ENAP-HL

Arteriaalne hüpertensioon, kui enalapriili või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei ole küllaldase
toimega.

Hüpertensiooni ravi ei alustata kunagi kombinatsioonpreparaadiga. Esmalt tehakse kindlaks
kombinatsioonraviskeemi üksikkomponentide optimaalsed annused. Annused tuleb kohandada alati
vastavalt konkreetse patsiendi vajadustele.


Tavaline annus on 1...2 tabletti 1 kord ööpäevas.
Tabletid tuleb alla neelata tervelt, söögi ajal või pärast sööki, koos vedelikuga. Tablette tuleb võtta
regulaarselt, eelistatavalt hommikuti ning iga päev ühel ja samal kellaajal. Kui ühe annuse võtmine
jääb vahele, tuleks see manustada niipea, kui see meenub, kuid juhul kui järgmise annuse
manustamiseni on jäänud ainult mõned tunnid, tuleks see annus vahele jätta. Annust ei tohi mitte

kunagi kahekordistada!
Enamikule patsientidest on 20 mg (erandjuhtudel 40 mg) enalapriili või 50 mg hüdroklorotiasiidi
küllaldane ööpäevane annus, seetõttu ei ole soovitatav manustada rohkem kui kaks Enap-H või Enap-
HL tabletti ööpäevas. Kui küllaldast ravitulemust selle annusega ei saavutata, on soovitatav määrata
patsiendile lisaks kolmas ravim või muuta raviskeemi.
Patsientidel, kes juba saavad diureetikume, tuleb vähemalt kolm päeva enne Enap-H või Enap-HL ravi
alustamist diureetikumravi katkestada või diureetikumi annuseid vähendada, et hoida ära vererõhu
väga järsku langust. Enne ravi alustamist tuleb jälgida neerufunktsiooni.
Ravi kestus ei ole piiratud.

Neerukahjustusega patsiendid
Patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on üle 0,5 ml/s või vereseerumi kreatiniini tase alla 265 µmol/l
(3 mg/100 ml), võib Enap-H ja Enap-HL tablette manustada tavalistes annustes.

Eakad
Kliinilistes uuringutes oli koos manustatava enalapriilmaleaadi ja hüdroklorotiasiidi toime ning
talutavus eakatel ja noorematel hüpertensioonihaigetel sarnane.

Lapsed
Ravimi ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud.

Tabletid tuleb neelata alla koos vedelikuga söögi ajal või pärast sööki. Tablette tuleb võtta
regulaarselt, soovitavalt hommikuti, iga päev samal ajal. Kui annus ununeb võtmata, siis tuleks see
sisse võtta kohe kui meenub, välja arvatud juhul, kui järgmise annuse võtmiseni on aega paar tundi,
millisel juhul tuleb annus vahele jätta. Mitte kunagi ei tohi võtta topeltannust!

Ülitundlikkus toimeaine, hüdroklorotiasiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Anamneesis angioödeem seoses AKE inhibiitori varasema kasutamisega.
Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
Neerutransplantatsioonijärgne seisund.
Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30 ml/min).
Anuuria.
Raske maksapuudulikkus.
Ülitundlikkus sulfoonamiidi derivaatide suhtes.
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4. ja 4.6).
Enap-H või Enap-HL'i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud
suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Enalapriilmaleaat - hüdroklorotiasiid

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide tasakaalu häired
Harvadel juhtudel on tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel esinenud sümptomaatilist
hüpotensiooni. Sümptomaatilise hüpotensiooni teke on hüpertensiivset ravi saavatel patsientidel
tõenäolisem, kui patsiendil on hüpovoleemia, nt diureetikumravi, piiratud soolasisaldusega dieedi,
kõhulahtisuse või oksendamise korral (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt
mõõta elektrolüütide taset seerumis. Eriti tähelepanelik tuleb olla patsientide puhul, kellel on südame
isheemiatõbi või peaaju verevarustuse häire, sest liigne vererõhu langetamine võib viia
müokardiinfarkti või peaaju atakini. Patsientidel, kellel on hüpertensioon ja südamepuudulikkus,
millega võib, aga ei pruugi kaasneda neerupuudulikkus, on täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni.
Hüpotensiooni korral tuleb patsient panna lamama ning vajadusel infundeerida veeni isotoonilist
naatriumkloriidilahust. Mööduv hüpotensiivne reaktsioon ei ole vastunäidustuseks edasisele ravile,

mida võib tavaliselt jätkata ilma raskusteta pärast seda, kui vererõhk on veremahu suurendamise järel
taastunud.

Neerufunktsiooni kahjustus
Enap-H või Enap-HL'i ei tohi manustada neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens <80
ml/min, kuid >30 ml/min), enne kui enalapriili tiitrimisel on selgunud, et vajatakse selles ravimvormis
olevat annust (vt lõik 4.2). Mõnedel hüpertensiooniga, ilma manifestse neeruhaiguseta patsientidel,
kes kasutasid samaaegselt enalapriili ja diureetikumi, on esinenud vere uurea ja seerumi kreatiniini
taseme tõus (vt lõik 4.4 - Enalapriilmaleaat, Neerufunktsiooni kahjustus; Hüdroklorotiasiid,
Neerufunktsiooni kahjustus). Kui see peaks juhtuma Enap-H või Enap-HL ravi ajal, tuleb ravi
lõpetada. Sellise situatsiooni korral on suurenenud olemasoleva neeruarteri stenoosi tõenäosus (vt lõik
4.4 - Enalapriilmaleaat, Renovaskulaarne hüpertensioon).

Hüperkaleemia
Enalapriili ja väikeseannuselise diureetikumi kombinatsioon ei välista hüperkaleemia tekke võimalust
(vt lõik 4.4 - Enalapriilmaleaat, Hüperkaleemia).

Liitium
Liitiumi kombinatsioon enalapriili ja diureetikumidega ei ole üldiselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Enalapriilmaleaat

Aordistenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia
Sarnaselt teiste vasodilataatoritega tuleb ka AKE inhibiitoreid manustada ettevaatusega sellistele
patsientidele, kellel esineb vasakust vatsakesest väljavoolu obstruktsioon ning seda tuleb vältida
kardiogeense šoki ja hemodünaamiliselt olulise obstruktsiooni korral.

Neerufunktsiooni kahjustus
Enalapriili puhul on teatatud neerupuudulikkusest, mis on esinenud peamiselt raske
südamepuudulikkuse või olemasoleva neeruhaigusega patsientidel, sh neeruarteri stenoos. Kiirel
tuvastamisel ja sobiva ravi korral on enalapriilravist tingitud neerupuudulikkus tavaliselt pöörduv (vt
lõik 4.2 ja lõik 4.4 - Enalapriilmaleaathüdroklorotiasiid, Neerufunktsiooni kahjustus;
Hüdroklorotiasiid, Neerufunktsiooni kahjustus).

