BERLOCID

Sulfametoksasooli ja trimetoprimi kombinatsioonile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud
infektsioonid:
- Pneumocystis jirovecii (carinii) poolt põhjustatud kopsupõletiku profülaktika ja ravi
- toksoplasmoosi profülaktika ja ravi
- nokardioosi ravi

Lisaks, kui kombinatsiooni kasutamise eelistamine ühe antibiootikumi asemel on põhjendatud:
- ägedad, mittekomplitseeritud neerude ja kuseteede infektsioonid;
- kroonilise bronhiidi ägenemine,
- äge keskkõrva põletik

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Kliiniliselt oluline toimespekter: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pneumocystis,
Staphylococcus (v.a metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus ja metitsilliinresistentne
Staphylococcus epidermidis), Streptococcus pneumoniae (v.a penitsilliinresistentne Streptococcus
pneumoniae), Viridans-grupi streptokokid.

Standardannus:
Täiskasvanud ja noorukid alates 13. eluaastast võtavad ühe Berlocid’i tableti kaks korda ööpäevas.

Lapsed
Berlocid’i tabletid ei sobi alla 13-aastastele lastele. Lastele on saadaval teistsuguste ravimvormidena
või väiksema toimeainesisaldusega ravimid.

Kopsupõletik:
Ravi: 25 mg/kg kehakaalu kohta sulfametoksasooli ja 5 mg/kg kehakaalu kohta trimetoprimi iga 6
tunni järel.
Profülaktika:
Täiskasvanud: 1 tablett üks kord ööpäevas.

Nokardioos:
Täiskasvanud: 1 Berlocidi 800mg/160mg tablett kolm korda ööpäevas, kestusega 8-10 nädalat.
Pane tähele! Ravi alguses, vähemalt 5 -7 päeva, manustatakse ravimit annuses 2400 mg
sulfametoksasooli ja 480 mg trimetoprimi intravenoosselt.

Kahjustunud neerufunktsioon:
Annustamisjuhised neerukahjustuse korral
Kreatiniini kliirens
Annus
Üle 30 ml/min
Standardannus
15...30 ml/min
Pool standardannusest
Alla 15 ml/min
Vastunäidustatud

Neerupuudulikkuse korral tuleb määrata sulfametoksasooli sisaldus seerumis. Vereanalüüs võetakse
igal kolmandal ravipäeval 12 tundi pärast viimase annuse võtmist. Ravi tuleb katkestada, kui
sulfametoksasooli kontsentratsioon plasmas tõuseb üle 150 mikrogrammi/ml. Kui sulfametoksasooli
kontsentratsioon plasmas langeb alla 120 mikrogrammi/ml (näiteks pärast hemodialüüsi), võib ravi
jätkata.

Kahjustunud maksafunktsioon
Raske maksakahjustuse korral (nt äge hepatiit) on Berlocid vastunäidustatud. Kerge maksafunktsiooni
häire korral ei tohi kotrimoksasooli kasutada.

Eakad patsiendid
Kui Berlocid’i manustatakse eakatele patsientidele, peab arst neid pidevalt jälgima (vt ka lõigud 4.4 4.5). Üle 70 aastastel patsientidel saavutatakse ravimi parem talutavus sageli annuse vähendamisel.

Tabletid neelatakse alla tervelt koos piisava koguse vedelikuga.
Haiguse raske kulu korral tuleb eelistada ravimi parenteraalset ja eelkõige intravenoosset
manustamist.

Ravi kestus
Ravikuuri pikkus sõltub kaasuvast haigusest ja haiguse kulust ning patsiendi seisundist.
Järgmised juhised on soovituslikud:
Bakteriaalsete infektsioonhaiguste puhul sõltub ravi kestus haiguse kulust. 5 - 8 päevane ravikuur on
tavaliselt piisav. Püsiva ravitoime tagamiseks tuleb tavaliselt kasutada ravimit ka pärast sümptomite
taandumist veel 2 -3 päeva.
Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletiku ravi minimaalne ravikestus on 14 päeva.

Kuseteede infektsiooni pikaajaline profülaktika võib kesta 3 kuni 12 kuud ning vajadusel kauem.

