EQUORAL 100 MG

Siirdamisega seotud näidustused

Elundite siirdamine
Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast elundi siirdamist.
Siiriku rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi
immunosupressante.

Luuüdi siirdamine
Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast allogeenset luuüdi ja tüvirakkude siirdamist.
Transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni ennetamine või ravi.

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Endogeenne uveiit
Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustava intermediaalse või posterioorse uveiidi ravi
patsientidel, kellel konventsionaalne ravi on ebaõnnestunud või põhjustas vastuvõetavamatuid
kõrvaltoimeid.
Reetinat haaravate korduvate põletikuepisoodidega Behçet’i uveiidi ravi patsientidel, kellel puuduvad
neuroloogilised leiud.

Nefrootiline sündroom
Steroidsõltuv ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest
glomerulaarsetest haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaal-segmentaarne
glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit.
Tsüklosporiini kasutatakse remissioonide indutseerimiseks ja säilitamiseks. Seda saab kasutada ka
steroidindutseeritud remissiooni säilitamiseks, mis võimaldab steroidid ära jätta.

Reumatoidartriit
Raskekujulise aktiivse reumatoidartriidi ravi

Psoriaas
Raskekujulise psoriaasi ravi patsientidel, kelle puhul konventsionaalne ravi on sobimatu või
ebaefektiivne.

Atoopiline dermatiit
Tsüklosporiin on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientide raviks, kes vajavad süsteemset
ravi.

Siin antud suukaudsete annuste vahemikud on mõeldud kasutamiseks üksnes üldiste ravijuhistena.

Equoral’i ööpäevane annus manustatakse jagatuna kaheks annuseks, mis jagatakse ühtlaselt ööpäeva
peale. Equoral’i on soovitatav manustada püsiva raviskeemi alusel, mis arvestab kellaaegade söögikordadega.
Equoral’i tohib patsiendile määrata üksnes arst, kes omab kogemusi immunosupressiivse ravi ja/või
organsiirdamise alal või lähedases koostöös sellise arstiga.

Siirdamine

Elundite siirdamine
Equoral-ravi peab algama 12 tunni jooksul enne kirurgilist operatsiooni annusega 10 kuni 15 mg/kg
ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks. Sellise ööpäevase annusega jätkub ravi 1 kuni
2 nädala jooksul pärast operatsiooni, hakates seda järk-järgult vähendama vastavalt tsüklosporiini
väärtusele veres ja kohalike immunosupressant-ravi protokollide alusel, kuni jõutakse säilitusannuseni
2 kuni 6 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse samuti jagatuna kaheks annuseks.
Kui Equoral’i manustatakse koos mõne teise immunosupressandiga (näiteks koos kortikosteroididega
või osana 3- või 4-preparaadilisest raviskeemist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt ravi
alustatakse annusega 3 kuni 6 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks).

Luuüdi siirdamine
Algannus manustatakse siirdamisele eelneval päeval. Enamikul juhtudel on soovitatav kasutada sel
eesmärgil infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav intravenoosne annus on 3 kuni 5 mg/kg ööpäevas.
Infusiooni jätkatakse samal annusetasemel vahetu siirdamisjärgse perioodi jooksul kuni kaks nädalat,
enne kui patsient viiakse üle suukaudsele säilitusravile Equoral’i ööpäevase annusega ligikaudu
2,5 mg/kg, jagatuna kaheks annuseks. Säilitusannusega jätkatakse ravi vähemalt 3 kuu jooksul (kuid
eelistatult 6 kuud), enne kui annust järkjärgult vähendatakse kuni ravi lõpetamiseni 1 aasta pärast
siirdamist.

Kui Equoral’i kasutatakse ravi alustamisel, siis manustatakse soovitatav ööpäevane annus 12,5 kuni
15 mg/kg jagatuna kaheks annuseks, alustades siirdamisele eelneval päeval.

Seedetrakti häirete korral, millega võib kaasneda imendumise vähenemine, võib olla vajalik kasutada
suuremaid Equoral’i annuseid.