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne
kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda
neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite,
angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti
järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise
nefropaatiaga patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon
Hüpertensiivsetel patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos
üheainsa neeru olemasolul, on AKE inhibiitorite kasutamise ajal suurenenud risk hüpotensiooni ja
neerupuudulikkuse tekkeks. Neerufunktsiooni kadu võib esineda vaid kergete kreatiniini sisalduse
muutustega seerumis. Neil patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning
jälgida neerufunktsiooni.

Neerusiirdamine
Puudub kogemus enalapriili kasutamisega patsientidel, kellele on hiljuti siirdatud neer. Seetõttu ei ole
enalapriilravi soovitatav.

Hemodialüüsi patsiendid

Enalapriili kasutamine ei ole näidustatud patsientidele, kes vajavad neerupuudulikkuse tõttu dialüüsi.
Patsientidel, keda dialüüsitakse kõrge läbilaskvusega membraanidega (nt AN69®) ning ravitakse
samaaegselt AKE inhibiitoritega, on teatatud anafülaktoidsetest reaktsioonidest. Neil patsientidel tuleb
kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraane või mõne muu klassi hüpertensioonivastast ravimit.

Maksapuudulikkus
Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisega kaasnenud sündroom, mis algab kolestaatilise
ikteruse või hepatiidiga ja progresseerub fulminantseks maksanekroosiks ning põhjustab (mõnikord)
surma. Selle sündroomi mehhanism ei ole selge. Kui AKE inhibiitoriga ravitud patsiendil tekib ikterus
või maksaensüümide taseme märgatav tõus, tuleb AKE inhibiitor ära jätta ning rakendada sobivat
meditsiinilist jälgimist (vt lõik 4.4 , Hüdroklorotiasiid,
Maksahaigus).

Neutropeenia/agranulotsütoos
AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist,
trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel puuduvad muud
komplitseerivad tegurid, esineb neutropeeniat harva. Enalapriili tohib kasutada äärmise ettevaatusega,
kui patsiendil on vaskulaarne kollagenoos, ta saab immuunsupressiivset ravi või
allopurinooli/prokainamiidi, või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti kui
esineb olemasolev neerufunktsiooni kahjustus. Mõnedel neist patsientidest on arenenud tõsiseid
infektsioone, mis üksikjuhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellistel patsientidel
kasutatakse enalapriili, on soovitav perioodiliselt kontrollida vere valgeliblede hulka ning patsiente
tuleb teavitada, et nad annaksid teada igast infektsiooni nähust.

Hüperkaleemia
Mõnedel patsientidel, kes said ravi AKE inhibiitorite, sh enalapriiliga, on täheldatud kaaliumi taseme
tõusu seerumis. Hüperkaleemia arenemise riskiteguriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni
halvenemine, vanus (>70 aasta), suhkurdiabeet; samaaegsetest tüsistustest eeskätt dehüdratsioon, äge
südamepuudulikkus, metaboolne atsidoos ja kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktooni,
eplerenooni, triamtereeni või amiloriidi), kaaliumi toidulisandite või kaaliumi sisaldavate
soolaasendajate samaaegne kasutamine; või teiste ravimite kasutamine, mis suurendavad kaaliumi
taset seerumis (nt hepariin). Kaaliumi toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi
sisaldavate soolaasendajate kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib tagajärjeks
olla kaaliumi taseme oluline tõus seerumis. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord
surmaga lõppevaid südame rütmihäireid. Kui enalapriili kasutamist koos mõne eelmainitud
toimeainega peetakse kohaseks, tuleb seda teha ettevaatusega ning kontrollida sageli kaaliumi
sisaldust seerumis (vt lõik 4.4 - Enalapriilmaleaathüdroklorotiasiid, Hüperkaleemia; Hüdroklorotiasiid,
Metaboolsed ja endokriinsed toimed ja lõik 4.5).

Diabeediga patsiendid
Kui diabeediga patsientidel, kes saavad raviks suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid või insuliini,
alustatakse ravi AKE inhibiitoriga, tuleb neile öelda, et nad jälgiksid ennast hoolikalt hüpoglükeemia
suhtes, eriti kombineeritud ravi esimese kuu jooksul (vt lõik 4.4, Hüdroklorotiasiid, Metaboolsed ja
endokriinsed toimed ja lõik 4.5)

Ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite, sh enalapriilmaleaadiga ravitud patsientidel on
harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioneurootilisest ödeemist. See võib
tekkida ravi jooksul igal ajal. Sellisel juhul tuleb ravi koheselt lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida
tagamaks, et sümptomid on patsiendi haiglast väljakirjutamise ajaks täielikult kadunud. Isegi juhtudel,
kui turse on piirdunud keelega ning puudub respiratoorne distress, võib vajalik olla patsiendi
pikaajaline jälgimine, kuna ravi antihistamiinikumide ja kortikosteroididega ei pruugi olla piisav.
Väga harva on teatatud surmaga lõppenud juhtudest, mille põhjuseks oli angioödeem koos keele või
kõri tursega. Kui turse hõlmab keelt, neelu või kõri, on tõenäoline, et patsiendil tekib hingamisteede
sulgumine, eriti kui anamneesis on hingamisteede operatsioon. Kui haaratud on keel, neel või kõri, mis
võivad tõenäoliselt põhjustada hingamisteede sulgumise, tuleb viivitamatult alustada vastavat ravi - nt

1:1000 adrenaliinilahuse (0,3…0,5 ml) manustamine nahaalusi ja/või hingamisteede avatust tagavad
meetmed. On teatatud, et mustanahalistel AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on angioödeemi
esinemissagedus suurem kui valgetel. Mustanahalistel patsientidel näib siiski olevat suurem risk
angioödeemi tekkeks. Patsientidel, kellel on anamneesis AKE inhibiitor-ravist sõltumatu angioödeem,
võib AKE inhibiitorite kasutamise ajal olla suurem risk angioödeemi tekkeks (vt ka lõik 4.3).

Anafülaktoidsed reaktsioonid mesilasmürgi vastu desensibiliseerimise ajal
Patsientidel, keda AKE inhibiitorite kasutamise ajal desensibiliseeritakse mesilasmürgi vastu, on
harvadel juhtudel tekkinud eluohtlikud anafülaktoidsed reaktsioonid. Neid reaktsioone saab vältida,
kui veidi enne desensibiliseerimise algust katkestada ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL afereesi ajal
Patsientidel, kes saavad LDL (madala tihedusega lipoproteiin) afereesi dekstraansulfaadiga ja
kasutavad samaaegselt AKE inhibiitorit, on harvadel juhtudel tekkinud eluohtlikke anafülaktilisi
reaktsioone. Neid reaktsioone saab vältida, kui veidi aega enne iga afereesi katkestada ajutiselt ravi
AKE inhibiitoriga.