- ülitundlikkus sulfoonamiidide, trimetoprimi ja sellesarnaste ühendite (trimetoprimi analoogid,
näiteks tetroksoprim) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
- multiformne eksudatiivne erüteem (ka anamneesis);
- patoloogilised muutused verepildis (trombotsütopeenia, granulotsütopeenia, megaloblastne
aneemia);
- pärilik erütrotsütaarne glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, hemoglobinopaatiad (Hb- Köln ja Hb-Zürich);
- neerukahjustus või raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 15 ml/min);
- raske maksakahjustus või maksafunktsiooni häire (nt äge hepatiit);
- porfüüria, kuna ravim võib vallandada ägeda porfüüriahoo;
- alla 13-aastased lapsed (toimeaine suure sisalduse tõttu);
- rasedus;
- samaaegne kasutamine metotreksaadiga (vt lõik 4.5).

Sageli on osteomüeliidi põhjustajaks stafülokokid, millele Berlocid’i tabletid alati tõhusalt ei mõju.
Seetõttu ei sobi Berlocid osteomüeliidi raviks.

- Ettevaatlik tuleb olla, kui ravimit manustatakse patsientidele, kellel on raske allergia või
bronhiaalastma.
- On täheldatud, et seoses sulfoonamiidide manustamisega võib harva esineda eluohtlikke tüsistusi, sh
äge maksanekroos, agranulotsütoos, aplastiline aneemia ja teised luuüdi supressiooni vormid ning see
võib mõjutada ka hingamist. Ravimi manustamise ajal tekkivad sümptomid või nähud, nt valus kurk,
liigesvalu, palavik, köha, düspnoe või ikterus, võivad viidata tüsistuse tekkimisele, mis on väga harva
esinev ja ohtlik kõrvaltoime. Sellisel juhul tuleb ravimi manustamine kohe lõpetada.
- Sulfoonamiidide kasutamisel on täheldatud hüpoglükeemiat ka patsientidel, kellel ei esine
suhkurtõbe.
- Berlocidi kasutamisel on teatatud eluohtliku nahareaktsiooni Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja
toksilise epitermise nekrolüüsi (TEN, Lyelli sündroom) tekkest. Patsiente tuleb nõustada vastavate
sümptomite suhtes, et nad oleksid tähelepanelikud nahareaktsioonide tekkimisel. Suurim oht SJS ja
TEN esinemiseks on esimesel kahel ravinädalal. Kui Berlocidi kasutamisel tekivad SJS või TEN
sümptomid (nt progresseeruv nahalööve sageli villide ja limaskesta haavanditena) tuleb ravimi
võtmine lõpetada. SJS või TEN ravi on kõige tulemuslikum kui see diagnoositakse varakult ja
kahtlustatava ravimi kasutamine lõpetatakse koheselt. Kohene ravimi kasutamise lõpetamine tagab
parema prognoosi. Kui patsiendil on tekkinud Berlocidi kasutamisel SJS või TEN ei tohi sellel
patsiendil Berlocidi enam kunagi kasutada.

