarne puudulikkus.

Muud seedetrakti toimed
Sage: irinotekaani ja/või loperamiidi toimel on esinenud kõhukinnisust, mis jaguneb vastavalt:
- monoteraapia korral vähem kui 10% patsientidest,
- kombinatsioonravi korral 3,4% patsientidest.

Aeg-ajalt: on esinenud soolesulgust, iileust või seedetrakti verejooksu.
Harv: koliit, sealhulgas tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit ning sooleperforatsioon.
Irinotekaan-raviga on seostatud ka nii sümptomaatilise kui asümptomaatilise pankreatiidi esinemist.
Muudest kergetest kõrvaltoimetest on esinenud isutust, kõhuvalu ja mukosiiti.

Vere- ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; madalseis
oli keskmiselt 8. päeval nii monoteraapia kui kombineeritud ravi korral.

Monoteraapia
Väga sage: neutropeeniat täheldati 78,7% patsientidest ja rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv <500
rakku/mm3) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest oli 18% neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm3,
sealhulgas 7,6% alla 500 raku/mm3. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 22. päevaks.
Aneemiat registreeriti ligikaudu 58,7% patsientidest (8%-l oli hemoglobiin <80 g/l ja 0,9%-l oli see
<65 g/l).

Sage: palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 6,2% patsientidest ja 1,7% ravitsüklitest.
Infektsioonid esinesid ligikaudu 10,3% patsientidest (2,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske
neutropeeniaga ligikaudu 5,3% patsientidest (1,1% tsüklitest) ja lõppesid surmaga kahel juhul.
Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm3) täheldati 7,4% patsientidest ja 1,8% ravitsüklitest, sealhulgas
trombotsüütide arvuga ≤50 000 rakku/mm3 0,9% patsientidest ja 0,2% tsüklitest. Peaaegu kõik patsiendid
paranesid 22 päeva jooksul.

Kombineeritud ravi
Väga sage: neutropeeniat täheldati 82,5% patsientidest ja raskel kujul (neutrofiilide arv <500 rakku/mm3)
esines see 9,8% patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3% puhul oli neutrofiilide arv alla
1000 raku/mm3, sealhulgas 2,7% alla 500 raku/mm3. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 7...8 päeva
jooksul.
Aneemiat täheldati 97,2% patsientidest (2,1% oli hemoglobiin <80 g/l).
Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm3) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% ravitsüklitest. Ühtegi
raske trombotsütopeenia juhtu (<50 000 rakku/mm3) ei esinenud. Registreeritud on ka üks perifeerse
trombotsütopeenia juht trombotsüütide vastaste antikehade tekkega.

Sage: Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4% patsientidest ja 0,9% ravitsüklitest.

Infektsioonid esinesid ligikaudu 2% patsientidest (0,5% tsüklitest) ja olid seotud raske neutropeeniaga
ligikaudu 2,1% patsientidest (0,5% tsüklitest) ning lõppesid surmaga ühel juhul.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: sepsise tagajärjel on tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või kardiovaskulaarne
puudulikkus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Äge kolinergiline sündroom
Sage: rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi on täheldatud 9% monoteraapiat saanud patsientidel
ja 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidel. Põhiliste sümptomitena on täheldatud varajast diarröad
ja mitmeid teisi sümptomeid, nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon,
higistamine, külmavärinad, ebamugavustunne, pearinglus, nägemishäired, pupilli ahenemine, pisaravool ja
suurenenud süljeeritus, mis ilmnevad esimese 24 tunni jooksul pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi
infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).

Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10% patsientidest monoteraapia ja 6,2% kombinatsioonravi korral.
Põhjuslikku seost selle kõrvaltoime ja irinotekaani vahel pole selgelt leitud.

Palavikku ilma kaasneva infektsiooni ja raskekujulise neutropeeniata esines 12% monoteraapiat ja 6,2%
kombinatsioonravi saanutest.

Aeg-ajalt: on esinenud kergekujulisi süstekoha reaktsioone.

