PACLITAXEL ACTAVIS

Munasarja kartsinoom
Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (>1 cm) munasarja kartsinoomi
esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga.
Metastaatilise munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi
plaatinapreparaatidega ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom
Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja
tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivset
pikendust AC ravile.
Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis
antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga
patsientidel, kellel on immunohistokeemiliselt kindlaks määratud HER-2 üleekspressioon 3+ tasemel
ja kellele antratsükliinravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga
ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk
Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks
patsientidel, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne
antratsükliinravi ebaõnnestunud.

Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud; kokkuvõte olulistest
uuringutest on toodud lõigus 5.1.

Kõikidele patsientidele tuleb enne paklitakseel-ravi teha premedikatsioon, mis koosneb
kortikosteroididest, antihistamiinikumidest ja H -retseptorite antagonistidest, nt järgnevalt:
2

Ravim
Annus
Manustamine enne paklitakseeli
deksametasoon
20 mg suukaudu* või i.v.
Suukaudselt ligikaudu 12 ja 6

tundi või i.v 30...60 min varem
difenhüdramiin**
50 mg i.v.
30…60 minutit
tsimetidiin
300 mg i.v.
30…60 minutit
või ranitidiin
50 mg i.v.

*8…20 mg Kaposi sarkoomiga patsientidele
**või ekvivalentne antihistamiinikum, nt kloorfeniramiin

Paklitakseeli tuleb manustada läbi filtriga infusioonisüsteemi, mille membraani avad on ≤0,22
mikromeetrit (vt lõik 6.6).

Munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia
Kuigi praegu uuritakse paklitakseeli alternatiivseid manustamisskeeme, on soovitatav kasutada
paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonravi. Sõltuvalt infusiooni kestusest soovitatakse paklitakseeli
kahte erinevat annustamisviisi: 175 mg/m2 paklitakseeli manustatakse intravenoosse infusioonina
3 tunni jooksul, seejärel manustatakse 75 mg/m2 tsisplatiini ja ravi korratakse kolmenädalaste
intervallidega või 135 mg/m2 paklitakseeli manustatakse intravenoosse infusioonina 24 tunni jooksul,
seejärel manustatakse 75 mg/m2 tsisplatiini ja ravi korratakse kolmenädalaste intervallidega (vt lõik
5.1).

Munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Soovitatav annus - 175 mg/m2 paklitakseeli manustatakse intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul
kolmenädalaste intervallidega ravikuuride vahel.

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 3 tunni jooksul 3-nädalaste intervallidega 4 ravitsüklina,
millele järgneb antratsükliinravi (AC).

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea kemoteraapia
Samaaegsel manustamisel koos doksorubitsiiniga (50 mg/m2) tuleks paklitakseeli manustada 24 tundi
pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2, manustatuna intravenoosselt 3
tunni jooksul 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Paklitakseeli soovitatav annus kasutamisel kombinatsioonis trastuzumabiga on 175 mg/m2
manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõik 5.1).
Paklitakseeli infusiooni võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest annust või vahetult
pärast trastuzumabi järgmisi annuseid, kui trastuzumabi eelnev annus oli hästi talutav (trastuzumabi
täpsemat annustamist vt Herceptin’i ravimi omaduste kokkuvõttest).

Rinnanäärme kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul. Manustamiskordade
vaheline intervall on 3 nädalat.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) ravi
Soovitatav paklitakseeli annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin
annuses 80 mg/m2. Manustamiskordade vaheline intervall on 3 nädalat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi (KS) ravi
Soovitatav paklitakseeli annus on 100 mg/m2 manustatuna 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 2
nädala järel.

Paklitakseeli järgnevad annused tuleb manustada vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele.
Paklitakseeli järgmist annust ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500/mm3
(≥ 1000/mm3 KS patsientidel) ja trombotsüütide arv > 100 000/mm3 (>75 000/mm3 KS patsientidel).
Patsientidel, kellel tekib raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 500/mm3 7 või enama päeva vältel)
või raske perifeerne neuropaatia, tuleb järgnevate kuuride annust vähendada 20% (KS patsientidel
25%) (vt lõik 4.4).

Maksafunktsioonihäirega patsiendid
Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni langusega patsientidele manustamiseks ei ole annustamise
soovituseks piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksafunktsiooni häirega patsientidele
paklitakseeli ei manustata.

Lapsed
Paklitakseeli ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete
puudumise tõttu.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes, eriti
makrogoolglütseroolritsinolaadi (polüoksüülkastoorõli) suhtes (vt lõik 4.4).

Imetamine (vt lõik 4.6).

Patsientidel, kelle neutrofiilide väärtus on < 1500/mm3 (<1000/mm3 KS patsientidel).

Kaposi sarkoomi patsientidel samaaegsete tõsiste kontrollimatute infektsioonide korral.

Paklitakseeli tuleb manustada tsütotoksiliste vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arsti
järelevalve all. Kuna võivad tekkida rasked ülitundlikkusreaktsioonid, siis peavad vastavad toetavad
ravivahendid olema kättesaadavad.

Tulenevalt võimalikust ekstravasatsiooni riskist on soovituslik ravimi manustamise ajal
infusioonikohta tähelepanelikult jälgida võimaliku infiltreerumise suhtes. Patsientidele tuleb
premedikatsiooniks manustada kortikosteroide, antihistamiinikume ja H -antagoniste (vt lõik 4.2 ).
2
Kombinatsioonravi korral tuleb paklitakseel manustada enne tsisplatiini (vt lõik 4.5).

Rasked ülitundlikkusreaktsioonid, mida iseloomustab düspnoe ja hüpotensioon, mis vajavad ravi,
angioödeem ja generaliseerunud urtikaaria, tekib <1% patsientidest, kes saavad paklitakseeli pärast
adekvaatset premedikatsiooni. Need reaktsioonid on ilmselt histamiini poolt vahendatavad. Raskete
ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb paklitakseeli infusioon koheselt lõpetada, alustada
sümptomaatilise raviga ja patsiendile ei tohi ravimit enam manustada.

Luuüdi supressioon (eelkõige neutropeenia) on annusega piirduv toksilisus. Tuleb rakendada sagedast
verepildi jälgimist. Patsienti ei tohi uuesti ravida enne, kui neutrofiilide arv tõuseb ≥1500/mm3
(≥1000/mm3 KS patsientidel) ja trombotsüütide arv ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 KS patsientidel).

KS kliinilistes uuringutes manustati enamusele patsientidele granulotsüütide arvu stimuleerivat
faktorit (G-CSF).

Harva on paklitakseeli manustamise järgselt teatatud rasketest südame juhtehäiretest.
Kui patsiendil tekib paklitakseeli manustamise ajal oluline juhtehäire, tuleb rakendada vastavat ravi ja
järgneva ravi ajal jälgida pidevalt südametegevust. Paklitakseeli manustamise ajal on täheldatud
hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardiat; patsiendid on tavaliselt asümptomaatilised ja üldjuhul
ravi ei vaja. Soovitatav on sage eluliste näitajate jälgimine, eriti esimese paklitakseel-infusioonitunni
jooksul. Raskeid kardiovaskulaarseid kõrvanähte täheldati kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi
patsientidel sagedamini kui rinnanäärme ja munasarja kartsinoomi puhul.