Köha
Seoses AKE inhibiitorite kasutamisega on teatatud köhast. Selline köha on iseloomult
mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. Köha diferentsiaaldiagnoosimine peab
hõlmama ka AKE inhibiitorist põhjustatud köha.

Kirurgia/anesteesia
Suuremale kirurgilisele operatsioonile minevatel patsientidel või vererõhku langetavate
anesteetikumide kasutamise ajal võib enalapriili manustamine põhjustada angiotensiin II
moodustumise blokaadi reniini kompensatoorse vabanemise järgselt. Kui esineb hüpotensioon, mida
võib seostada selle iseloomuliku mehhanismiga, võib seda korrigeerida veremahu suurendamisega (vt
lõik 4.5).

Rasedus
Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega. Rasedust plaanivad patsiendid tuleb üle viia
alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud
juhul, kui on jätkuv AKE inhibiitorravi äärmiselt vajalik. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE
inhibiitoritega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Etnilised erinevused
Sarnaselt teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega on enalapriili vererõhku langetav
toime mustanahalistel ilmselt väiksem kui mitte-mustanahalistel, mille võimalikuks põhjuseks on
asjaolu, et mustanahaliste populatsioonis on madala reniinitasemega seisundite esinemissagedus
suurem.

Hüdroklorotiasiid

Neerufunktsiooni kahjustus
Tiasiidid ei pruugi sobida neerufunktsiooni kahjustusega patsientide diureetikumraviks ning ei ole
efektiivsed, kui kreatiniini kliirens on 30 ml/min või alla selle (s.t mõõdukas või raske
neerupuudulikkus) (vt lõik 4.2 ja lõik 4.4 - Enalapriilmaleaat-hüdroklorotiasiid, Neerufunktsiooni
kahjustus; Enalapriilmaleaat, Neerufunktsiooni kahjustus).

Maksahaigus
Kuna vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed nihked võivad põhjustada maksakoomat, tuleb
maksa funktsiooni kahjustuse või progresseeruva maksahaigusega patsientidele manustada tiasiide
erilise ettevaatusega (vt lõik 4.4 - Enalapriilmaleaat, Maksapuudulikkus).

Metaboolsed ja endokriinsed toimed
Tiasiidravi võib kahjustada glükoositolerantsust. Võib osutuda vajalikuks kohandada

suhkurtõvevastaste ravimite, sh insuliini annust (vt lõik 4.4, Enalapriilmaleaat, Diabeediga patsiendid).
Tiasiiddiureetikumravi võib põhjustada kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõusu, kuigi Enap-H või
Enap-HL koostisse kuuluva 12,5 mg annuse puhul on teatatud minimaalsest toimest või ei ole sellest
teatatud. Lisaks selgub kliinilistes uuringutes, et 6 mg hüdroklorotiasiidil puudub kliiniliselt
märkimisväärne toime glükoosile, kolesteroolile, triglütseriididele, naatriumile, magneesiumile või
kaaliumile.
Tiasiidravi võib teatud patsientidel soodustada hüperurikeemia ja/või podagra teket. Samas võib
enalapriil suurendada kusihappe sisaldust uriinis ning seega leevendada hüdroklorotiasiidi
hüperurikeemilist toimet. Nagu kõigi diureetikumravi saavate patsientide puhul, tuleb sobivate
intervallide järel mõõta elektrolüütide taset seerumis.
Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad põhjustada vedelike ja elektrolüütide tasakaaluhäireid
(hüpokaleemiat, hüponatreemiat ja hüpokloreemilist alkaloosi). Vedelike ja elektrolüütide
tasakaaluhäirete hoiatavad nähud on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalud või
lihaskrambid, lihasnõrkus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia, seedetrakti häired nagu iiveldus ja
oksendamine.
Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi enalapriiliga
diureetikumidest tingitud hüpokaleemiat vähendada. Hüpokaleemia risk on suurim maksatsirroosiga
patsientidel, ulatusliku diureesi korral, patsientidel, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja
patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5).
Turselistel patsientidel võib sooja ilmaga tekkida hüponatreemia. Kloori puudulikkus on üldjuhul
kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.
Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada seerumi kaltsiumitaseme
vahelduvat ja vähest tõusu, kusjuures ei ole teada kaltsiumi ainevahetuse häiret. Ilmne
hüperkaltseemia võib osutada latentsele hüperparatüreoidismile. Tiasiidide manustamine tuleb
katkestada kõrvalkilpnäärme funktsiooni testide teostamise ajaks.
On tõestatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tagajärjel võib tekkida
hüpomagneseemia.

Dopingukontroll
Selles ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib dopingukontrollis anda valepositiivseid tulemusi.

Ülitundlikkus
Tiasiide saavatel patsientidel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, sõltumata sellest kas varem on
allergiat või bronhiaalastmat esinenud. Tiasiidide kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse
luupuse ägenemisest või aktiveerumisest.

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kes põevad harva esinevat pärilikku galaktoosi
talumatust, laktaasipuudulikkust või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni, ei tohiks seda ravimit
võtta.

Enalapriilmaleaat - hüdroklorotiasiid

Teised hüpertensiooniravimid
Nende ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada enalapriili ja hüdroklorotiasiidi hüpotensiivset
toimet. Nitroglütseriini ja teiste nitraatide või teiste vasodilataatorite kasutamisel võib vererõhk veelgi
langeda.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS)
kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või
aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a
ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Liitium
Liitiumi samaaegsel manustamisel koos AKE inhibiitoritega on teatatud pöörduvast liitiumi

kontsentratsiooni suurenemisest seerumis ja toksilisusest. Tiasiiddiureetikumide samaaegne
kasutamine võib veelgi suurendada liitiumi sisaldust ja võimendada riski liitiumi ja AKE inhibiitorite
toksilisuse tekkeks.

Enap-H või Enap-HL kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui kombinatsioon osutub
vajalikuks, tuleb liitiumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA), kaasa arvatud selektiivsed tsüklooksügenaas-2
(COX-2) inhibiitorite pikaajalise manustamise tagajärjeks võib olla AKE inhibiitori
hüpertensioonivastase toime või diureetikumide diureetilise, natriureetilise ja hüpertensioonivastase
toime nõrgenemine.
MSPVA-d (sh COX-2 inhibiitorid) ja AKE inhibiitorid avaldavad aditiivset toimet kaaliumi taseme
tõusule seerumis ja tagajärjeks võib olla neerufunktsiooni halvenemine. Need toimed on tavaliselt
pöörduvad. Harvadel juhtudel võib esineda neerupuudulikkus, eriti patsientidel, kelle neerufunktsioon
on vähenenud (nt eakatel või vähenenud veremahuga patsientidel, sh diureetilisel ravil olevad
patsiendid).