Südame häired
Harv: hüpertensioon infusiooni ajal või selle järgselt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: interstitsiaalne kopsuhaigus, mis esineb kopsuinfiltraatide näol. Vahetult pärast infusiooni on
esinenud ka düspnoed (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: pöörduv alopeetsia.
Aeg-ajalt: kerged nahareaktsioonid.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: kerged allergilised reaktsioonid.
Harv: anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: vahetult pärast infusiooni on esinenud lihaskontraktsioone või krampe ning paresteesiaid.

Uuringud
Väga sage: kombinatsioonravi korral esines mööduvat (1. ja 2. astme) seerumi ALAT, ASAT, alkaalse
fosfataasi või bilirubiini tõusu vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% progresseeruvate maksa metastaasideta
patsientidest. Mööduvaid 3. astme muutusi täheldati vastavalt 0%, 0%, 0% ja 1% juhtudest. 4. astme
muutusi ei täheldatud.

Sage: monoteraapia korral esines pöörduvat kerget kuni mõõdukat transaminaaside, alkaalse fosfataasi või
bilirubiini tõusu seerumis vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest, kellel ei esinenud progresseeruvaid
maksa metastaase. Mööduvat, kerget kuni mõõdukat seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist registreeriti
7,3% patsientidest.

Harv: hüpokaleemia ja hüponatreemia, peamiselt seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega.

Väga harv: on täheldatud amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse tõusu juhte.

Närvisüsteemi häired
Väga harv: pöörduvad kõnehäired seoses irinotekaani infusioonidega.

On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt
soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja
raske kõhulahtisus. Irinotekaanile antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni
vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline grupp: teised kasvajavastased ained,
ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed
Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA
topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi
vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja
tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN-38
poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA
replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub
spetsiifiliselt S-faasis.

In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja nende tsütotoksiline
aktiivsus avaldub toksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.

Peale selle on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease
juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole
adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme
adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini
(MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).

Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks
atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.


Kliinilised andmed
Monoteraapia korral: Kliinilised andmed pärinevad II/III faasi uuringutest, kuhu kaasati kokku enam kui
980 metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti, kes ei allunud varasemale 5FU-ravile. Kasutati 3 nädala
järel annustamise skeemi. Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel
dokumenteeritud progressioon 5FU raviga.

III
faasi
uuringud
Irinotekaan
versus toetusravi Irinotekaan
versus 5FU
Irinotekaan- Toetusravi
Irinotekaan- vesinikkloriid-
vesinikkloriid- 5FU
p väärtus
p väärtus
trihüdraat
trihüdraat

n = 183
n = 90
n = 127
n = 129
6 kuu
NA NA

33,5*)
26,7
p=0,03
progressioonivaba
elulemus (%)
12 kuu elulemus (%) 36,2*
13,8
p=0,0001 44,8*)
32,4
p=0,0351
Keskmine elulemus
9,2* 6,5
p=0,0001
10,8*)
8,5
p=0,0351
(kuudes)
NA - ei ole rakendatav
*) statistiliselt oluline erinevus

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi kasutades oli 6 kuu
progressioonivaba elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 18
nädalat.

Lisaks on läbi viidud mitte-võrdlevad II faasi kliinilised uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase
skeemiga, manustades 125 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel
nädalal, millele järgnes kahenädalane puhkus. Nendes uuringutes oli keskmine aeg progresseerumiseni 17
nädalat ja keskmine elulemus 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil (algannus 125
mg/m2) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste esines esmakordselt
keskmiselt 11. päeval.