AIDS-ga seotud KS-iga patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes on üksikutel juhtudel esinenud
südamepuudulikkust.

Kui metastaatilise rinnanäärmevähi esmases ravis kasutatakse paklitakseeli kombinatsioonis
doksorubitsiini või trastuzumabiga, tuleb tähelepanelikult jälgida südame tööd. Kui patsient on sellise
kombinatsioonravi jaoks sobiv kandidaat, tuleb enne ravi läbi viia põhilised kardioloogilised uuringud,
sh anamnees, patsiendi läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA
(multigated acquisition) skanneering. Südame funktsioone tuleb jälgida kogu ravi jooksul (nt iga 3 kuu
järel). Taoline monitoorimine aitab avastada patsiente, kellel tekivad südame funktsioonihäired ning
raviarst saab ventrikulaarse funktsiooni hindamise sageduse alusel hoolikalt määrata manustatava
antratsükliini kumulatiivse annuse (mg/m2). Kui analüüsid näitavad, et patsiendil ilmneb
südamefunktsiooni halvenemine, isegi kui see jääb asümptomaatiliseks, peab arst hoolikalt kaaluma
ravist saadava kasu ja potentsiaalse kardiaalse riski suhet, k.a pöördumatu kahjustuse teket. Kui
ravimit manustatakse edasi, peab südamefunktsiooni jälgimine olema sagedasem (nt iga 1…2 tsükli
järel). Täiendavaks informatsiooniks vt Herceptin’i või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kuigi perifeerne neuropaatia tekib sageli, on raskete sümptomite ilmnemine harvaesinev. Rasketel
juhtudel on soovitatav vähendada annust 20% võrra (25% võrra KS patsientidel) kõikidel järgnevatel
paklitakseeli ravikuuridel. Mitteväikerakk-kopsuvähiga ning munasarjavähi patsientidel, keda raviti
esimese rea raviga, tekitas paklitakseeli 3-tunnine infusioon kombineerituna tsisplatiiniga rasket
neurotoksilisust sagedamini, kui mõlemal ravimil (paklitakseel ja tsüklofosfamiid) kombinatsioonis
tsisplatiiniga.

Maksafunktsiooni häire: sellistel patsientidel on suurenenud risk toksilisuseks, eriti 3...4 astme
müelosupressiooniks. Puuduvad tõendid, et paklitakseeli toksilisus suureneks, kui seda manustada 3-
tunnise infusioonina patsientidele, kellel on kergelt häirunud maksafunktsioon. Raskekujulise
kolestaasiga patsientide ravi kohta andmed puuduvad. Kui paklitakseeli manustatakse pikaajalise
infusioonina, siis võib mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel täheldada suurenenud
müelosupressiooni. Patsiente tuleb jälgida täpselt raskekujulise müelosupressiooni arengu suhtes (vt
lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häire korral on annuse muutmise soovitamiseks
andmed puudulikud (vt lõik 5.2).

Puuduvad andmed raske kolestaasiga patsientidele manustamise kohta. Paklitakseeli ei ole soovitatav
kasutada raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Kuna Paclitaxel Actavis sisaldab etanooli (385 mg/ml), tuleks arvestada võimalikke KNS-i ja muude
toimetega.

Tuleb vältida paklitakseeli intra-arteriaalset manustamist, sest loomkatsetes, kus uuriti paikset
talumust, tekkisid intra-arteriaalsel manustamisel rasked koereaktsioonid.

Pseudomembranoosset koliiti on esinenud harva, k.a juhud samaaegselt antibiootikumravi mittesaanud
patsientidel. Seda reaktsiooni tuleb võtta arvesse paklitakseeliravi ajal või kohe pärast ravi tekkiva
raske või püsiva diarröa diferentsiaaldiagnoosis.

Kopsupiirkonna kiiritusravi kombineerituna paklitakseeliga võib sõltumata ravi järjekorrast
soodustada interstitsiaalse pneumoniidi teket.

Hormoon-retseptor positiivse kasvaja korral on hormonaalne kontratseptsioon vastunäidustatud.

KS patsientidel esineb rasket mukosiiti harva. Raskete kõrvaltoimete ilmnemisel tuleb paklitakseeli
annust vähendada 25%.

Premedikatsioon tsimetidiiniga ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.

Paklitakseeli on munasarjavähi esimese rea preparaadina soovitatav manustada enne tsisplatiini.
Eelneval tsisplatiini manustamisel vastab paklitakseeli ohutusprofiil monoteraapia puhul saadud
näitajatele. Paklitakseeli manustamine pärast tsisplatiinravi põhjustab tugevama müelosupressiooni ja
paklitakseeli kliirensi languse ligikaudu 20%. Patsientidel, keda ravitakse paklitakseeli ja
tsisplatiiniga, võib olla suurenenud risk neerupuudulikkuse tekkeks, võrreldes tsisplatiini
monoteraapiaga günekoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral.

Paklitakseeli tuleb metastaatilise rinnanäärmevähi esmases ravis manustada 24 tundi pärast
doksorubitsiini, kuna paklitakseeli ja doksorubitsiini manustamisel lühikese intervalliga võib
doksorubitsiini ja tema aktiivsete metaboliitide eliminatsioon väheneda (vt lõik 5.2).

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja 3A4 (vt
lõik 5.2). Kliinilised uuringud on näidanud, et CYP2C8-vahendatud paklitakseeli muundamine
6α-hüdroksüpaklitakseeliks on peamine metabolismi tee inimestel. Samaaegne ketokonasooli,
teadaolevalt tugeva CYP3A4 inhibiitori manustamine ei inhibeeri patsientidel paklitakseeli
eliminatsiooni; järelikult võib mõlemat ravimit ilma annust muutmata koos manustada. Lisaandmed
võimalikest ravimite vastastikustest toimetest paklitakseeli ja teiste CYP3A4 substraatide/inhibiitorite
vahel on piiratud. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik manustades paklitakseeli samaaegselt teadaolevate
CYP2C8 või 3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt
rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin).

Läbiviidud uuringud KS patsientidega, kes kasutavad mitmeid ravimeid üheaegselt, on leitud, et
paklitakseeli süsteeme kliirens on nelfinaviiri või ritonaviiri kasutamisel tunduvalt langenud, kuid
indinaviiri korral mitte. Info koostoimete kohta teiste proteaasi inhibiitoritega on puudulik. Järelikult
tuleks paklitakseeli kasutada ettevaatusega patsientide puhul, kes saavad samaaegselt proteaasi
inhibiitoreid.

Fertiilsus
On näidatud, et paklitakseel vähendab rottide fertiilsust.
Viljatuse võimaluse tõttu peaksid meespatsiendid enne ravi paklitakseeliga konsulteerima sperma
krüokonserveerimise osas.