Kotrimoksasooli ei tohi kasutada järgmistel juhtudel:
- neeru- ja maksafunktsiooni häired;
- kilpnäärmefunktsiooni häired;
- ülitundlikkus sulfonüüluurea rühma kuuluvate diabeediravimite ja sulfoonamiididel põhinevate
diureetikumide suhtes;
- foolhappe defitsiidi kahtlus;
- lastel fragiilse X-i sündroom koos vaimse arengu peetusega.
Nn salmonellaenteriidist tingitud gastroeneriiti ei tohi reeglina antibiootikumidega ravida, sest see ei
mõjuta haiguse kulgu ja haigustekitaja kandlus võib isegi pikeneda.
Trimetoprim (Berlocid’i koostisosa) häirib fenüülalaniini ainevahetust. Berlocid’i tohib
fenüülketonuuriaga patsientidele siiski manustada, eeldades, et need patsiendid järgivad ranget
fenüülalaniinivaest dieeti.
Berlocid’i kasutamise ajal peab arst patsienti pidevalt jälgima neeru- või maksafunktsiooni
kahjustuse, kilpnäärmefunktsiooni häirete ja foolhappe defitsiidi kahtluse korral, samuti juhul, kui
tegemist on eaka patsiendiga.
Tsüklosporiini manustavatel siirdatud neeruga patsientidel on nefrotoksilisuse risk ravi ajal
Berlocid’iga suurenenud, sest ravimite toime on sünergistlik. Seetõttu ei ole Berlocid
esmavalikuravimiks siirdatud neeruga patsientidel tekkinud kuseteede infektsioonide puhul.
Gripitaoliste sümptomite, kurgupiirkonna põletiku või palaviku tekkimisel tuleb kohe kontrollida
patsiendi verepilti.
Nahalööbe tekkimisel tuleb ravi Berlocid’iga viivitamata katkestada!
Et Pneumocystis carinii pneumoonia raviks kasutatakse suuri annuseid, on kõrvaltoimete
esinemissagedus HIV-infektsiooniga patsientide seas eriti suur (eelkõige erineva raskusastmega
allergilised nahareaktsioonid). Nende patsientide puhul on vajalik ravimi kontsentratsioonide
määramine seerumis, sest vaatamata normaalsele kreatiniini kliirensile võib Berlocid’i toimeainete
kliirens neerude kaudu olla kristalluuria tõttu oluliselt vähenenud. Aeg-ajalt on tekkinud
hüpokaleemia või ohtlik hüperkaleemia koos raske hüponatreemiaga, mistõttu tuleb mõne päeva
jooksul pärast ravi alustamist korduvalt määrata seerumis kaaliumi- ja naatriumisisaldust.
Hüperkaleemia võib tekkida ka standardannuste kasutamisel, eelkõige neerufunktsiooni häire korral.
Berlocid-raviga seoses on kirjeldatud ka hüpokaleemia teket.
Seetõttu tuleb Berlocid’i normaalannuste kasutamisel ja eelkõige neerufunktsiooni häire korral
määrata korrapäraselt seerumis naatriumi- ja kaaliumisisaldust.
Berlocid-ravi ajal tuleb juua piisavas koguses vedelikku (diurees peab täiskasvanul olema vähemalt
1200 ml päevas).
Berlocid’i tablettide võtmise ajal võib tekkida fotosensitiivsus. Seda peab silmas pidama ülemäärasel
kokkupuutel päikese- või ultraviolettkiirgusega.
Eakate patsientide ja foolhappe puuduse korral ning Berlocid’i suurte annuste kasutamisel tuleb
kaaluda foolhappe manustamist.
Pikaajaline või suurte annuste kasutamine
Berlocid’i võtmisel kauem kui 14 päeva tuleb korrapäraselt kontrollida verepilti (eelkõige
trombotsüütide arvu).
Berlocid’i pikaajaline ja/või korduv kasutamine võib viia uue või sekundaarse infektsiooni tekkele,
mille põhjustajateks on trimetoprimi/sulfametoksasooli suhtes resistentsed bakterid või pärmseente
taolised seened.
Tuleb pöörata tähelepanu võimalikele sümptomitele, mis võivad ilmneda seoses selliste
haigusetekitajate poolt põhjustatud sekundaarsete infektsioonidega. Sekundaarseid infektsioone
ravitakse nagu ette nähtud.
Muud ettevaatusabinõud
Kõikide antibiootikumide kasutamisega võib kaasneda ravimi suhtes mittetundlike haigusetekitajate
vohamine.
Kui ravi ajal Berlocid’i tablettidega või pärast seda tekib raske, püsiv, mõnikord vere- või
limasisaldusega kõhulahtisus ja krambilaadsed kõhuvalud, võib see viidata raskele
pseudomembranoossele enterokoliidile (tekitaja enamasti Clostridium difficile), mida tuleb kohe
ravida. See antibiootikumravi tagajärjel tekkinud soolehaigus võib olla eluohtlik (vt ka lõik 4.8).
Berlocid ei ole tõhus streptokokilise angiini puhul, sest ta ei eemalda haigustekitajaid. Süüfilise korral
ei ole Berlocid tõhus inkubatsiooniperioodil ega haiguse väljendumise korral.
Enamikul juhtudest on püodermia, karbunklite, abstsesside ja haavainfektsioonide tekitajateks strepto-ja stafülokokid, millele Berlocid sageli tõhusalt ei mõju. Selliste infektsioonide raviks Berlocid’i
tabletid ei sobi.
Päriliku erütrotsütaarse glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkuse või hemoglobinopaatiate (Hb-
Köln ja Hb-Zürich) korral võib sulfhemoglobineemia ja methemoglobineemia tõttu tekkida tsüanoos.
Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi defitsiidi korral võib tundlikel patsientidel annusest sõltumata
tekkida hemolüüs.