Enalapriilmaleaat

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi toidulisandid
AKE inhibiitorid vähendavad diureetikumist tingitud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid
(nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumi toidulisandid või kaaliumi sisaldavad
soolaasendajad võivad põhjustada olulist kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Kui tõendatud
hüpokaleemia tõttu on näidustatud samaaegne kasutamine, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning
seerumi kaaliumisisaldust peab sageli kontrollima (vt lõik 4.4).

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid)
Eelnev ravi diureetikumide suurte annustega võib põhjustada voluumeni vähenemise ja riski
hüpotensiooni tekkeks pärast ravi alustamist enalapriiliga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Hüpotensiivset toimet
saab vähendada, kui lõpetada ravi diureetikumiga või suurendades veremahtu või manustades
soolasid.

Tritsüklilised antidepressandid/Antipsühhootikumid/Anesteetikumid
Teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegne kasutamine
koos AKE inhibiitoritega võib veelgi langetada vererõhku (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid
Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

Diabeedivastased ravimid
Epidemioloogilistes uuringutes on selgunud, et AKE inhibiitorite manustamine koos diabeedivastaste
ravimitega (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) võib suurendada veresuhkru taset
langetavat toimet ja hüpoglükeemia riski. Selle fenomeni esinemine on tõenäolisem kombineeritud
ravi esimestel nädalatel ning neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.8).

Alkohol
Alkohol suurendab AKE inhibiitorite vererõhku langetavat toimet.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid ja β-blokaatorid
Enalapriili võib ohutult manustada koos atsetüülsalitsüülhappe (kardioloogiliste annuste),
trombolüütikumide ja β-blokaatoritega.

Kuld
Patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitavate kullapreparaatide (naatriumaurotiomalaadi) ja
AKE inhibiitorite, sh enalapriiliga, on harva teatatud nitritoidsetest reaktsioonidest (sümptomid on näo

õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Hüdroklorotiasiid

Antidepolariseeriva toimega müorelaksandid
Tiasiidid võivad võimendada tubokurariini toimet.

Alkohol, barbituraadid ja opioidanalgeetikumid
Ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ravimid ja insuliin)
Diabeedivastase ravimi annust võib olla vajalik kohandada (vt lõik 4.8).

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud
Anioonvahetajavaikude juuresolekul väheneb hüdroklorotiasiidi imendumine. Kolestüramiini ja
kolestipooli üksikannused seonduvad hüdroklorotiasiidiga ning vähendavad selle imendumist
seedetraktist vastavalt kuni 85% ja 43% võrra.

QT intervalli pikendavad ravimid (nt kinidiin, prokaiinamiid, amiodaroon, sotalool)
Suurenenud risk Torsades de Pointes’i tekkeks.

Digitaalisglükosiidid
Hüpokaleemia võib sensibiliseerida või suurendada südame vastust digitaalise toksilisele toimele (nt
suurenenud vatsakeste erutuvus).

Kortikosteroidid, AKTH
Elektrolüütide eritumise suurenemine, eeskätt hüpokaleemia võimalus.

Kaaliumi välja viivad diureetikumid (nt furosemiid), karbenoksoloon või lahtistite väärkasutamine
Hüdroklorotiasiid võib suurendada kaaliumi ja/või magneesiumi kadu.

Pressor-amiinid (nt noradrenaliin)
Pressor-amiinide toime võib nõrgeneda.

Tsütostaatikumid (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)
Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite renaalset eritumist ja tugevdada nende
müelosupressiivset toimet.

Rasedus
AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE
inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja
4.4).

Ei ole veenvat epidemioloogilist tõestusmaterjali, mis näitaks AKE inhibiitorite teratogeenset toimet
kasutamisel raseduse esimese trimestri ajal, siiski ei saa välistada vähest riski suurenemise võimalust.
Väljaarvatud juhul, kui ravi jätkamist AKE inhibiitoritega peetakse vältimatuks, tuleb patsientidel, kes
plaanivad rasedust, kasutada alternatiivset hüpertensioonivastast ravimit, millel on tõestatud
raseduseaegne ohutusprofiil. Kui diagnoositakse rasedus, tuleb ravi AKE inhibiitoritega otsekohe
lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.
Kokkupuude AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt
inimesel fetotoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetus)
ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Emal on
esinenud oligohüdramnioni, eeldatavasti loote neerufunktsiooni nõrgenemise tõttu, ning see võib
põhjustada jäsemete kontraktuure, näo-kolju väärarendeid ja kopsude hüpoplastilist arengut.

Kui kokkupuude AKE inhibiitoriga on ilmnenud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav
neerufunktsiooni ja koljut ultraheliga kontrollida. Imikuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid,
tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni esinemise suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid:
Hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse, eriti esimese trimestri, ajal ei ole piisavalt andmeid.
Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Arvestades hüdroklorotiasiidi
farmakoloogilist mehhanismi, võib selle kasutamine teise ja kolmanda trimestri ajal halvendada
fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus,
elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedustursete, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia
korral, kuna on risk plasmamahu vähenemisele ning platsentaarsele hüpoperfusioonile, ilma soodsa
mõjuta haiguse kulule.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni raviks välja arvatud
harvadel juhtudel, mil teised ravimeetodid on välistatud.

Imetamine

Enalapriil:
Piiratud farmakokineetilised andmed näitavad enalapriili väga madalat kontsentratsiooni rinnapiimas
(vt lõik 5.2). Kuigi need kontsentratsioonid tunduvad olevat kliiniliselt ebaolulised, ei soovitata Enap-
H ja Enap-HL kasutada rinnaga toitmise ajal enneaegsetel imikutel ja esimestel nädalatel pärast
sünnitust, sest esineb hüpoteetiline risk kardiovaskulaarsete ja renaalsete toimete tekkeks ning puudub
piisav kliiniline kogemus. Suuremate imikute puhul võib Enap-H ja Enap-HL kasutamist rinnaga
toitmise ajal kaaluda juhul, kui ravi on emale vajalik ja last jälgitakse võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Hüdroklorotiasiid:
Hüdroklorotiasiid eritub inimese rinnapiima väikestes kogustes. Suurtes annustes tiasiidid põhjustavad
tugevat diureesi ning võivad pärssida piima tootmist.
Enap-H ja Enap-HL kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Enap-H'd või Enap-HL'i
kasutatakse imetamise ajal, peavad annused olema võimalikult väikesed.