Rasedus
Paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad adekvaatsed andmed. Näidatud on
paklitakseeli embrüo- ja fetotoksilisust küülikutel. Nagu teised tsütotoksilised ravimid, võib
paklitakseel rasedatele naistele manustades põhjustada lootekahjustusi. Seega ei tohi paklitakseeli ilma
selge vajaduseta raseduse ajal kasutada. Fertiilses eas naisi tuleb nõustada, et nad peavad ravi ajal
paklitakseeliga vältima rasestumist ning rasestumisel koheselt informeerima raviarsti. Fertiilses eas
mees- ja naispatsiendid ja/või nende partnerid peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid
meetmeid vähemalt 6 kuud pärast paklitakseel-ravi lõppu.

Imetamine
Paklitakseel on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas paklitakseel eritub
inimese rinnapiima. Ravi ajaks paklitakseeliga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Paklitakseeli kasutamisel ei ole täheldatud mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.
Tuleb siiski meeles pidada, et kasutatav preparaat sisaldab etanooli (vt lõigud 4.4 ja 6.1).
Ravimis sisalduv alkohol võib vähendada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kui ei ole teisiti märgitud, viitavad järgnevalt toodud andmed ohutuse andmebaasile, kus 812
soliidtuumori diagnoosiga patsienti raviti kliinilistes uuringutes paklitakseeli monoteraapiaga. Kuna
KS populatsioon on väga spetsiifiline, on eraldi peatükis selle lõigu lõpus käsitletud 107 patsiendil
läbiviidud kliiniliste uuringute tulemusi.

Kui ei ole teisiti märgitud, on kõrvaltoimete avaldumise sagedus ja raskusaste paklitakseeli
annustamisel munasarja-, rinnanäärmevähi ja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele üldiselt
sarnased. Ükski kirjeldatud toksilistest toimetest ei ole spetsiifiliselt seotud vanusega.

Raske ülitundlikkusreaktsioon (defineeritakse kui ravi vajav hüpotensioon, angioödeem, respiratoorne
distress, mis vajab bronhodilataatorravi, või generaliseerunud urtikaaria) võimaliku fataalse lõppega
tekkis kahel patsiendil (< 1%). Kergem ülitundlikkusreaktsioon tekkis kokku 34% patsientidest (17%
kõigist ravikuuridest). Need kergemad reaktsioonid seisnesid põhiliselt nahaõhetuses ja -lööbes ning ei
vajanud ravi ega takistanud paklitakseel-ravi jätkamist.

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Raske neutropeenia (< 500 rakku/mm3) tekkis
28% patsientidest, kuid see ei olnud seotud febriilsete episoodidega. Ainult 1% patsientidest oli raske
neutropeenia kestusega 7 või enam päeva. Trombotsütopeeniast teatati 11% patsientidest. 3%-l
patsientidest oli trombotsüütide arv madalaimal tasemel < 50 000/mm3 vähemalt ühel korral uuringu
jooksul. Aneemia esines 64% patsientidest, kuid see oli raske (Hgb < 5 mmol/l) ainult 6%
patsientidest. Aneemia sagedus ja raskus on seotud hemoglobiini algväärtusega.

Neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, tekkis sagedamini ja oli raskem 175 mg/m2
paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina koos tsisplatiiniga (neurotoksilisus 85%, raske vorm
15%), võrreldes 135 mg/m2 paklitakseeli manustamisega 24-tunnise infusioonina (perifeerne
neuropaatia 25%, raske vorm 3%). Mitteväikerakk-kopsuvähi ja munasarjavähi patsientidel, kes said
paklitakseeli 3 tunnise infusiooni jooksul koos sellele järgneva tsisplatiiniga, avaldus neurotoksilisus
tunduvalt sagedamini. Perifeerne neuropaatia võib tekkida esimese ravikuuri järel ja võib süveneda
paklitakseeli manustamise jätkamisel. Perifeerse neuropaatia tõttu tuli mõnedel juhtudel ravi lõpetada.
Sensoorsed sümptomid olid tavaliselt leevendunud või kadunud mõned kuud pärast ravi lõpetamist
paklitakseeliga. Varasema ravi tagajärjel tekkinud neuropaatiad ei ole vastunäidustuseks ravile
paklitakseeliga.

Artralgia või müalgia tekkisid 60% patsientidest ja olid raskekujulised 13% patsientidest.

Manustamiskoha reaktsioonid, mis on seotud intravenoosse manustamisega, olid paikne turse, valu,
nahapunetus ja induratsioon ning samuti võib ekstravasatsioon vahel tekitada tselluliiti. Kirjeldatud on
ägedat nahalöövet ja/või naha kestendust, mis vahel on seotud ekstravasatsiooniga. Võib tekkida
nahavärvuse muutus. Üksikjuhtudel on kirjeldatud nahareaktsioonide taastekkimist varasema
ekstravasatsiooni kohas pärast paklitakseeli teise kohta manustamist, nn ”tagasikutsumise fenomen”.
Ekstravasatsiooni reaktsioonide puhul spetsiifiline ravi puudub.

Mõnel juhul avaldus süstekoha reaktsioon pikaajalise infusiooni ajal või lükkus edasi nädala kuni 10
päeva võrra.

Järgnevas tabelis on tugevusest sõltumata ära toodud kõrvaltoimed, mis tekkisid paklitakseeli
ühekordsel manustamisel 3-tunnise infusioonina metastaatiliste protsesside ravi uuringutes
(812 kliinilistes uuringutes ravi saanud patsienti) või registreeriti paklitakseeli turuletulekujärgsel
vaatlusel*.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud allpool, kasutades järgmist rühmitust:
Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000, < 1/100); harv (≥10 000, < 1/1000); väga
harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage: infektsioon (põhiliselt kuseteede ja ülemiste

hingamisteede põletikud), registreeritud letaalse lõppega
juhte
Aeg-ajalt: septiline šokk
Harv: pneumoonia*, peritoniit*, sepsis*
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: luuüdi supressioon, neutropeenia, aneemia,

trombotsütopeenia, leukopeenia, veritsemine
Harv: febriilne neutropeenia*
Väga harv: äge müeloidleukeemia*, müelodüsplastiline
sündroom*
Immuunsüsteemi häired
Väga sage: kerged ülitundlikkusreaktsioonid (peamiselt

nahaõhetus ja nahalööve)
Aeg-ajalt: rasked, ravi vajavad ülitundlikkusreaktsioonid (nt
hüpotensioon, angioödeem, respiratoorne distress,
generaliseerunud urtikaaria, külmavärinad, seljavalu, valu
rinnus, tahhükardia, kõhuvalu, valu kätes-jalgades, diaforees
ja hüpertensioon)
Harv: anafülaktilised reaktsioonid*
Väga harv: anafülaktiline šokk*
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv: anoreksia*
Teadmata: tuumorilahustussündroom*
Psühhiaatrilised häired
Väga harv: segasussesisund*
Närvisüsteemi häired
Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt perifeerne

neuropaatia)
Harv: motoorne neuropaatia (millest tuleneb teatav distaalne
nõrkus)*
Väga harv: grand mal tüüpi krambid*, autonoomne
neuropaatia (mille tulemuseks on paralüütiline iileus ja
ortostaatiline hüpotensioon)*, entsefalopaatia*, krambid*,
pearinglus*, ataksia*, peavalu*
Silma kahjustused
Väga harv: nägemisnärvi ja/või nägemiskahjustus