Teiste ravimite toime Berlocid'i toimele
Berlocid'i toimet tugevdavad kuni kõrvaltoimete riski suurenemiseni:
- probenetsiid ja sulfiinpürasoon, indometatsiin, fenüülbutasoon ja salitsülaadid;
- Berlocid’i toksilisus võib suureneda p-aminosalitsüülhappe, barbituraatide või primidooni
manustamisel;
- metenamiinravi korral või nt uriini happesuse suurendamisel metenamiinmandelaadiga suureneb ka
risk kristalluuria tekkeks.
Berlocid’i toimet nõrgendavad
Vältida tuleb lokaalanesteetikumide (paraaminobensoehappe derivaadid), näiteks bensokaiini,
prokaiini, butakaiini või tetrakaiini, samuti antiarütmikumi prokaiinamiidi samaaegset kasutamist, sest
need ravimid võivad nõrgendada Berlocid’i toimet.
Berlocid’i toimet võivad nõrgendada mineraalsed antatsiidid ja paraldehüüd.
Teised võimalikud - Tekkida võivad verepildi muutused seoses pürimetamiini sisaldavate ravimite
manustamisega annuses üle 25 mg nädalas.
- Teiste foolhappe antagonistide (näiteks metotreksaadi) samaaegsel manustamisel
suureneb foolhappe vaeguse esinemissagedus.

Berlocid’i toime teiste ravimite toimele
Berlocid tugevdab teiste ravimite toimet kuni kõrvaltoimete riski suurenemiseni
- Nagu neerude kaudu erituvate ravimite (näiteks prokaiinamiid, amantadiin) kasutamise puhul, võib
tekkida konkureeriv pärssimine, mis võib suurendada ühe või mõlema toimeaine sisaldust plasmas.
- Ravi korral Berlocid’i tablettidega võib tsüklosporiini toimel tekkida pöörduv neerufunktsiooni
häire.
- Trombotsütopeenia risk on suurenenud diureetikume (peamiselt tiasiide) manustavatel eakatel
patsientidel.
- Berlocid võib tugevdada suukaudsete antikoagulantide toimet (kumariinide hüpoprotrombineemilise
toime tugevnemine), sulfonüüluurea rühma suukaudsete diabeedivastaste ravimite toimet,
difenüülhüdantoiini (fenütoiini) ja metotreksaadi toimet.
- Berlocid võib tugevdada ka lühitoimeliste intravenoosselt manustatavate barbituraatide (näiteks
tiopentaali) toimet.
- Ravi ajal Berlocid’i tablettidega on võimalik digoksiini plasmasisalduse suurenemine eakatel
patsientidel.
- Berlocid’i ja amiodarooni samaaegsel manustamisel võib suureneda raskete arütmiate (torsades de
pointes) tekkeoht.
- Berlocid’i ja AKE inhibiitorite samaaegne manustamine võib põhjustada hüperkaleemia teket.

Berlocid nõrgendab teiste ravimite toimet järgmiselt.
- Ravi ajal Berlocid tablettidega võib tekkida 6-merkaptopuriini imendumishäire koos 6-
merkaptopuriini antileukeemilise toime nõrgenemisega.
- Foolhappe tõhusus megaloblastilise aneemia ravimisel võib kotrimoksasooli samaaegsel
manustamisel väheneda teatud määral või täielikult.
- Rifampitsiini kliirens võib kotrimoksasooli ja rifampitsiini koosmanustamisel langeda (rifampitsiini
seerumikontsentratsioonid (AUC) suurenevad).
- Harvadel juhtudel võib kotrimoksasool nõrgendada hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide
toimet. Seetõttu on ravi ajal soovitatav kasutada täiendavat mittehormonaalset rasestumisvastast
vahendit.
- Samaaegne kotrimoksasooli manustamine võib nõrgendada tritsükliliste antidepressantide toimet.

Rasedus
Raseduse ajal on ravimi manustamine vastunäidustatud.

Imetamine
Imetamise ajal on ravimi manustamine vastunäidustatud.

Trimetoprim ja sulfametoksasool läbivad platsentaarbarjääri. Sünnieelselt ravimiga kokkupuutes
olnud vastsündinutel (eelkõige enneaegsetel) esineb suurem risk hüperbilirubineemia tekkeks.
Toimeained imenduvad rinnapiima. Rinnaga ei tohi toita glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi defitsiidi
või hüperbilirubineemiaga vastsündinuid ja imikuid ning samuti enneaegseid imikuid.

Berlocid'il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb
arvestada, et väga harva võib ravi ajal Berlocid'iga tekkida mööduv müoopia või äge psühhoos, mis
võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks on seedetrakti häired (iiveldus, oksendamine, isutus) ning
nahareaktsioonid (lööve, nõgestõbi).
Lisaks eelnevale on olnud teateid ka järgnevate kõrvaltoimete kohta.