Mõnel patsiendil tekib pärast tsüklosporiinravi ärajätmist GVHD (graft versus host disease,
transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon), mis tavaliselt allub hästi ravi taasalustamisele. Sellisel juhul
manustatakse algul suukaudselt löökannus 10 kuni 12,5 mg/kg, seejärel manustatakse ööpäevased
suukaudsed säilitusannused, mis varem andsid rahuldava tulemuse. Kerge kroonilise GVHD raviks
kasutatakse Equoral’i väikseid annuseid.

Siirdamisega mitteseotud näidustused
Kasutades Equoral’i ükskõik millisel kinnitatud siirdamisega mitteseotud näidustusel, tuleb lähtuda
järgmistest üldreeglitest:

Enne ravi alustamist tuleb ravieelne neerufunktsiooni tase teha kindlaks vähemalt kahel määramisel.
Täiskasvanutel võib neerufunktsiooni hindamiseks kasutada arvestusliku glomerulaarfiltratsiooni
(eGFR, estimated glomerular filtration rate) määramist MDRD valemi abil. Lastel tuleb eGFR
määramiseks kasutada vastavat valemit. Kuna Equoral võib kahjustada neerufunktsiooni, siis on
hädavajalik neerufunktsiooni sageli kontrollida. Kui eGFR langeb ravieelsega võrreldes üle 25%
rohkem kui ühel määramisel, tuleb Equoral’i annust vähendada 25 kuni 50% võrra. Kui eGFR langus
ravieelsega võrreldes on suurem kui 35%, tuleb kaaluda Equoral’i annuse edasist vähendamist. Need
soovitused kehtivad isegi juhul kui patsiendi väärtused jäävad endiselt labori normivahemikku. Kui
ühe kuu jooksul pärast annuse vähendamist eGFR ei parane, tuleb ravi Equoral’iga lõpetada (vt lõik
4.4).

Nõutav on regulaarne vererõhu kontroll.

Enne ravi alustamist on nõutav määrata bilirubiin ja maksafunktsiooni parameetrid ning ravi ajal on
soovitatav hoolikas jälgimine. Enne ravi ja perioodiliselt ravi ajal on soovitav määrata seerumis
lipiidide, kaaliumi, magneesiumi ja kusihappe sisaldus.

Siirdamisega mitteseotud näidustuste korral võib olla asjakohane aeg-ajalt kontrollida tsüklosporiini
taset veres, nt kui Equoral’i manustatakse koos toimeainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini
farmakokineetikat või juhul kui esineb ebatavaline kliiniline ravivastus (nt toime puudumine või
suurenenud ravimi talumatus, nt neerufunktsiooni häire).

Tavaline manustamistee on suukaudne. Kui kasutatakse infusioonilahuse kontsentraati, tuleb hoolikalt
arvestada, et intravenoosselt manustatav annus vastaks suukaudsele annusele. Soovitatav on
konsulteerida arstiga, kellel on kogemus tsüklosporiini kasutamisega. Ööpäevane annus ei tohi kunagi
ületada 5 mg/kg, välja arvatud nägemist ohustava endogeense uveiidiga patsientidel ja nefrootilise
sündroomiga lastel.

Säilitusraviks sobiv väikseim efektiivne ja hästi talutav annus tuleb määrata individuaalselt.

Patsientidel, kellel määratud aja jooksul (vt allpool) ei saavutata piisavat ravivastust või kelle
efektiivne annus ei vasta kehtivatele ravijuhistele, tuleb ravi Equoral’iga lõpetada.

Endogeenne uveiit
Remissiooni indutseerimiseks on soovitatav algul manustada suukaudne annus 5 mg/kg ööpäevas,
jagatuna kaheks annuseks, kuni aktiivse uvea põletiku remissiooni saabumiseni ning nägemisteravuse
paranemiseni. Rasketel juhtudel võib annust lühiajaliselt suurendada 7 mg/kg-ni ööpäevas.