Kombineeritud ravi korral: III faasi uuring viidi läbi 385 eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalse
vähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral
järgneb esimesel päeval irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusioonile annuses 180 mg/m2
(manustatuna üle nädala) 2-tunnine foliinhappe infusioon annuses 200 mg/m2 ja intravenoosne 5-
fluorouratsiil-boolus annuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina. Teisel päeval
manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral
järgneb irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi 80 mg/m2 infusioonile 2-tunnine foliinhappe infusioon (500
mg/m2) ja 5-fluorouratsiili 24-tunnine infusioon (2300 mg/m2) kuue nädala vältel.
Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaani efektiivsust hinnatud 198
patsiendil:





Kombineeritud ravi
Iganädalane raviskeem
2-nädalane raviskeem
(n=198)
(n=50)
(n=148)
Irinotekaan-
5FU/FA Irinotekaan-
5FU/FA Irininotekaan-
5FU/FA
vesinikkloriid-
vesinikkloriid-
vesinikkloriid-
trihüdraat
trihüdraat
trihüdraat
+5FU/FA
+5FU/FA
+5FU/FA
Koguvastus (%)
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 *
37,5 *
21,6 *
p väärtus
p<0,001 p=0,045 p=0,005
Keskmine aeg
6,7 4,4
7,2 6,5
6,5 3,7
progressioonini
(kuudes)
p väärtus
p<0,001 NS
p=0,001
Keskmine
9,3 8,8
8,9 6,7
9,3 9,5
ravivastuse kestus
(kuudes)
p väärtus
NS p=0,043
NS
Keskmine
8,6 6,2
8,3 6,7
8,5 5,6
ravivastuse ja
stabilisatsiooni
kestus (kuudes)
p väärtus
p<0,001 NS
p=0,003
Keskmine aeg ravi 5,3 3,8
5,4 5,0
5,1 3,0
ebaõnnestumiseni
(kuudes)
p väärtus
p=0,0014 NS
p<0,001
Keskmine elulemus 16,8 14,0
19,2 14,1
15,6 13,0
(kuudes)
p väärtus
p=0,028 NS
p=0,041
5FU: 5-fluorouratsiil
FA: foliinhape
NS - ei ole statistiliselt oluline
*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Nädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patsientidest, kes said raviks irinotekaani
koos 5FU/FA-ga ning 25,6% ainult 5FU/FA-ga ravitutest. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv <500
rakku/mm3) esines irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8% patsientidest ja 2,4%-l ainult
5FU/FA-ga ravitud patsientidest.

Peale selle oli keskmine aeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5FU/FA grupis
märkimisväärselt pikem kui ainult 5FU/FA grupis (p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise
tekkeni oli irinotekaani gruppides pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi
grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi
efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioon tsetuksimabiga
Tsetuksimabi kasutamist kombinatsioonis irinotekaaniga uuriti kahes kliinilises uuringus.
Kombinatsioonravi said kokku 356 EGFRi ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti,
kellel oli hiljuti osutunud ebaefektiivseks irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kelle Karnofsky
indeks oli vähemalt 60, aga enamusel nendest, kes said kombineeritud ravi, oli Karnofsky indeks ≥80.
EMR 62 202-007: See randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi
(218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

IMCL CP02-9923: Selles ühe grupiga avatud uuringus uuriti kombinatsioonravi 138 patsiendil.

Nendest uuringutest saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis:

Uuring
N
ORR
DCR
PFS (kuudes)
OS (kuudes)

n
(%)
95%
n (%)
95%
Median 95% Median 95%
CI
CI
CI
CI
Tsetuksimab + irinotekaan
EMR 62 218 50 17.5,
121
48.6,
4.1 2.8,
8.6 7.6,
202-007
(22.9) 29.1
(55.5) 62.2
4.3
9.6
IMCL
138 21 9.7,
84
52.2,
2.9 2.6,
8.4 7.2,
CP02-
(1

) 22.3
(60.9) 69.1
4.1
10.3
9923
Tsetuksimab
EMR 62 111 12 5.7,
36
23.9,
1.5 1.4,
6.9 5.6,
202-007
(10.8) 18.1
(32.4) 42.0
2.0
9.1
CI (confidence interval) = usaldusintervall, DCR (disease control rate) = haiguse kontrolli määr
(patsiendid täieliku ravivastusega, osalise ravivastusega või stabiilse haigusega vähemalt 6 nädala
jooksul), ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega
patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival) = haiguse
progresseerumiseni kuluv aeg

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioon oli efektiivsem kui tsetuksimabi monoteraapia objektiivse
ravivastuse määra (ORR), haiguse kontrolli määra (DCR) ja haiguse progresseerumiseni kuluva aja (PFS)
osas. Randomiseeritud uuring ei näidanud toimeid üldisele elulemusele (riskisuhe 0,91; p = 0,48).