Kõrvaltoimete hindamisel võetakse aluseks järgmised esinemissagedused:
Väga sage:

(> 1/10)
Sage:

(> 1/100 kuni < 1/10)
Aeg-ajalt:

(> 1/1000 kuni < 1/100)
Harv:

(> 1/1000 kuni < 1/1000)
Väga harv:

(< 1/10000)
Teadmata:

(esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga harv:
Seennakkuste teke

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv:
Leukopeenia, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia.

Väga harv:
Aplastiline aneemia, megaloblastiline aneemia, agranulotsütoos, äge hemolüütiline aneemia,
eosinofiilia, hüpoprotrombineemia, methemoglobineemia, neutropeenia.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:
Külmavärinad, ravimpalavik, angioödeem, anafülaktilised reaktsioonid, sh seerumtõbi, nodoosne
periarteriit, allergiline müokardiit, hingamisteede ülitundlikkuse sümptomid ja nähud, süsteemne
erütematoosne luupus.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt:
Hüponatreemiaga seotud hüpo- või hüperkaleemia (vt ka lõik 4.4).

Väga harv:
Metaboolne atsidoos, hüpoglükeemia.

Psühhiaatrilised häired

Väga harv:
Äge psühhoos, hallutsinatsioonid, apaatia, depressioon.

Närvisüsteemi häired

Väga harv:
Peavalu, peapööritus, perifeerne neuriit, neuropaatiad, paresteesiad, ataksia, düsdiadohhokinees,
krambid, aseptiline meningiit.

Silma kahjustused

Väga harv:
Mööduv müoopia, uveiit.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt:
Tinnitus.

Südame häired

Väga harv:
Müokardiit, QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:
Hingamisteede allergilised reaktsioonid (kopsu infiltraadid, interstitsiaalne ja eosinofiilne
pneumoonia, hingamispuudulikkus). Need reaktsioonid esinevad sagedamini AIDSiga patsientidel.

Seedetrakti häired

Sage:
Glossiit, gingiviit, stomatiit, maitsetundlikkuse häired, ülakõhuvalu, isupuudus, iiveldus,
oksendamine, kõhulahtisus.

Harv:
Raske soolepõletiku (pseudomembranoosse enterokoliidi) teke, mille põhjustajaks on enamasti
Clostridium difficile.

Väga harv:
Äge pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv:
transaminaaside aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse tõus seerumis, hepatiit, kolestaas, äge
maksanekroos.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:
Erineva raskusega allergilised reaktsioonid, nagu eksanteemid (urtikaalsed, erütematoossed,
makulaarsed, makulopapulaarsed, morbilliformsed), purpur, fotodermatoos ja nodoosne erüteem.

Harv:
Täheldatud on raskeid naha ülitundlikkusreaktsioone, nagu eksudatiivne multiformne erüteem,) ja
eksfoliatiivne dermatiit (nahal). HIV-infektsiooniga patsientidel tekib nimetatud allergilisi
nahareaktsioone (erineva raskusastmega) sagedamini.

Väga harv:
Nodoosne periartriit, Schönleini-Henochi sündroom, süsteemne erütematoosne luupus, angioödeem ja
petehhiaalne nahalööve.
Ravimist tingitud lööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom)
Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermise nekrolüüs (TEN) (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga harv:
Lihasvalu, liigesvalu.

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv:
Kristalluuria (eelkõige alatoitumusega patsientidel), diuressi suurenemine, äge interstitsiaalne nefriit
ja äge neerupuudulikkus, toksiline nefroos koos oliguuria või anuuriaga, uurea lämmastiku ja
kreatiniinisisalduse tõus vereplasmas.

Pneumocystis carinii pneumoonia ravi korral ilmnevad kõrvaltoimed
Väga harv:
Rasked ülitundlikkusreaktsioonid, lööve, palavik, neutropeenia, trombotsütopeenia, maksaensüümide
aktiivsuse tõus, hüperkaleemia, hüponatreemia (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

(a)
Üleannustamise sümptomid
Üleannustamise sümptomid on kristalluuria, oliguuria, anuuria, oksendamine, kõhulahtisus, peavalu ja
pearinglus.

b)
Üleannustamise ravi
Üleannustamise sümptomite raskusastme põhjal tuleb kasutada järgmisi ravivõtteid: maoloputus. Kui
patsiendi teadvus on selge, võib ka kohe mao sisu väljutada (oksendamise esilekutsumine). Neerude
kaudu ravimi eritumise kiirendamine vedeliku manustamise teel (forsseeritud diurees), hemodialüüs ja
foolhappe manustamine. Jälgida tuleb ka verepilti, et selgitada, millisel määral üleannustamine
verepilti mõjutas.

c)
Krooniline üleannustamine
Ravimi krooniline üleannustamine põhjustab luuüdi supressiooni, mis väljendub trombotsütopeenia,
leukopeenia ja/või megaloblastilise aneemiana. Ülaltoodud sümptomite ilmnemisel soovitatakse
sümptomite taandumiseni manustada foolhapet annuses 5...15 mg ööpäevas.