Enap-H ja Enap-HL -l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise või masinate käsitlemise võimele.
Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et mõnikord võib esineda pearinglust või
väsimust (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed, millest on teatatud ainult enalapriili või ainult hüdroklorotiasiidi manustamisel, kas
kliiniliste uuringute või turustamisjärgse kogemuse jooksul:

- Väga sage (≥1/10);
- Sage (≥1/100, <1/10)
- Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100)
- Harv (≥1/10 000, <1/1000)
- Väga harv (<1/10 000)
- Teadmata sagedusega (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired:
aeg-ajalt: aneemia (sh aplastiline ja hemolüütiline)
harv: neutropeenia, hemoglobiini vähenemine, hematokriti vähenemine, trombotsütopeenia,
agranulotsütoos, luuüdi supressioon, leukopeenia, pantsütopeenia, lümfadenopaatia, autoimmuunsed
haigused


Endokriinsüsteemi häired:
teadmata: puuduliku antidiureetilise hormooni sekretsiooni sündroom (SIADH)

Ainevahetus- ja toitumishäired:
sage: hüpokaleemia, kolesteroolitaseme tõus, triglütseriidide taseme tõus, hüperurikeemia
aeg-ajalt: hüpoglükeemia (vt lõik 4.4), hüpomagneseemia, podagra*
harv: glükoosi taseme tõus veres
väga harv: hüperkaltseemia (vt lõik 4.4)

Närvisüsteemi ja psühhiaatrilised häired:
sage: peavalu, depressioon, minestus, maitsetundlikkuse muutused
aeg-ajalt: segasus, unisus, unetus, närvilisus, paresteesia, peapööritus, libiido langus*
harv: ebatavalised unenäod, unehäired, parees (hüpokaleemiast tingitud)

Silma kahjustused:
väga sage: hägune nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused:
aeg-ajalt: tinnitus

Südame ja vaskulaarsed häired:
väga sage: pearinglus
sage: hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, südame rütmihäired, stenokardia, tahhükardia
aeg-ajalt: õhetus, palpitatsioonid, müokardiinfarkt või tserebrovaskulaarne tüsistus, mis võib tekkida
kõrgriski patsientidel liigse hüpotensiooni tagajärjel (vt lõik 4.4)
harv: Raynaud’ fenomen

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
väga sage: köha
sage: düspnoe
aeg-ajalt: vesine nina, kurguvalu ja kähe hääl, bronhospasm/astma
harv: kopsu infiltraadid, respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse), nohu, allergiline
alveoliit/eosinofiilne pneumonia

Seedetrakti häired:
väga sage: iiveldus
sage: kõhulahtisus, kõhuvalu
aeg-ajalt: iileus, pankreatiit, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, isutus, maoärritus, suukuivus,
seedehaavand, kõhupuhitus*
harv: stomatiit/aftoossed haavandid, glossiit
väga harv: soolte angioödeem

Maksa ja sapiteede häired:
harv: maksapuudulikkus, maksanekroos (võib lõppeda surmaga), hepatiit - kas hepatotsellulaarne või
kolestaatiline, ikterus, koletsüstiit (eeskätt sapikivitõvega patsientidel)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
sage: lööve (eksanteem), ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem: teatatud on näo, jäsemete, huulte,
keele, neelu ja/või kõri, angioneurootilisest ödeemist (vt lõik 4.4)
aeg-ajalt: diaforees, kihelus, urtikaaria, alopeetsia
harv: multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline
epidermaalne nekrolüüs, purpur, naha erütematoosne luupus, erütrodermia, pemfigus
On teatatud sümptomite kooslusest, mis hõlmab mõnda või kõiki järgnevatest: palavik, serosiit,
vaskuliit, lihasvalu/müosiit, artralgia/artriit, positiivne ANA, kiirenenud ESR, eosinofiilia ja
leukotsütoos. Võivad esineda lööve, valgustundlikkus või teised dermatoloogilised nähud.


Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused:
sage: lihaskrambid**
aeg-ajalt: liigesevalu*

Neerude ja kuseteede häired:
aeg-ajalt: neerufunktsiooni kahjustus, neerupuudulikkus, proteinuuria
harv: oliguuria, interstitsiaalne nefriit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
aeg-ajalt: impotentsus
harv: günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
väga sage: asteenia
sage: valu rinnus, väsimus
aeg-ajalt: halb enesetunne, palavik

Uuringud:
sage: hüperkaleemia, kreatiniini taseme tõus seerumis
aeg-ajalt: vere uurea sisalduse suurenemine, hüponatreemia
harv: maksaensüümide aktiivsuse tõus, seerumi bilirubiini tõus

*Need kõrvaltoimed on asjakohased ainult Enap-H ja Enap-HL 12,5 mg ja 25 mg hüdroklorothiasiidi
annuste korral.
** Leitud on lihaskrampide sageduse sõltuvus hüdroklorotiasiidi annuste 12,5 mg ja 25 mg Enap-H ja
Enap-HL korral, kuigi sündmuste sagedus on aeg-ajaline kui see puutub 6 mg hüdroklorotiasiidi
annustesse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Enap-H ja Enap-HL üleannuse ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon. Ravi on sümptomaatiline
ja toetav. Ravi Enap-H ja Enap-HL’iga tuleb lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida. Soovitatavate
meetmete hulka kuuluvad oksendamise esilekutsumine, aktiivsöe ja lahtisti manustamine, kui ravim
on manustatud hiljuti; samuti dehüdratsiooni, elektrolüütide tasakaaluhäire ja hüpotensiooni vastav
ravi.

Enalapriilmaleaat

Siiani on kõige enam väljendunud üleannustamise tagajärjena teatatud olulisest hüpotensioonist, mis
algab ligikaudu kuus tundi pärast tablettide sissevõtmist ja millega kaasnevad reniin-angiotensiini
süsteemi blokaad ja stuupor. AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomid võivad olla vereringe šokk,
elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia,
pearinglus, ärevus ja köha. Pärast 300 mg ja 400 mg enalapriilmaleaadi sissevõtmist on teatatud
enalaprilaadi tasemest seerumis, mis ületab tavalist raviannuse manustamise järgset taset vastavalt 100
ja 200 korda.
Üleannustamise soovitatav ravi on isotoonilise naatriumkloriidi lahuse intravenoosne infusioon.
Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient panna šokiasendisse. Kui see on teostatav, siis võib kaaluda
ka ravi angiotensiin II infusiooni ja/või katehoolamiinide intravenoosse manustamisega. Kui ravim
võeti sisse hiljuti, tuleb rakendada meetmeid, mis on suunatud enalapriilmaleaadi organismist
väljaviimisele (nt oksendamine, maoloputus, absorbentide manustamine, naatriumsulfaat).
Enalaprilaadi võib vereringest eemaldada hemodialüüsi abil (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia

korral on näidustatud südamestimulaator. Elulisi näitajaid, elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust
seerumis tuleb pidevalt jälgida.