Esialgse remissiooni saavutamiseks või silmapõletiku ägenemisega võitlemiseks võib lisada süsteemse
kortikosteroidravi, kasutades prednisooni ööpäevaseid annuseid 0,2 kuni 0,6 mg/kg või sellega
ekvivalentset ravi, kui Equoral’i monoteraapia ei võimalda saavutada piisavat kontrolli haiguse üle.
3 kuu pärast tuleb kortikosteroidi annuseid järk-järgult vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni.
Säilitusravi puhul tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse tasemeni.
Remissioonifaaside ajal ei tohi annus ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Enne immunosupressandi kasutamist tuleb välistada uveiidi infektsioosne etioloogia.

Nefrootiline sündroom
Remissiooni indutseerimiseks manustatakse soovitatav ööpäevane annus jagatuna kaheks suukaudseks
annuseks.

Kui neerufunktsioon (arvestamata proteinuuriat) on normaalne, siis on ööpäevased annused järgmised:
- täiskasvanud: 5 mg/kg
- lapsed: 6 mg/kg.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei tohiks algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Patsientidel, kellel Equoral’i toime on ebapiisav, eriti steroidresistentsetel patsientidel, on soovitatav
manustada koos Equoral’iga väikeses annuses peroraalseid kortikosteroide.

Aeg paranemiseni võib kõikuda 3 kuust 6 kuuni, sõltuvalt glomerulopaatia tüübist. Kui patsiendi
seisund ei parane selle aja jooksul, tuleb Equoral’i võtmine katkestada.

Annuseid kohandatakse individuaalselt vastavalt efektiivsusele (proteinuuria) ja ohutusele, kuid need
ei tohi ületada täiskasvanutel 5 mg/kg ööpäevas ja lastel 6 mg/kg ööpäevas.

Säilitusravis vähendatakse annust järk-järgult kuni väikseima efektiivse kontsentratsioonini.

Reumatoidartriit
Ravi esimese 6 nädala jooksul on soovitatavaks annuseks 3 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse
suukaudselt jagatuna kaheks annuseks. Kui kliiniline efekt ei ole piisav, võib ööpäevast annust
vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele järk-järgult suurendada, kuid mitte ületada annust
5 mg/kg. Täieliku toime saavutamiseks võib olla vajalik kuni 12-nädalane ravi Equoral’iga.

Säilitusravi annus tuleb tiitrida individuaalselt väikseima efektiivse kontsentratsioonini vastavalt
patsiendi taluvusele.

Equoral’i võib manustada kombineeritult väikeses annuses kortikosteroidide ja/või mittesteroidsete
põletikuvastaste ravimitega (MSPVAd) (vt lõik 4.4). Equoral’i saab kombineerida ka
väikeseannuselise metotreksaadiga üks kord nädalas neil patsientidel, kellel ainult metotreksaadiga on
saadud mitterahuldav ravivastus, kasutades algul Equoral’i annust 2,5 mg/kg ööpäevas, jagatuna
kaheks annuseks, võimalusega suurendada annuseid vastavalt patsiendi taluvusele.

Psoriaas
Equoral-ravi tohib alustada arst, kes omab kogemust psoriaasi diagnoosimises ja ravis. Selle seisundi
mitmekesisuse tõttu peab ravi olema individuaalne. Soovitatav algannus remissiooni esilekutsumiseks
on 2,5 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse suukaudselt jagatuna kaheks annuseks. Kui ühe kuu
möödudes patsiendi seisund ei ole paranenud, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see
ei tohi ületada 5 mg/kg. Patsientidel, kellel 6-nädalase ravi järel annusega 5 mg/kg ööpäevas ei
saavutata psoriaatiliste lesioonide piisavat paranemist või kellel toimiv annus ei vasta kehtivatele
ohutusnõuetele, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4).

Algannus 5 mg/kg ööpäevas on õigustatud patsientide puhul, kelle seisund nõuab kiiret paranemist.
Niipea, kui saavutatakse piisav ravitoime, tuleb Equoral ära jätta ning edasisi retsidiive ravitakse
Equoral-raviga eelmisel korral efektiivseks osutunud annustes. Mõnedel patsientidel võib olla vajalik
ka kestev säilitusravi.