Farmakoterapeutiline rühm: sulfoonamiidide kombinatsioonid trimetoprimiga, k.a. derivaadid
ATC-kood: J01EE01

Toimemehhanism
Mõlemad toimeained toimivad konkureerivate inhibiitoritena mitmetele ensüümidele, mis osalevad
bakterite foolhappe metabolismis. Sulfametoksasool pärsib dihüdropteroaadi süntetaasi, samas kui
trimetoprim pärsib dihüdrofolaadi reduktaasi. Sellega pärsitakse tetrahüdrofoolhappe sünteesi ning
seega ei saada enam tümiini ja puriinide moodustamiseks vajalikku C1 ühendeid (metüül- ja
formüülrühmi). Mõlemal toimeainel on bakteriostaatiline toime: kombinatsioonis annavad nad aga
sünergilise bakteritsiidse toime.

Farmakodünaamilised toimed
Tõhusus sõltub põhiliselt ajast, mille jooksul toimeainete sisaldus ületab haigustekitaja minimaalset
inhibeerivat kontsentratsiooni (MIK).

Resistentsuse mehhanismid
Resistentsus kotrimoksasooli suhtes võib tekkida järgmiste mehhanismide kaudu:

kõige olulisem resistentsuse tekkemehhanism seisneb muutunud struktuuriga
-
sihtmärkmolekulide tekkimises, millel on vähenenud afiinsus mõlema toimeaine suhtes - mõlemal
juhul on see tingitud mitmetest mutatsioonidest;

mõlema muutumatu ensüümi liigne tootmine võib samuti resistentsust põhjustada;
-
- aeg-ajalt on kirjeldatud ka mõlema toimeaine bakterirakku tungimise võime
vähenemist.
Sulfametoksasooli ja sulfoonamiidide vahel esineb ulatuslikku ristresistentsust.

Piirväärtused
Kotrimoksasooli on testitud tavapärastes lahjendusseeriates. Tundlike ja resistentsete
mikroorganismide jaoks on leitud järgnevad minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid.

DIN-i (Saksa riiklik standardiseerimisinstituut, ingl German Institute for Standardization)
piirväärtused
Haigustekitaja
Tundlik*
Resistentne*
Kõik bakterid, sh anaeroobid
≤ 16 mg/l
> 64 mg/l
* Tasemete hindamisel kasutatud inhibeerivad kontsentratsioonid viitavad toimeainete
kombinatsioonile, kus trimetoprim moodustab ühe ja sulfametoksasool 19 osa (seega on "tundlike"
mikroorganismide puhul hinnatud trimetoprimi tasemeks ≤ 0,8 mikrogrammi/ml ja sulfametoksasooli
tasemeks ≤ 15,2 mikrogrammi/ml).

CLSI (USA kliinilis-laboratoorsete standardite instituut, ingl US Clinical Laboratory Standards
Institute) piirväärtused
Haigustekitaja
Tundlik*
Resistentne*
Enterobacteria
≤ 2/38 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Pseudomonas spp.
≤ 2/38 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Acinetobacter spp.
≤ 2/38 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Burkholderia cepacia
≤ 2/38 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Stenotrophomonas maltophilia
≤ 2/38 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Staphylococcus spp.
≤ 2/38 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Haemophilus influenzae ja H.
0,5/9,5 mg/l
≥ 4/76 mg/l
parainfluenzae
Streptococcus pneumoniae
≤ 0,5/9,5 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Vibrio cholerae
≤ 2/38 mg/l
≥ 4/76 mg/l
Neisseria meningitidis
≤ 0,12/2,4 mg/l
≥ 0,5/9,5 mg/l
* Viitab olukorrale, kus trimetoprimi ja sulfametoksasooli vahekord on 1:19.

Omandatud resistentsuse esinemine võib liigiti varieeruda nii geograafiliselt kui ka ajaliselt ning
kohalik teave resistentsuse kohta on oluline eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui resistentsuse
paikne esinemissagedus on selline, et ravimi kasutamine on vähemalt teatud tüüpi infektsioonide
korral küsitav, tuleb vajaduse korral küsida ekspertide arvamust.