Hüdroklorotiasiid

Kõige sagedasemad täheldatud nähud ja sümptomid on põhjustatud elektrolüütidevaegusest
(hüpokaleemiast, hüpokloreemiast, hüponatreemiast) ja dehüdratsioonist, mis tuleneb liigsest
diureesist. Kui on manustatud ka digitaalisepreparaate, siis võib hüpokaleemia soodustada südame
rütmihäirete teket.

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid,
ATC-kood: C09BA02.

Enap-H ja Enap-HL on kombinatsioonpreparaadid, mis sisaldavad toimeainetena AKE inhibiitorit
enalapriilmaleaati ja diureetikumi hüdroklorotiasiidi.

Enalapriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor. Organismis muundub enalapriil kiiresti
tugeva AKE inhibeeriva toimega enalaprilaadiks.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimise peamisteks tulemusteks on: angiotensiin II ja
aldosterooni kontsentratsiooni vähenemine tsirkuleerivas veres, kudede angiotensiin II aktiivsuse
pärssimine, reniini vabanemise suurenemine, vasodepressoorse kallikreiin-kiniini süsteemi
stimulatsioon, sümpaatilise närvisüsteemi supressioon ning prostaglandiinide ning endoteliaalset
päriolu lõõgastava faktori produktsiooni suurenemine.
Enalapriili antihüpertensiivne ja hemodünaamiline toime põhinevad resistentsete veresoonte
dilatatsioonil ja kogu perifeerse resistentsuse vähenemisel, mille tulemusel väheneb järk-järgult ka
vererõhk. Südame löögisagedus ja minutimaht jäävad tavaliselt muutumatuks. Enalapriil vähendab
venoosset eelkoormust ja järelkoormust, kergendades sellega vatsakeste tööd, vähendab vatsakeste
hüpertroofiat, kollageeni ekspansiooni ja hoiab ära südamelihasrakkude kahjustust. Südame töö
paranedes paraneb ka hemodünaamika ning väheneb südamelihase rakkude hapnikutarbimine. Selle
tulemusel väheneb südamelihase tundlikkus isheemilisele kahjustusele ning väheneb ka ohtlike
südame rütmihäirete tekkeoht.
Enalapriili maksimaalne toimetugevus avaldub 6...8 tunni möödumisel. Toime kestab tavaliselt kuni
24 tundi, see võimaldab ravimit võtta üks või kaks korda ööpäevas.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori
antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2.
tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi
diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja
suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski
suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja
angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või
angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline
neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate

riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas
arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest
kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas
sagedamini kui platseeborühmas.

Hüdroklorotiasiid on diureetikum. Tiasiiddiureetikumid vähendavad eeskätt neerude lahjendusvõimet
distaalsetes neerutuubulites, hoides selles nefroni osas ära Na+ ja Cl-- reabsorptsiooni. Selle tulemusel
suurendavad nad naatriumi-, kaaliumi- ja kloorioonide ning vee eritumist.
Hüdroklorotiasiidravi alustamisel leiab vee ja soolade eritumise tõttu alguses aset tsirkuleeriva
vedelikumahu vähenemine, mille tulemusel langeb vererõhk ning väheneb südame minutimaht.
Vastusena vererõhu langusele ja südame minutimahu langusele nihkub vedelik interstitsiaalruumist
intravaskulaarsele ning seetõttu normaliseeruvad 3...4 kuu jooksul veresoonte maht ning südame
väljutusmaht. Ravimi kestval manustamisel langeb perifeerne vaskulaarne resistentsus ning saavutab
taseme, mis jääb allapoole ravieelset taset. Selle toime mehhanismi ei ole täielikult välja selgitatud.
Kergema hüpertensiooniga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annab ravi
tiasiiddiureetikumidega sama hea või isegi parem tulemuse kui ravi lingudiureetikumidega.
Hüpotensiivne vastus kujuneb järk-järgult ning ei ole sõltuvuses ravimi seerumikontsentratsioonist.
Diurees vallandub tavaliselt 2 tundi pärast hüdroklorotiasiidi manustamist ning maksimaalne efekt on
täheldatav 3...4 tunni möödumisel; toime kestab 6...12 tundi. Hüpotensiivne toime on täheldatav pärast
3...4-päevast ravi ning saavutab maksimaaltaseme 3...4-nädalase ravi järgselt. Pärast ravi katkestamist
püsib antihüpertensiivne toime veel kuni 7 päeva jooksul. Mõõdukas soola piiramine dieedis
suurendab veelgi ravimi efektiivsust ning vähendab hüpokaleemia tekkeriski.
Kõrvaltoimete esinemine tiasiiddiureetikumide kasutamisel on annusest sõltuv ning seetõttu ravitakse
kerget ja mõõdukat hüpertensiooni praegusel ajal väiksemate tiasiidiannustega kui varem.

Ravimkombinatsiooni toimed
Hüdroklorotiasiidravi alguses väheneb vee ja soolade eritumise tõttu tsirkuleeriva vere maht, selle
tulemusel langeb vererõhk ning väheneb südame minutimaht.
Hüponatreemia ja organismi vedelikumahu languse tõttu aktiveerub reniini-angiotensiini-aldosterooni
süsteem. Angiotensiin II kontsentratsiooni reaktiivne suurenemine piirab osaliselt vererõhu langust,
mis võiks vastasel korral ohtlikuks muutuda. Ravi edasises käigus alaneb hüdroklorotiasiidi toimel
perifeerne vaskulaarne resistentsus ning saavutab taseme, mis jääb allapoole ravieelset taset.
Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi aktivatsiooni tagajärjel toimuvad muutused plasma
elektrolüütide, kusihappe, glükoosi ja lipiidide metabolismis, mis neutraliseerivad samuti osaliselt
antihüpertensiivse ravi efekti. Kuigi tiasiidid alandavad tõhusalt vererõhku, ei vähenda nad südames ja
veresoonkonnas aset leidnud struktuurseid muutusi. Kuigi tiasiidravi alandab tserebrovaskulaarse
insuldi tekkesagedust, ei hoia nad ära vasaku vatsakese hüpertrofeerumist ega südame
koronaarhaigust. Mõnede uuringute andmetel võivad tiasiiddiureetikumid diastoolset ventrikulaarset
funktsiooni isegi halvendada ja müokardi isheemiat süvendada ning suurendada äkksurma sagedust.
Enalapriili antihüpertensiivne toime põhineb reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi, s.t
angiotensiin II produktsiooni ja tema toimete pärssimises. Lisaks sellele vähendab ta aldosterooni
sekretsiooni, tugevdab bradükiniini toimet ja soodustab prostaglandiinide vabanemist. Seetõttu
avaldab ta sageli olulist diureetilist toimet, mis võib hüdroklorotiasiidi toimet tugevdada.
Enalapriil alandab südame eel- ja järelkoormust, lõõgastab vatsakesi, vähendab vatsakeste
hüpertroofiat, kollageeni ekspansiooni ja hoiab ära südamelihasrakkude kahjustust. Südame
löögisageduse vähenemise ja südamelihase lõõgastumise (südame paispuudulikkus korral) tulemusel
paraneb koronaarvereringe ning südamelihasrakkude hapnikuga varustatus. Selle tulemusel väheneb
südamelihase tundlikus isheemilisele kahjustusele ning langeb ohtlike ventrikulaarste rütmihäirete
tekkesagedus. Ravimil on soodne toime hüpertensiooni ja krooniliste kardiovaskulaarsete haigustega
patsientide peaaju vereringele. Ta hoiab ära glomerulaarse mesangiumi kahjustumise ning
glomeruloskleroosi kujunemise, aitab säilitada ja parandab neerufunktsiooni ning aeglustab krooniliste
progresseeruvate neeruhaiguste kulgu ka patsientidel, kellel selleks hetkeks ei ole hüpertensiooni
kujunenud.
Üldiselt on teada, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite antihüpertensiivne toime on
tugevam hüponatreemia, hüpovoleemia ja seerumi kõrgenenud reniinitasemega patsientidel, samas kui
diureetikumide toime ei sõltu patsiendi seerumi reniinitasemest. Seega on enalapriili ja

hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivne toime aditiivsed. Lisaks sellele aitab enalapriil vältida või
nõrgendada diureetikumravist tingitud toimeid ainevahetusele ning avaldab südame ja veresoonkonna
struktuurseid muutuseid takistavat toimet.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja hüdroklorotiasiidi samaaegne kasutamine on
põhjendatud sellisel juhul, kui kummagi ravimiga üksikult ei ole võimalik soovitud toimet saavutada.
Ravimite kombineeritud kasutamine teeb võimalikuks parema ravitulemuse saavutamise enalapriili ja
hüdroklorotiasiidi väiksemate annuste kasutamisel ning vähendab kõrvaltoimete esinemist.
Ravimikombinatsiooni hüpertensioonivastane toime kestab tavaliselt 24 tundi.

Enalapriil
Imendumine
Enalapriil imendub seedetraktist kiiresti ning imendub 60% ulatuses. Toit ei mõjuta enalapriili
imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis saabub 1 tunni jooksul; 4 tunni möödumisel
langeb seerumikontsentratsioon kiiresti. Maksas metaboliseerub enalapriil toimivaks enalaprilaadiks.
60% ravimist eritub uriiniga ja 33% väljaheitega (peamiselt enalaprilaadina).

Jaotumine
Enalaprilaat jaotub peaaegu kõigisse organismi kudedesse, peamiselt kopsudesse, neerudesse ja
veresoontesse; ajju ta teadaolevalt terapeutilistes annustes ei tungi. Jaotumise poolväärtusaeg on 4
tundi. 50…60% ravimist seondub vereplasma valkudega. Alla 8 ng/ml kontsentratsiooni korral
seondub ravim suure afiinsuse kuid väikese arvu seondumiskohtadega (tõenäoliselt tsirkuleeriva AKE-
ga); suurtes kontsentratsioonides aga seondub ravim aga väiksema afiinsusega kuid arvukamate
seondumiskohtadega (tõenäoliselt kudede angiotensiini konverteeriva ensüümiga). Enalaprilaat
täiendavalt ei metaboliseeru ning eritub 100% ulatuses uriiniga. Eritumine toimub kombineeritult
glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Enalapriili ja enalaprilaadi renaalne kliirens on
vastavalt 0,005 ml/s (18 L/h) ja 0,00225…0,00264 ml/s (8,1...9,5 L/h).

Eritumine
Eritumine toimub mitmefaasiliselt ning preparaadi pikk poolväärtusaeg eliminatsiooni terminaalfaasis
viitab enalaprilaadi ja vereplasma angiotensiini konverteeriva ensüümi vahelisele tugevale sidemele.
Enalapriili korduval manustamisel on enalaprilaadi metaboolne poolväärtusaeg 11 tundi. Enalaprilaadi
eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35 tundi.
Imetamine
Pärast ühekordse 20 mg suukaudse annuse manustamist viiele sünnitusjärgses perioodis naisele oli
enalapriili keskmine maksimaalne sisaldus rinnapiimas 1,7 µg/l (vahemik: 0,54...5,9 µg/l) 4...6 tundi
pärast manustamist.
Enalaprilaadi keskmine maksimaalne sisaldus oli 1,7 µg/l (vahemik: 1,2...2,3 µg/l), mis ilmnes
erinevatel aegadel 24-tunnise perioodi jooksul. Kasutades rinnapiimas mõõdetud maksimaalse
sisalduse andmeid, saab ainult rinnapiimatoidul laps hinnanguliselt maksimaalselt umbes 0,16% ema
kehakaalu järgi kohandatud annusest. Naisel, kes oli võtnud suukaudset enalapriili ööpäevases annuses
10 mg 11 kuu jooksul, oli enalapriili maksimaalne sisaldus rinnapiimas 2 µg/l 4 tundi pärast ravimi
manustamist ja enalaprilaadi maksimaalne sisaldus 0,75 µg/l umbes 9 tundi pärast ravimi manustamist.
Enalapriili ja enalaprilaadi kogusisaldus piimas 24 tunni jooksul oli vastavalt 1,44 µg/l ja 0,63 µg/l.
Enalaprilaadi sisaldus piimas ei olnud määratav (<0,2 µg/l) ühel emal neli tundi pärast enalapriili
ühekordse 5 mg annuse manustamist ja kahel emal pärast 10 mg manustamist; enalapriili sisaldust ei
määratud.

Neerukahjustus
Enalaprilaati on vereringest võimalik elimineerida hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel.
Enalaprilaadi kliirens hemodialüüsil on 0,63…1,03 ml/s (38...62 ml/min); 4-tunnise kestusega
hemodialüüsil väheneb enalaprilaadi kontsentratsioon seerumis 45...57% võrra.
Neerupuudulikkusega patsientidel on eliminatsioon aeglasem, seetõttu tuleb tingimata annuseid
vastavalt neerufunktsioonile kohandada; väga oluline on see raske neerukahjustusega patsientide
korral.


Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel on enalapriili metabolism oluliselt aeglasem, kuid ravimi
farmakodünaamilisi omadusi see ei mõjuta.