(nägemisväljatumend)*, eriti soovituslikust suurema annuse
manustamisel
Teadmata: makulaarödeem*, fotopsia*, klaaskehahõljumid*
Kõrva ja labürindi kahjustused
Väga harv: kuulmislangus*, ototoksilisus*, tinnitus,
vertiigo*
Südame häired
Sage: bradükardia

Aeg-ajalt: müokardiinfarkt, AV-blokaad ja sünkoop,
kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne
tahhükardia, tahhükardia bigemiiniaga
Harv: südamepuudulikkus
Väga harv: kodade virvendus*, supraventrikulaarne
tahhükardia*
Vaskulaarsed häired
Väga sage: hüpotensioon

Aeg-ajalt: tromboos, hüpertensioon, tromboflebiit
Väga harv: šokk*
Teadmata: flebiit*
Respiratoorsed, rindkere ja
Harv: hingamispuudulikkus*, kopsuarteri emboolia*,
mediastiinumi häired
kopsufibroos*, interstitsiaalne pneumoonia*, düspnoe*,

pleuraefusioon*
Väga harv: köha*
Seedetrakti häired
Väga sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus,

limaskestapõletik
Harv: sooleobstruktsioon*, sooleperforatsioon*, isheemiline
koliit*, pankreatiit*
Väga harv: mesenteriaalveeni tromboos*,
pseudomembranoosne koliit*, neutropeeniline koliit*,
astsiit*, ösofagiit*, kõhukinnisus*
Maksa ja sapiteede häired
Väga harv: maksanekroos*, hepaatiline entsefalopaatia*

(mõlemal juhul registreeritud letaalse lõppega juhte)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: alopeetsia

Sage: mööduvad ja kerged küünte ja naha muutused
Harv: sügelus*, lööve, punetus*
Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom*, epidermise
nekrolüüs*, multiformne erüteem*, eksfoliatiivne dermatiit*,
urtikaaria*, küünte irdumine* (patsiendid peavad ravi ajal
käsi ja jalgu päikese eest kaitsma)
Teadmata: skleroderma*
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Väga sage: liigesvalu, lihasvalu
Teadmata: süsteemne erütematoosne luupus*
Üldised häired ja manustamiskoha
Sage: süstekoha reaktsioonid (sh lokaalne turse, valu,
reaktsioonid
erüteem, induratsioon, vahel võib ekstravasatsioon

põhjustada tselluliiti, naha fibroos ja naha nekroos)
Harv: palavik*, dehüdratsioon*, asteenia*, tursed*, halb
enesetunne*
Uuringud
Sage: AST (SGOT) aktiivsuse märkimisväärne tõus, alkaalse
fosfataasi aktiivsuse märkimisväärne tõus
Aeg-ajalt: bilirubiini taseme märkimisväärne tõus
Harv: kreatiniini aktiivsuse tõus veres*

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina AC ravi järgselt, esines rohkem
neurosensoorset toksilisust, ülitundlikkusreaktsioone, liiges-/lihasvalu, aneemiat, infektsioone,
palavikku, iiveldust/oksendamist ja kõhulahtisust, kui neil, kes said ainult AC ravi. Vaatamata sellele
oli kõrvaltoimete esinemissagedus samasugune nagu paklitakseeli kasutamisel monoteraapiana, nagu
kirjeldatud eespool.

Kombineeritud ravi
Järgnevad väited põhinevad kahel suuremal uuringul, mis on läbi viidud munasarja kartsinoomi
esmavaliku keemiaravi (paklitakseel + tsisplatiin: üle 1050 patsiendi) kohta; kaks 3. faasi uuringut
metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravi: üks kombinatsioonis doksorubitsiiniga (paklitakseel +
doksorubitsiin: 267 patsienti), teine kombinatsioonis trastuzumabiga (paklitakseel + trastuzumab: 188
patsienti plaanilisel ala-grupianalüüsil) ja kahel kaugelearenenud NSCLC ravi (paklitakseel +
tsisplatiin: üle 360 patsiendi) 3. faasi uuringul (vt lõik 5.1).

Kui esimese rea kemoteraapias manustati munasarjavähi puhul 3-tunnilise infusioonina paklitakseeli,
millele järgnes tsisplatiin, esines neurotoksilisust, artralgiat/müalgiat ja ülitundlikkust tunduvalt
sagedamini ja raskekujulisemalt, kui patsientidel, keda raviti tsüklofosfamiidiga, millele järgnes
tsisplatiin. Paklitakseeli 3-tunnise infusiooni järel, mille järgnes tsisplatiin, tundub müelosupressioon
olevat vähem sage võrreldes raviskeemiga tsüklofosfamiid - tsisplatiin.

Metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea kemoteraapia korral teatati sagedamini ja raskema kuluga
neutropeenia, aneemia, perifeerse neuropaatia, artralgia/müalgia, asteenia, palaviku ja kõhulahtisuse
tekkest, kui paklitakseeli (220 mg/m2) manustati 3-tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini
(50 mg/m2), võrreldes standardse FAC-raviga (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2,
tsüklofosfamiid 500 mg/m2). Iiveldus ja oksendamine esinesid harvem ja olid kergema kuluga
paklitakseeli (220 mg/m2) / doksorubitsiini (50 mg/m2) ravirežiimi korral võrreldes standardse FAC-
ravirežiimiga. Kortikosteroidide manustamine võis vähendada iivelduse ja oksendamise esinemist ja
kergendada selle kulgu paklitakseeli /doksorubitsiini ravirühmas.

Kui paklitakseeli manustati 3-tunnilise infusioonina kombinatsioonis trastuzumabiga esmavaliku ravis
metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (hoolimata seosest
paklitakseeli või trastuzumabiga) sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia puhul:
südamepuudulikkus (8% vs 1%), infektsioonid (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik
(47% vs 23%), köha (42% vs 22%), lööve (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tahhükardia (12% vs
4%), diarröa (45% vs 30%), hüpertoonia (11% vs 3%); ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%),
herpes simplex (12% vs 3%), juhuslik vigastus (13% vs 3%), unetus (25% vs 13%), riniit (22% vs 5%),
sinusiit (21% vs 7%) ja süstekoha reaktsioonid (7% vs 1%). Mõned neist esinemissageduste
erinevustest on põhjustatud paklitakseeli/trastuzumabi kombineeritud ravi pikkuse ja juhtumite arvu
suurenemisest paklitakseeli monoteraapiaga võrreldes. Rasketest nähtudest nendele ravimitele teatati
samades vahemikes.