Omandatud resistentsuse levimus Saksamaal
Omandatud resistentsuse levimus võib erinevatel liikidel varieeruda sõltuvalt ajast ja kohast. Seetõttu
on vajalik kohalik teave resistentsuse kohta - eelkõige raskete infektsioonide adekvaatse ravi
seisukohalt. Kui kotrimoksasooli tõhusus muutub küsitavaks kohaliku resistentsuse tõttu, tuleb
ravinõuande saamiseks küsida ekspertarvamust. Mikrobioloogiline diagnoos koos haigustekitaja
tõendamisega ja selle tundlikkuse hindamine kotrimoksasooli suhtes on vajalik eelkõige raskete
infektsioonide korral või patsientide puhul, kes ravile ei reageeri.
Omandatud resistentsuse levimus Saksamaal riiklike resistentsuse jälgimise projektide ja uuringute
viimase viie aasta andmete kohaselt (viimati üle vaadatud 11.12.2007):
Tavaliselt tundlikud liigid
Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid
Nocardia asteroides°
Staphylococcus aureus (sh metitsilliinresistentsed tüved)
Staphylococcus saprophyticus°
Streptococcus agalactiae
Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid
Acinetobacter baumannii
Brucella spp.°
Enterobacter cloacae
Moraxella catarrhalis
Salmonella enterica (sh S. typhi/paratyphi)
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia
Teised mikroorganismid
Chlamydia trachomatis°
Chlamydophila pneumoniae°
Pneumocystis jiroveci (endine carinii)°
Liigid, kelle puhul omandatud resistentsus võib probleemiks osutuda
Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Streptococcus pneumoniae
Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid
Campylobacter jejuni$
Citrobacter freundii1
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Shigella spp.+
Stenotrophomonas maltophilia
Looduslikult resistentsed liigid
Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid
Pseudomonas aeruginosa
Teised mikroorganismid
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.
Treponema pallidum
° Tabeli avaldamisel ei olnud kaasaegseid andmeid saadaval. Tundlikkus on määratud kirjanduse,
standardsete tööde ja ravisoovituste alusel.
$ Looduslik tundlikkus jääb enamike isoleeritud mikroorganismide puhul keskmisse vahemikku.
+ Resistentsuse määr on vähemalt ühes piirkonnas üle 50%.

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub toimeainete kombinatsioon seedetrakti ülaosast kiiresti ja
täielikult.

Jaotumine
Plasmavalkudega seondub ligikaudu 65% sulfametoksasoolist ja ligikaudu 40% trimetoprimist.
Suukaudsel manustamisel saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon 2…4 tunni pärast. See
vastab peaaegu täpselt intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise järgselt saavutatud
plasmasisaldusele.

Biotransformatsioon
Mõlema toimeaine metabolisatsioon toimub maksas: sulfametoksasool peamiselt atsetüülitakse ja
glükuroonitakse; trimetoprim metaboliseeritakse oksüdatiivse muundumise teel (nt O-demetüülimine,
N-oksüdatsioon ja hüdroksüülimine). Sulfametoksasool metaboliseerub ligikaudu 80% ulatuses.
Ainult 15...20% sulfametoksasoolist eritub muutumatul kujul aktiivse vormina. Kogu
sulfametoksasoolist eritub 61% kõige tähtsama metaboliidi N4-atsetüül-sulfametoksasoolina; 15%
sulfametoksasoolist metaboliseerub N1-glükuronisatsiooni teel. Trimetoprim metaboliseerub
ligikaudu 20% ulatuses. Ei metaboliseeritud ega plasmavalkudega seondunud vormil ei ole
antibakteriaalset toimet.

Eritumine
Mõlemad toimeained erituvad peamiselt neerude kaudu ning väikeses koguses ka maksa ja sapiteede
kaudu.
Kuigi neerupuudulikkuse korral saab Berlocid’i annust kohandada, põhjustab see alati toimiva
trimetoprimi kuhjumist võrreldes toimiva sulfametoksasooliga, mille juures toksilisi kontsentratsioone
ei saavutata. Pika poolväärtusaja tõttu kuhjuvad sulfametoksasooli ainevahetussaadused (peamiselt N-
atsetüülderivaat) annuste kohandamisele vaatamata suhteliselt kiiresti ja põhjustavad soovimatult
suurt sulfametoksasooli üldkontsentratsiooni.
Sulfametoksasooli atsetüülderivaatide vees lahustuvus on väiksem kui mittemetaboliseeritud
toimeainel. Leelistamine suurendab vees lahustuvust.
Terminaalse neerupuudulikkuse korral erituvad toimeained märkimisväärselt pikema eliminatsiooni
poolväärtusajaga ekstrarenaalsete teede kaudu. Sulfametoksasooli ainevahetussaadused ei eritu ei
neerude kaudu ega ekstrarenaalselt.
Sulfametoksasool on täielikult dialüüsitav (hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs). Trimetoprim on hästi
dialüüsitav hemodialüüsi teel. Peritoneaaldialüüs ei anna tulemust.