Muud patsientide erigrupid
Südamepuudulikkusega patsientidel toimub enalapriili imendumine ja metabolism aeglasemalt ning ka
jaotusruumala on väiksem. Võimaliku kaasneva neerupuudulikkuse tõttu võib nendel patsientidel
enalapriili eliminatsioon olla veelgi aeglasem.
Enalapriili farmakokineetika võib olla erinev ka eakatel patsientidel, seda valdavalt kaasnevate
haiguste aga mitte patsiendi vanuse tõttu.

Hüdroklorotiasiid
Imendumine
Hüdroklorotiasiid imendub peamiselt kaksteistsõrmiksoolest ja tühisoole ülaosast. Manustatud
annusest imendub 70% ning see väärtus suureneb 10% võrra kui hüdroklorotiasiidi manustatakse koos
toiduga. Maksimaalne tase vereseerumis kujuneb 1,5...5 tunniga.

Jaotumine
Jaotusruumala on ligikaudu 3 L/kg. 40% ravimist seondub vereplasma valkudega. Samuti koguneb see
toimeaine erütrotsüütidesse, kuid selle ilmingu mehhanism ei ole teada.

Eritumine
Hüdroklorotiasiid valdavalt ei metaboliseeru, enam kui 95% metaboliseerimata hüdroklorotiasiidist
eritub uriiniga. Eritumine toimub tubulaarsekretsiooni tulemusel. Nii tervetel vabatahtlikel kui ka
hüpertensiooniga patsientidel on hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens ligikaudu 5,58 ml/s (335 ml/min).
Endogeensed happelise reaktsiooniga metaboliidid (tavaliselt tekivad need neeru- või
maksakahjustusega patsientidel) või eksogeensed nõrgad happed (näiteks probenetsiid, salitsülaadid ja
penitsilliin) võivad hüdroklorotiasiidi tubulaarsekretsiooni takistada. Hüdroklorotiasiidi eliminatsioon
toimub kahefaasiliselt. Poolväärtusaeg plasmas on 2,5 tundi, eliminatsiooni poolväärtusaeg 5,6...14,8
tundi.

Hüdroklorotiasiid tungib efektiivselt läbi platsentaarbarjääri ja kumuleerub amnioniõõne vedelikus.
Umbilikaalverest määratud seerumi hüdroklorotiasiidi tase on ligikaudu sama mis ema seerumis
määratud tase. Toimeaine kontsentratsioon amnioniõõne vedelikus ületab umbilikaalvere seerumis
esineva kontsentratsiooni isegi kuni 19-kordselt. Hüdroklorotiasiid tase inimese rinnapiimas on väga
madal. Imikute vereseerumis, kelle emad kasutasid hüdroklorotiasiidi rinnaga toitmise ajal, ei olnud
hüdroklorotiasiidi sisaldus määratav.

Eakad
Eakatel patsientidel ei mõjuta hüdroklorotiasiid enalapriili farmakokineetikat, kuid enalaprilaadi
kontsentratsioon vereseerumis on neil kõrgem. Arvatakse, et see on vähenenud
glomerulaarfiltratsiooni tulemus, mille põhjuseks omakorda on hüdroklorotiasiidi toime või enalapriili
ja hüdroklorotiasiidi üheaegne sekretsioon neerutorukestes.

Muud patsientide erigrupid
Kui hüdroklorotiasiidi manustati südamepuudulikkusega patsientidele, tehti kindlaks, et imendumine
oli proportsionaalselt haiguse raskusega väiksem (20...70% võrra). Hüdroklorotiasiidi eliminatsiooni
poolväärtusaeg oli pikem, ulatudes kuni 28,9 tunnini, renaalne kliirens jäi vahemikku 0,17…3,12 ml/s
(10...187 ml/min) (keskmine väärtus 1,28 ml/s (77 ml/min)).
Patsientidel, kellel on teostatud sooleanastomoosi operatsioon rasvumise tõttu, oli hüdroklorotiasiidi
imendumine 30% võrra väiksem ning ravimi kontsentratsioon vereseerumis oli tervete vabatahtlikega
võrreldes 50% võrra madalam.

Hüdroklorotiasiidi ja enalapriili samaaegne manustamine ei mõjuta kummagi ravimi biosaadavust ega
farmakokineetikat.

Toksikoloogilistes uuringutes hiirtel ja rottidel ilmnes, et enalapriili ja hüdroklorotiasiidi
kombinatsiooni toksilisus oli väiksem kui enalapriilil üksi. Ravimkombinatsiooni (suhtes 1:2,5) DL
50
väärtus hiirtel ja rottidel on suukaudsel manustamisel üle 5 g/kg kohta. Eelnimetatud
ravimikombinatsiooni pikaajalise kasutamise tulemuseks olid neerufunktsiooni muutused ning
seedetrakti morfoloogilised kahjustused.
Enalapriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga klassikalisi reproduktiivsusuuringuid rottidel ja
küülikutel teostatud ei ole. Üksikkomponentidega teostatud reproduktiivtoksikoloogilistes uuringutes
täheldati mõlema toimeaine puhul fetotoksilisi toimeid. Nende andmete alusel võiks öelda, et
enalapriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon on raseduse ajal hüpertensiooni raviks
vastunäidustatud.
Enalapriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei ole mutageenset toimet täheldatud. Kuna enalapriil
ja hüdroklorotiasiid üksikuna ei ole kantserogeensed, võib eeldada, et ka nende kombinatsioon ei ole
seda.

Enap-H 10 mg/25 mg tabletid: laktoos (monohüdraadina), kinoliinkollane värvaine (E104),
maisitärklis, preželatiniseeritud tärklis, talk, naatriumvesinikkarbonaat, magneesiumstearaat.
Enap-HL 10mg/12,5mg tabletid: laktoos (monohüdraadina), maisitärklis, preželatiniseeritud tärklis,
talk, naatriumvesinikkarbonaat, magneesiumstearaat.
Enap-HL 20mg/12,5mg tabletid: laktoos (monohüdraadina), maisitärklis, naatriumvesinikkarbonaat,
preželatiniseeritud tärklis, talk, magneesiumstearaat.

Ei kohaldata.

Enap-H 10 mg/25 mg tabletid: 5 aastat
Enap-HL 10 mg/12,5 mg tabletid: 3 aastat
Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletid: 5 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Enap-H 10 mg/25 mg tabletid: (Al-fooliumist ja Al/polüamiid/PVC-fooliumist blisterpakend): 20, 30,
60 või 90 tabletti pakendis.
Enap-HL 10 mg/12,5mg tabletid: (Al-fooliumist ja Al/polüamiid/PVC-fooliumist blisterpakend): 20,
30, 60 või 90 tabletti pakendis.
Enap-HL 20 mg/12,5mg tabletid: (Al-fooliumist ja Al/polüamiid/PVC-fooliumist blisterpakend): 30
või 60 tabletti pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks


Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.