Doksorubitsiini manustamisel kombinatsioonis paklitakseeliga metastaatilise rinnanäärmevähi raviks
ilmnesid 15% patsientidel võrreldes 10%-ga standardse FAC-ravirežiimiga müokardi
kontraktsioonihäired (≥20% langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsioon). Südame paispuudulikkus
ilmnes <1% juhtudest nii paklitakseeli/doksorubitsiini kui ka standardse FAC-ravirežiimi korral.
Trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni manustamine patsientidele, keda varem raviti
antratsükliinidega, põhjustas võrreldes ainult paklitakseeli manustamisega südame funktsioonihäirete
esinemissageduse ja raskusastme tõusu (NYHA klass I/II 10% vs 0%; NYHA klass III/IV 2% vs 1%)
ning seda seostati harva letaalse lõppega (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõte). Neil kõigil
harvadel juhtudel reageerisid patsiendid vastavale ravile.

Kiirituspneumoniiti on esinenud samaaegselt radioteraapiat saavatel patsientidel.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
Kliinilisest uuringust, milles osales 107 patsienti, võib täheldada, et kõrvaltoimete esinemissagedus ja
raskusaste olid üldiselt sarnased Kaposi sarkoomiga patsientide ja soliidtuumoritega patsientide vahel,
keda raviti paklitakseeliga, välja arvatud hematoloogilised ning maksaga seotud kõrvaltoimed (vt
allpool).

Vere ja lümfisüsteemi häired: Luuüdi supressioon oli peamine annust limiteeriv toksilisus.
Neutropeenia on oluliseim hematoloogilise toksilisuse näitaja. Esimese ravikuuri ajal tekkis raske
neutropeenia (<500 rakku/mm3) 20% patsientidest. Kogu ravi kestel tekkis neutropeenia 39%-l
patsientidel. Üle 7-päevase kestusega neutropeenia esines 41% patsientidel ja 30...35 päevase
kestusega 8%-l. Kõigil jälgitud patsientidel lahenes see 35 päevaga. Neljanda astme neutropeenia
kestusega ≥7 päeva intsidente oli 22%.

Paklitakseeliga seotud neutropeeniat kaasuva palavikuga esines 14%-l patsientidest ja 1,3%-l
ravitsüklitest. Paklitakseeli manustamisel esines 3 septilist episoodi (2,8%), mis olid fataalse kuluga.

Trombotsütopeeniat esines 50%-l patsientidest, 9%-l oli see raske (<50000 rakku/mm3). Ainult 14%-l
langes erütrotsüütide hulk alla 75000 rakku/mm3 vähemalt korra ravi jooksul. Paklitakseeliga seotud
veritsemist esines alla 3%-l patsientidest, kuid hemorraagilised episoodid olid lokaliseeritavad.

Aneemiat (Hb <11g/dl) täheldati 61%-l patsientidest, raskel kujul (Hgb <8 g/dl) 10%-l patsientidest.
Punaliblede transfusiooni vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (>50% proteaasi inhibiitoritel)
esines bilirubiini, alkaalse fosfataasi ja AST (SGOT) tõus vastavalt 28%, 43% ja 44%. Kõigi kolme
parameetri puhul oli 1%-l tegemist raske juhtumiga.

Paklitakseeli üleannustamise korral puudub antidoot. Peamised üleannustamise tüsistused on luuüdi
supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit.
Üleannustamisel tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida. Ravi tuleb suunata peamistele eeldatavatele
mügistusnähtudele.

Lapsed
Üleannustamist lastel võib seostada etanoolist tingitud ägeda mürgistusega.

Farmakoterapeutiline rühm:taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid,
ATC-kood: L01CD01

Paklitakseel on uudne mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite ühinemist tubuliini
dimeerideks ja stabiliseerib mikrotuubuleid, vältides depolümerisatsiooni. See stabiilsus inhibeerib
mikrotuubulite võrgustiku dünaamilist reorganiseerimist, mis on vajalik interfaasis oleva aktiivse raku
mitootiliste rakufunktsioonide jaoks. Lisaks indutseerib paklitakseel mikrotuubulite ebanormaalsete
ridade või kimpude teket rakutsükli jooksul ja mitmeharuliste mikrotuubulite teket mitoosi ajal.

Paklitakseeli ohutust ja tõhusust munasarjavähi esimese rea kemoteraapias hinnati kahes suures
randomiseeritud kontrollitud uuringus (võrreldes skeemiga 750 mg/m2 tsüklofosfamiidi + 75 mg/m2
tsisplatiini). Gruppidevahelises uuringus (BMS CA 139-209), mis hõlmas üle 650 patsiendi IIb-c, III
või IV staadiumi primaarse munasarjakasvajaga, kes said maksimaalselt 9 ravikuuri paklitakseeliga
(175 mg/m2 3 tunni jooksul), millele järgnes tsisplatiin (75 mg/m2) või kontrollravi. Teises suures
uuringus (GOG 111/B-MS CA 139-022) manustati maksimaalselt 6 ravikuuri paklitakseeliga
(135 mg/m2 24- tunnise infusiooniga) koos järgneva tsisplatiiniga või kontrollravimit; uuring hõlmas
üle 400 III või IV staadiumi primaarse munasarjavähiga patsiendi, kellel oli laparotoomia järgselt
>1 cm suurune residuaaltuumor või kaugmetastaasid. Kuigi paklitakseeli kahte raviskeemi omavahel
otseselt ei võrreldud, esines mõlemas uuringus paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsiooni saanud
patsientidel märkimisväärselt parem ravivastus, pikem progresseerumisaeg ja pikem elulemuse aeg
võrreldes standardraviga. Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kes said 3-tunniseid
paklitakseeli/tsisplatiini infusioone, ilmnes neurotoksilisus sagedamini, kuid müelosupressioon
harvemini kui tsüklofosfamiidi/tsisplatiini kasutamise puhul.

Rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi: 3121 regionaalsetesse lümfisõlmedesse metastaseerunud
rinnanäärmekartsinoomiga patsienti said, pärast nelja doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga läbiviidud
ravikuuri, kas paklitakseelravi (adjuvantravina) või ei rakendatud neil mingisugust kemoteraapiat
(CALGB 9344, BMS CA 139-223). Ravile järgnenud läbivaatuste kestuse mediaaniks oli 69 kuud.
Üldiselt oli paklitakseelravi saanud patsientidel haiguse kordumiseks märkimisväärselt - 18% võrra -väiksem oht kui patsientidel, kes said ainult AC-ravi (p=0,0014). Samuti oli paklitakseelravi saanud
patsientide hulgas märkimisväärselt -19% võrra - väiksem suremus, võrrelduna patsientidega, kes said
ainult AC-ravi (p=0,0044). Retrospektiivne analüüs näitas, et ravi oli efektiivne kõigis patsientide
alagruppides. Patsientidel, kellel esines hormoonretseptor-negatiivne/teadmata kasvaja, vähenes
haiguse kordumise oht 28% võrra (95% CI: 0,59…0,86). Hormoonretseptor-positiivsete kasvajate
korral vähenes haiguse kordumise oht 9% võrra (95% CI: 0,78…1,07). Paraku ei käsitletud selles
uuringus AC-jätkuravi mõju nelja ravikuuri rakendamise järgselt. Ainult sellest uuringust lähtuvalt ei
saa välistada, et täheldatud toimed võisid osaliselt olla tingitud ka kemoteraapia erinevast kestusest
kummaski uurimisgrupis (AC-ravi 4 tsüklit; AC-ravi + paklitakseelravi 8 tsüklit). Seetõttu tuleks
paklitakseeliga teostatavat adjuvantravi vaadata kui alternatiivi AC-jätkuravile.