(a)
Äge toksilisus

(LD50) hiirtel:
Trimetoprim:
2000 mg/kg (suukaudselt)
Sulfametoksasool:
5000 mg/kg (suukaudselt)
Trimetoprim/sulfametoksasool (1 : 5):
4200 mg/kg (suukaudselt)

500 mg/kg (intravenoosselt)
b)
Krooniline toksilisus/subkrooniline toksilisus
Trimetoprim
Rottide ja ahvide kroonilise toksilisuse uuringutes manustati 3 kuu jooksul terapeutilistest annustest
kuni 50 korda suuremaid annuseid ja 1 aasta jooksul maksimaalsest terapeutilisest annusest 12 ja 24
korda suuremaid annuseid. Märkimisväärseid trimetoprimiga seotud toksilisuse sümptomeid ei
täheldatud.
Koerad olid aga tundlikumad. Kolme kuu jooksul terapeutilistest annustest ligikaudu 25 korda
suuremate annuste suukaudsel manustamisel tekkisid rasked toksilisuse sümptomid nagu kehakaalu
langus ja selle tagajärjel surm, vereloome pärssimine ja (ühel koeral) maksa degeneratsioon.

Sulfametoksasool
Rottidel ei teki annuste 600 mg/kg kehakaalu kohta juures ravimist tingitud muutusi. Annuste
200 mg/kg kehakaalu kohta (seitse korda inimese ööpäevasest annusest suurem) juures oli
sulfametoksasool väga hästi talutav.

Trimetoprim/sulfametoksasool
90-päevases uuringus said noored rotid sulfametoksasooli ööpäevases annuses 258 mg/kg kehakaalu
kohta ja trimetoprimi ööpäevases annuses 129 mg/kg kehakaalu kohta. Kehakaalu suurenemine
pidurdus võrreldes kontroll-loomadega. Hematoloogilised ja vere keemilised näitajad ei muutunud.
Histoloogiliselt tehti kindlaks kilpnäärmes mikrofolliiklite tekke sagenemine ja hematopoeetilise koe
hüpoplaasia luuüdis. Valitud annus on ligikaudu 15 korda suurem trimetoprimi/sulfametoksasooli
inimestele mõeldud ööpäevasest annusest.

c)
Mutageensus ja tumorogeensus
Trimetoprim
Negatiivsete leidude kõrval on teaduslikus erialakirjanduses tõestusmaterjale ka trimetoprimi
mutageense toime kohta. Trimetoprimi tuleb alati lugeda kahtlaste foolhappe antagonistide klassi
kuuluvate ravimite hulka; in vitro suurtes kontsentratsioonides täheldatud klastogeense toime
olulisuse väljaselgitamiseks ei ole tänaseni in vivo uuringuid tehtud.
Et loomadega ei ole pikaajalisi uuringuid tehtud, ei saa võimalikke kartsinogeenseid toimeid
välistada.

Sulfametoksasool
Sulfametoksasooli mutageenset toimet ei ole uuritud.
Rottidel põhjustab sulfametoksasool kilpnäärme kartsinoomi. See tulemus tundub olevat
liigispetsiifiline ja tõenäoliselt ei ole sellel inimeste puhul kliinilist tähtsust.

d)
Reproduktiivne toksilisus
Suurte annuste juures (üle 180 mg/kg ööpäevas) on rottidel kirjeldatud väärarendite teket ja
embrüoletaalseid toimeid ning samuti järglaste sünnikaalu ja elujõu vähenemist. Isastel ja emastel
rottidel ei ole kirjeldatud viljakushäireid, kuigi esineb tõestusmaterjale spermatogeneesi häirete kohta
isasloomadel pärast ühekuulist pidevat ravi.

Maisitärklis,
Zelatiin,
Magneesiumstearaat (Ph. Eur.)

Ei kohaldata.

3 aastat.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Blisterpakend, mis on valmistatud läbipaistmatust jäigast PVC kilest, mis on kaetud kõva
alumiiniumfooliumiga.
Pakendis on 10 või 20 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.