Kombinatsioon bevatsizumabiga
III-faasi randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus hinnati bevatsizumabi koos
irinotekaani /5FU/FA esmavaliku ravimina metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide ravis (Uuring
AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekan/5FU/FA ravile andis tulemuseks üldise elulemuse
statistiliselt olulise tõusu. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, nähti kõikides eelmääratletud
patsientide alagruppides, k.a vanuse, soo, sooritusvõime, primaarse kolde lokalisatsiooni, kaasatud
organite arvu ja metastaatilise haiguse kestvusega määratud gruppides. Vaadake ka bevatsizumabi ravimi
omaduste kokkuvõtet. AVF2107g uuringu efektiivsuse tulemused on summeeritud alljärgnevas tabelis.


AVF2107g
I grupp
2 grupp
irinotekaan
irinotekaan
/5FU/FA
/5FU/FA Avastina


Platseebo
Patsientide arv
411
402
Üldine elulemus



Keskmine aeg (kuudes)
15,6
20.3

95% CI
14,29…16,99
18,46…24,18
Riski
suheb
0,660
p-väärtus

0,00004
Progressioonivaba elulemus



Keskmine aeg (kuudes)
6,2
10,6
Riski
suhe

0,54
p-väärtus

>0.0001
Üldine ravivastuse tase


Tase
(%)
34,8
44,8
95%
CI
30,2…39,6
39,9…49,8
p-väärtus


0,0036
Ravivastuse kestvus



Keskmine aeg (kuudes)
7,1
10,4

25-75 pertsentiil (kuudes)
4,7…11,8
6,7…15,0


a5 mg/kg iga 2 nädala järel

bkontrollgrupi suhtes
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed
Irinotekaanravi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (näiteks leukoneutropeenia ja
kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist
korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (valgete vereliblede ja neutrofiilide langus madalseisus) või
kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia
korral.
5.2
I faasi uuringus 60 patsiendil annuste 100…750 mg/m2 manustamisel 30-minutilise intravenoosse
infusioonina iga 3 nädala järel, näitas irinotekaan bifaasilist või trifaasilist eliminatsiooniprofiili.
Keskmine plasmakliirens oli 15 L/h/m2 ja jaotusruumala püsikontsentratsioonil (Vss) 157 L/m2. Keskmine
poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja
lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis
oli 13,8 tundi. Keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati
soovitatud annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, olid vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 ng/ml, vastavate
AUC väärtustega 34 mikrogrammi.h/ml ja 451 ng.h/ml. Suuremat individuaalset farmakokineetiliste
omaduste muutust täheldati peamiselt SN-38 osas.

148 metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi
uuringutes, teostati irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi
kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et
irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb proportsionaalselt CPT-11 annusega; nende
farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.

In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.

Metabolismiuuringud 14C-ga märgistatud ravimiga näitavad, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud
irinotekaani annusest väljub muutumatul kujul, 33% eritub sapi koostises roojaga ning 22% uriiniga.

Kumbki metaboolne tee muundab vähemalt 12% manustatud ravimist:
- Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. Viimane
elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui
0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.
- Tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring
ning tekivad APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).

Kõige rohkem esineb plasmas muutumatut irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38.
Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.

Irinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidest, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3
korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste
plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni nagu 350 mg/m2 manustamine normaalse
maksatalitlusega vähihaigetele.

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis
CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Siiski, Ames'i testis ei ole mutageenset
toimet ilmnenud.

Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on alla poole
inimestele soovitatavast annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi
lõppu.

Ühekordse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised
toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos
soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat. Toimete raskusaste oli
seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.