Teises sarnase disainiga ulatuslikus kliinilises uuringus rakendati regionaalsetesse lümfisõlmedesse
metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsientidel samuti adjuvantravi. 3060 patsienti said pärast nelja
AC-ravikuuri randomiseeritult neli tsüklit paklitakseelravi suurtes annustes - 225 mg/m2 või ei
rakendatud neil mingisugust kemoteraapiat (NSABP B-28, BMS CA139-270). Ravile järgnenud
läbivaatuste kestuse mediaaniks oli 64 kuud. Selleks ajaks oli paklitakseelravi saanud patsientidel
haiguse kordumiseks märkimisväärselt (17% võrra) väiksem oht kui patsientidel, kes said ainult AC-
ravi (p=0,006). Paklitakseelravi seostati ka 7% võrra vähenenud suremuse ohuga (95% CI:
0,78…1,12). Kõik spetsiifilised analüüsid viitasid samuti paklitakseeli suuremale efektiivsusele. Selles
uuringus vähenes hormoonretseptor-positiivse kasvajaga patsientidel haiguse kordumise oht 23%
võrra (95% CI: 0,6…0,92). Hormooniretseptor-negatiivse kasvajaga patsientidel vähenes haiguse
kordumise oht 10% võrra (95% CI: 0,7…1,11).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaseerunud rinnanäärmevähi esmases ravis, hinnati kahes
kolmanda faasi randomiseeritud, kontrollitud ning avatud registreerimisuuringus.

Esimeses uuringus (BMS CA139-278) võrreldi kombinatsioonravi, mille käigus manustati patsiendile
boolusannusena doksorubitsiini (50 mg/m2) ning 24 tunni pärast paklitakseeli (220 mg/m2 3-tunnise
infusioonina) (AT), standardse FAC-ravirežiimiga (5-fluorouratsiili 500 mg/m2, doksorubitsiini
50 mg/m2, tsüklofosfamiidi 500 mg/m2) - mõlemal juhul manustati ravimeid iga kolme nädala järel
kaheksa ravikuurina. Sellesse randomiseeritud uuringusse kaasati 267 metastaatilise
rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud saanud eelnevalt kemoteraapiat või olid saanud ainult
antratsükliini mittesisaldavat kemoteraapiat adjuvantravina. Tulemused näitasid kasvaja
progresseerumise aja osas märkimisväärset erinevust paklitakseeli/doksorubitsiini (AT) kasuks
võrreldes FAC-režiimiga (vastavalt 8,2 vs 6,2 kuud; p=0,029). Keskmine elulemus oli parem
paklitakseel/doksorubitsiin grupis, võrreldes FAC-ravirežiimiga (23,0 vs 18,3 kuud; p=0,004). AT ja
FAC-ravigrupis said järgnevalt kemoteraapiat vastavalt 44% ja 48% patsientidest, mis sisaldas
taksaane vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastus oli samuti märkimisväärselt parem AT grupis
võrreldes FAC-grupiga (68% vs 55%). Täielik ravivastus esines paklitakseel/doksorubitsiin grupis
19%-l patsientidest, võrreldes 8%-ga FAC-grupis. Pimendatud sõltumatu analüüs kinnitas uuringu
kõiki tulemusi efektiivsuse osas.

Teises uuringus hinnati paklitakseeli ja Herceptin’i kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust plaanilises
alagruppide uuringus (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes eelnevalt olid saanud
adjuvantravina antratsükliine) uuringus HO648g. Herceptin’i ja paklitakseeli kombinatsiooni
efektiivsust ei ole tõestatud patsientidel, keda ei ole eelnevalt antratsükliinidega ravitud. Trastuzumabi
(algannus 4 mg/kg, järgnevalt 2 mg/kg nädalas) kombinatsioon paklitakseeliga (175 mg/m2) 3-tunnise
infusioonina 3 nädala järel on võrreldav ainult paklitakseeli 3- tunnise infusiooniga (175 mg/m2) iga 3
nädala järel 188 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendil üleekspressiooniga HER2 (2+ või 3+,
mõõtes immunohistokeemiliselt), keda oli eelnevalt ravitud antratsükliinidega. Paklitakseeli manustati
iga 3 nädala järel vähemalt 6 ravikuuri, samas kui trastuzumabi manustati igal nädalal kuni haiguse
progresseerumiseni. Uuringud näitasid paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni eelist progressiooni
saabumisel (6,9 vs 3 kuud), vastus (41% vs 17%) ja ravivastuse kestus (10,5 vs 4,5 kuud), võrreldes
paklitakseeli monoteraapiaga. Paklitakseeli/trastuzumabi põhiline kõrvaltoime oli kardiaalne
düsfunktsioon (vt lõik 4.8).

Kahes kolmanda faasi uuringus (367 paklitakseelravi saavat patsienti) uuriti 175 mg/m2 paklitakseeli
ja 80 mg/m2 tsisplatiini (manustatakse pärast paklitakseeli) kasutamist väga kaugele arenenud
mitteväikerakk-kopsuvähi ravis. Mõlemad uuringud olid randomiseeritud. Ühes uuringus sai
kontrollgrupp tsisplatiini (100 mg/m2) ja teises 100 mg/m2 teniposiidi, millele järgnes 80 mg/m2
tsisplatiini (367 kontrollgrupi patsienti). Uuringute tulemused olid sarnased. Puudusid olulised
erinevused paklitakseeli ja kontrollravimite vahel suremuse ja esmase tulemusnäitaja vahel (keskmine
elulemus paklitakseeli gruppides oli 8,1 ja 9,5 kuud ja kontrollgruppides 8,6 ja 9,9 kuud). Samuti ei
olnud ravimgruppide vahel olulisi erinevusi keskmises haiguse progresseerumiseni kulunud ajas. Kasu
oli oluline kliinilise vastuse osas. Elukvaliteedi uuringud näitavad, et paklitakseeli sisaldava
kombineeritud ravi puhul oli ravist põhjustatud söögiisu puudus väiksem, kuid samuti näitavad nad, et
kombineeritud ravi puhul, mis sisaldas paklitakseeli, oli perifeerse neuropaatia sagedus suurenenud
(p <0,008).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravis uuriti kaugelearenenud
KS patsientidel mitte-võrdlus uuringus, kes olid eelnevalt saanud süsteemset kemoteraapiat.
Primaarseks tulemusnäitajaks oli kasvaja suuruse vähenemine. 107 patsiendist 63 olid resistentsed
liposomaalsetele antratsükliinidele. See alagrupp moodustab arvatavasti toimepopulatsiooni tuumiku.
Üldine efektiivsuse tase (täielik/osaline ravivastus) peale 15 ravitsüklit oli 57% (CI 44...70%)
liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsetel patsientidel. Üle 50% ravivastustest saabus peale 3
esimest ravitsüklit. Liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsete patsientide raviefekt oli võrreldav
patsientidega, keda ei olnud eelnevalt ravitud proteaasi inhibiitoritega (55,6%) ning nendega, kes said
seda vähemalt 2 kuud enne paklitakseel-ravi (60,9%). Keskmine aeg progresseerumiseni oli 468 päeva
(95% CI 257-NE). Keskmine elulemus ei olnud analüüsitav, kuid madalam 95% piir oli 617 päeva.

Intravenoossel manustamisel on paklitakseelil kahefaasiline plasmakontsentratsiooni langus.

Paklitakseeli farmakokineetika määrati 3- ja 24-tunnise infusiooni järgselt annustega 135 ja
175 mg/m2. Keskmine terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 3,0…52,7 tundi ja keskmine
mittekambriline sõltumatu organismi kogukliirensi väärtus jäi vahemikku 11,6…24,0 l/h/m2.
Organismi kogukliirens vähenes suuremate plasmakontsentratsioonide juures.
Tasakaalukontsentratsiooni keskmine jaotusruumala jäi vahemikku 198…688 l/m2, mis viitab
ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele ja/või kudedega seondumisele. Kolmetunnine infusioon
koos annuse suurendamisega andis mittelineaarse farmakokineetika. Kui annus suurenes 30%
135 mg/m2…175 mg/m2, suurenesid Cmax 75% ja AUC 81%.
0-∞

100 mg/m2 annuse intravenoosse manustamise järgselt 3-tunnise infusioonina 19 KS patsiendile oli
keskmine Cmax 1,530 ng/ml (vahemik 761…2,860 ng/ml) ja keskmine AUC 5,619 ng.h/ml (vahemik
2,609…9,428 ng.h/ml). Kliirens oli 20,6 l/h/m2 (vahemik 11…38) ja jaotusruumala oli 291 l/m2
(vahemik 121…638). Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 23,7 tundi (vahemik
12…33).

Leiti, et paklitakseeli süsteemne ekspositsiooni varieeruvus ühel ja samal patsiendil oli minimaalne.
Paklitakseeli kumulatiivse toime seost korduvate ravikuuridega ei leitud.

In vitro uuringud seerumi valkudega seondumisest näitavad, et 89...98% paklitakseelist on seotud
valkudega. Tsimetidiin, ranitidiin ja deksametasoon või difenhüdramiin ei mõjutanud paklitakseeli
valkudega seondumist.

Paklitakseeli jaotumist ja metabolismi inimesel ei ole täielikult uuritud. Muutumatu ravimi
kumulatiivse koguse eritumine uriiniga jääb keskmiselt vahemikku 1,3%…12,6% annusest, mis viitab
ulatuslikule mitterenaalsele kliirensile. Paklitakseeli põhilised eliminatsioonimehhanismid on
tõenäoliselt metaboliseerumine maksas ja sapikliirens. Paklitakseel metaboliseerub põhiliselt CYP450
ensüümi toimel. Pärast radioaktiivselt märgistatud paklitakseeli manustamist eritus väljaheitega
keskmiselt 26% radioaktiivselt märgistatud paklitakseelist 6α- hüdropaklitakseelina, 2% 3’p-
hüdropaklitakseelina ja 6% 6α-3’p-hüdropaklitakseelina. 6α- hüdropaklitakseel moodustub CYP2C8
toimel, 3’p-hüdropaklitakseel CYP3A4 toimel ja 6α-3’p-hüdropaklitakseel CYP2C8 ja 3A4 toimel.
Neeru- ja maksapuudulikkuse toimet paklitakseeli eliminatsioonile pärast 3-tunnist infusiooni ei ole
uuritud. Hemodialüüsil olevatel patsientidel olid farmakokineetilised parameetrid sarnased dialüüsi
mittesaavate patsientide omadele, kui paklitakseeli manustati 3-tunnise infusioonina annuses 135
mg/m2.

Kliinilistes uuringutes, kus paklitakseeli ja doksorubitsiini manustati samaaegselt, pikenesid
doksorubitsiini ja tema metaboliitide jaotumine ja eliminatsioon. Doksorubitsiini totaalne
plasmakontsentratsioon oli paklitakseeli vahetult järgneval manustamisel 30% kõrgem, võrreldes 24-
tunnise manustamisintervalliga.

Kui paklitakseeli tuleb manustada kombinatsioonis teiste ravimitega, vt täiendavalt tsisplatiini,
doksorubitsiini ja trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtteid, et saada informatsiooni nende ravimite
kasutamise kohta.

Paklitakseeli kartsinogeenseid omadusi ei ole uuritud. Siiski on paklitakseel oma
farmakodünaamilisest toimemehhanismist lähtudes potentsiaalselt kartsinogeenne ja genotoksiline
ühend. On näidatud, et paklitakseel on imetajate testsüsteemides mutageenne nii in vitro kui in vivo
uuringutes.

Veevaba sidrunhape
Makrogoolglütseroolritsinolaat
Veevaba etanool

Polüoksüülkastoorõli (makrogoolglütseroolritsinoleaat) võib põhjustada DEPH [di-(2-
etüülheksüül)ftalaadi] vabanemist plastifitseeritud polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonikottidest ja
DEHP sisaldus suureneb vastavalt ajale ja kontsentratsiooni tõusule. Sellest tulenevalt tuleb
paklitakseeli infusioonilahus valmistada, säilitada ja manustada, kasutades PVC-d mittesisaldavaid
materjale.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

Viaal enne avamist:
3 aastat.

Pärast avamist enne lahjendamist:
Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28
päeva temperatuuril kuni 25ºC. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest
vastutab kasutaja.

Pärast lahjendamist:
Valmis infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 7 ööpäeva jooksul
temperatuuril 5°C ja 25°C, lahjendatuna 5% glükoosi infusioonilahuses ja Ringeri infusioonilahuses,
mis sisaldab 5% glükoosi, ning 14 ööpäeva jooksul, lahjendatuna 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe,
on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi
temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja
valideeritud aseptilistes tingimustes. Valmislahus on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

Klaasviaal (tüüp I) bromobutüülkummist korgiga ja metallkattega (alumiinium) koos
polüpropüleenkettaga.
Viaal võib olla pakitud kaitsvasse plastikust ümbrisesse.