Sorbitool E420
Piimhape
Naatriumhüdroksiid (kuni pH 3,5)
Soolhape (kuni pH 3,5)
Süstevesi

Irinotecan Actavis't ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6 (vt
ka lõik 4.2).

Viaal enne avamist
3 aastat.

Pärast avamist
Viaali sisu tuleb kasutada koheselt pärast viaali esmast avamist.

Pärast lahjendamist
Pärast lahjendamist soovitatud infusioonilahuse lahustitega (vt lõik 6.6) on lahus keemiliselt ja
füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 30°C ja 48 tundi temperatuuril 2…8°C.
Mikrobioloogilisest seisukohast on oluline, et avatud toodet kasutatakse kohe, v.a juhul kus lahustamine ja
lahjendamine on toimunud ettenähtud aseptilistes tingimustes. Kui lahust koheselt ei kasutata, vastutab
säilitusaja ja -tingimuste eest enne kasutamist kasutaja.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte hoida sügavkülmas.
Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamist vt lõik 6.3.

Pakendi
iseloomustus
ja
sisu

Pruun klaasviaal (tüüp I) bromobutüülkummist korgi ja metall kaitsekorgiga (alumiinium), millel
polüpropüleenist ketas.
Viaalid pakitakse kas ilma või koos plastikust kaitsekilega.

Pakendi suurused
1 x 2 ml viaal
1 x 5 ml viaal
5 x 5 ml viaal
1 x 15 ml viaal
1 x 25 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine
Sarnaselt teiste kasvajavastaste ravimitega, peab Irinotecan Actavis'e käsitsemisel jälgima
ettevaatusabinõusid. Lahjendamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, väljaõppinud personali poolt,
selleks ettenähtud ruumis. Naha ja limaskestadega kokkupuute vältimiseks tuleb kasutusele võtta sobivad
meetmed.

Lahjendusjuhised
Irinotecan Actavis infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks
pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, kas 0,9 % naatriumkloriidi infusioonilahus või 5%
glükoosi infusioonilahus. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Actavis’e
kontsentraati viaalist välja ja süstige see 250 ml infusioonikotti või pudelisse. Infusioonilahust tuleb
ühtlaseks segunemiseks hoolikalt käte vahel pöörata.

Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete
käsitsemisreegleid.

Kaitsemeetmed Irinotecan Actavis’e infusioonlahuse valmistamisel.
1.
Kasutada kaitseruumi, kanda kaitsekindaid ja -maski. Kui spetsiaalne kaitseruum puudub, tuleb
kasutada suud katvat maski ja kaitseprille.
2.
Avatud mahuteid, nt süstelahuse viaalid ja infusioonipudelid ning kasutatud kanüüle, süstlaid,
kateetreid, voolikuid ja tsütotoksiliste ainete jääke tuleb käsitleda kui ohtlikke jäätmeid ja need tuleb
hävitada vastavalt kohalikele ohtlike jäätmete käitlemise nõuetele.
3.
Lekke korral järgige järgmisi juhiseid:
- Tuleb kanda kaitseriietust
- Purunenud klaasikillud tuleb kokku korjata ja asetada ohtlike jäätmete konteinerisse.
- Saastunud pinnad tuleb hoolikalt puhastada rohke külma veega.
- Pestud pinnad kuivatatakse seejärel hoolikalt ja kasutatud materjalid hävitatakse nagu ohtlikud
jäätmed.
4.
Juhul kui Irinotecan Actavis puutub kokku nahaga, tuleb seda piirkonda loputada ohtra jooksva
veega ja seejärel pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel limaskestadega, pesta kontaktis olnud pinda
põhjalikult veega. Kui te tunnete end halvasti, võtke arstiga ühendust.
5.
Ravimi juhuslikul sattumisel silma tuleb koheselt loputada rohke veega. Võtke silmaarstiga
koheselt ühendust.

Hävitamine
Kõik esemed, mida kasutatakse lahustamiseks ja manustamiseks või mis on irinotekaaniga muul moel
kokku puutunud, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele
standardprotseduuridele.