Pakendi suurused:
1 x 5 ml viaal (30 mg/ 5 ml)
1 x 16,7 ml viaal (100 mg/ 16,7 ml)
1 x 25 ml viaal (150 mg/ 25 ml)
1 x 50 ml viaal (300 mg/ 50 ml)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Käsitsemine
Sarnaselt teiste antineoplastiliste ravimitega, tuleb Paclitaxel Actavis't käsitseda ettevaatusega.
Ravimit lahjendatakse aseptilistes tingimustes kogenud personali poolt selleks ettenähtud ruumides.
Kanda tuleb vastavaid kaitsekindaid. Tuleb kasutada ettevaatusabinõusid, vältimaks kontakti naha ja
limaskestadega. Juhul, kui lahus satub nahale, tuleb piirkonda pesta seebi ja veega. Paiksel
kokkupuutel on lokaalse reaktsioonina kirjeldatud kihelus- ja põletustunnet ning punetust. Kontaktil
limaskestadega tuleb need põhjalikult veega loputada. Inhaleerimisel on kirjeldatud düspnoed, valu
rinnus, põletustunnet kurgus ja iiveldust.

Avamata viaalide hoidmisel külmkapis või sügavkülmas võib tekkida sade, mis kaob toatemperatuuril
vähese loksutamisega või ilma. Toote kvaliteet ei muutu. Kui lahus jääb häguseks või esineb
lahustumatu sade, tuleb viaal hävitada.

Mitmekordse nõelasisestuse ja lahuse eemaldamise järgselt säilitab viaal mikroobse, keemilise ja
füüsikalise stabiilsuse kuni 28 ööpäevaks hoituna temperatuuril 25°C. Kui lahust ei kasutata ära kohe,
vastutab säilitustingimuste ja -aja eest selle kasutaja.

Infusioonilahuse ettevalmistamine
Infusioonilahuse kontsentraadi väljatõmbamiseks viaalist ei tohi kasutada nn „kinniseid süsteeme“, nt
Chemo-Dispensing Pin-tüüpi nõelu või muid sarnaseid vahendeid, sest need võivad põhjustada korgi
kahjustumist, mille tagajärjel võib lahus kaotada oma steriilsuse.

Enne infusiooni tuleb Paclitaxel Actavis lahjendada aseptika reeglite kohaselt. Kasutada võib järgmisi
infusioonilahuseid: 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahus või 5% glükoosi infusioonilahus või 0,9%
naatriumkloriidi infusioonilahuse ja 5% glükoosi infusioonilahuse segu või Ringeri infusioonilahus,
mis sisaldab 5% glükoosi. Lahuse lõppkontsentratsioon on 0,3…1,2 mg/ml.

Valmis infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 7 ööpäeva jooksul
temperatuuril 5°C ja 25°C, lahjendatuna 5% glükoosi infusioonilahuses ja Ringeri infusioonilahuses,
mis sisaldab 5% glükoosi, ning 14 ööpäeva jooksul, lahjendatuna 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe,
on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi
temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja
valideeritud aseptilistes tingimustes.
Valmislahus on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Valmistamise käigus võib lahuses esineda kerge hägu, mida seostatakse kasutatava lahustiga ning
mida ei saa eemaldada filtratsioonil. Et vähendada pretsipitatsiooni riski, tuleks Paclitaxel Actavis
infusiooni valmislahus kasutada ära nii kiiresti kui võimalik pärast lahjendamist. Paklitakseeli peab
manustama läbi mikropoorse membraaniga filtri, mille pooride suurus on ≤ 0,22 µm. Ravimi
manustamisega läbi filtriga intravenoosse infusioonisüsteemi ei ole kaasnenud ravimi toime olulist
vähenemist.

Mõned teated on pretsipitatsiooni tekkimisest paklitakseeli manustamise ajal, kus pretsipitatsioon
toimus tavaliselt 24-tunnise infusiooniperioodi lõpuosas. Kuigi pretsipitatsiooni põhjus on ebaselge,
arvatakse, et see võib olla seotud lahjendatud lahuse supersaturatsiooniga. Et vähendada
pretsipitatsiooni riski, tuleb infusiooni valmislahus kasutada ära nii kiiresti kui võimalik pärast
lahjendamist ja vältida tuleb liigset raputamist ja loksutamist. Infusioonivahendid tuleb enne
kasutamist põhjalikult läbi loputada. Infusioonilahust tuleb regulaarselt jälgida ja pretsipitaadi
tekkimisel tuleb infusioon lõpetada.

Et vähendada plastifitseeritud PVC infusioonikottidest, seadmetest või teistest meditsiinilistest
instrumentidest lekkida võiva DEHP toimet patsiendile, tuleb lahjendatud paklitakseeli lahust säilitada
PVC-vabades pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastik-kottides (polüpropüleen, polüolefiin) ja
manustada läbi polüetüleenist infusioonisüsteemide. Lühikeste PVC-kaetud sisse- ja väljavoolu
ühendavate filtrite (nt IVEX-2 ®) kasutamine ei ole andnud olulist DEHP vabanemist (vt lõik 6.2).

Paclitaxel Actavis infusioonilahuse valmistamisel kasutatavad kaitsemeetmed
1. Tuleb kasutada kaitseboksi, kus pannakse kätte kaitsekindad ja muu kaitseriietus. Kui kaitseboksi
ei ole, lõpetatakse varustuse paigaldamine maski ja kaitseprillide ette panemisega.
2. Rasedad või rasestuda võivad naised ei tohi paklitakseeli-lahuseid käsitseda.
3. Avatud pakendeid, nagu viaalid ja infusioonikotid, ning kasutatud nõelu, süstlaid, kateetreid,
süsteeme ja tsütostaatikumi jääke tuleb käsitseda kui ohtlikke jäätmeid ning hävitada juhiste järgi,
mis vastavalt kohalikele ohtlike ainete käitlemise seadustele on kehtestatud.
4. Kui olete lahust maha ajanud, tehke järgmist:
- pange kätte kaitsekindad,
- klaasikillud tuleb korjata kokku ja asetada konteinerisse „ohtlik jäätmematerjal”,
- saastunud pinnad tuleb loputada põhjalikult ohtra külma veega,
- loputatud pinnad tuleb seejärel kuivatada hoolikalt ja kuivatamiseks kasutatud materjal tuleb
hävitada kui „ohtlik jäätmematerjal”.
5. Kui Paclitaxel Actavis lahus puutub kokku nahaga, tuleb kahjustunud kohta loputada rohke
voolava veega ning seejärel pesta seebi ja veega. Kokkupuutel limaskestadega tuleb limaskesta
põhjalikult veega loputada. Kui esineb mistahes ebamugavustunne, konsulteerige arstiga.
6. Paclitaxel Actavis kokkupuute korral silmadega loputage silmi väga suure koguse külma veega.
Konsulteerige koheselt silmaarstiga.

Hävitamine
Kõik paklitakseeli valmistamiseks või manustamiseks kasutatud või mingil muul moel sellega
kokkupuutunud esemed tuleb kõrvaldada vastavalt kohalikele tsütostaatiliste ainete käitlemise
seadustele. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele
nõuetele.