Säilitusraviks peab kasutama individuaalselt tiitritud vähimat toimivat Equoral’i annust, mis ei tohi
ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Atoopiline dermatiit
Equoral-ravi tohib alustada arst, kes omab kogemust atoopilise dermatiidi diagnoosimises ja ravis.
Selle seisundi mitmekesisuse tõttu peab ravi olema individuaalne. Soovitatav annusevahemik on
2,5 kuni 5,0 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks. Kui algannus 2,5 mg/kg
ööpäevas ei anna patsiendil kahe nädala jooksul soovitud tulemust, võib annust kiiresti suurendada
maksimaalse ööpäevase annuseni 5,0 mg/kg. Väga rasketel juhtudel on kiire ja adekvaatse kontrolli
saavutamine haiguse üle tõenäolisem algannusega 5,0 mg/kg ööpäevas. Rahuldava ravivastuse
saavutamisel tuleb annuseid järk-järgult vähendada ning kui patsiendi seisund seda võimaldab,
Equoral-ravi lõpetada. Edasisi retsidiive ravitakse Equoral’i uute ravikuuridega.

Paranemiseks võib olla piisav 8-nädalane ravi, kuid ka kuni 1 aasta pikkune ravi on olnud efektiivne ja
hästi talutav, tingimusel et peetakse kinni ravi jälgimise juhistest.

Üleminek algselt tsüklosporiini ravimvormilt Equoral’ile
Olemasolevate andmete alusel võib väita, et pärast algselt tsüklosporiini ravimvormilt Equoral’ile 1:1
vahekorras üleminekut on tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldaval
tasemel. Paljudel patsientidel võib aga esineda kõrgemaid tippkontsentratsioone (C ) ja suuremat
max
ekspositsiooni toimeainele (AUC). Väikesel osal patsientidest on need muutused enam väljendunud ja
võivad omada kliinilist tähendust. Lisaks sellele imendub tsüklosporiin Equoral’ist väiksemate
erinevustega ning tsüklosporiini korrelatsioon minimaalsete kontsentratsioonide ja ekspositsiooniga
(AUC) on selle ravimvormi puhul tugevam kui algse tsüklosporiini ravimvormi puhul.

Kuna üleminekul algselt tsüklosporiini ravimvormilt Equoral’ile võib esineda tsüklosporiini
ekspositsiooni suurenemine, tuleb kinni pidada järgmistest reeglitest:

Siirdamise patsientidel alustatakse Equoral-ravi samades ööpäevastes annustes nagu eelnevalt
kasutatud algne tsüklosporiini ravimvorm. Algul kontrollitakse tsüklosporiini minimaalset
kontsentratsiooni täisveres 4 kuni 7 päeva jooksul pärast Equoral’ile üleminekut. Lisaks tuleb esimesel
2 üleminekujärgsel kuul jälgida kliinilise ohutuse parameetreid, nt neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui
tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid ületavad terapeutilist vahemikku ja/või kliinilise
ohutuse parameetrid on halvenenud, tuleb annustamist sellele vastavalt kohandada.

Siirdamisega mitteseotud näidustusel ravi saavatel patsientidel alustatakse Equoral’iga samades
annustes nagu eelnevalt kasutatud algne tsüklosporiini ravimvorm. Kaks, 4 ja 8 nädalat pärast
üleminekut kontrollitakse neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui vererõhk ületab märkimisväärselt
üleminekueelseid väärtusi või eGFR väärtus langeb rohkem kui 25% võrreldes väärtusega, mis
mõõdeti enne algse tsüklosporiini ravimvormi ravi alustamist rohkem kui ühel määramisel, tuleb
annust vähendada (vt ka „Täiendavad ettevaatusabinõud“ lõigus 4.4). Kui esineb ootamatu toksilisus
või tsüklosporiini toime puudumine, tuleb jälgida ka minimaalseid kontsentratsioone veres.

Üleminek ühelt suukaudselt tsüklosporiini ravimvormilt teisele
Üleminek ühelt suukaudselt tsüklosporiini ravimvormilt teisele peab toimuma arsti järelevalve all, sh
tsüklosporiini taseme jälgimine veres siirdamise patsientide puhul.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid
Kõik näidustused
Tsüklosporiini renaalne eliminatsioon on minimaalne ning neerukahjustus ei mõjuta oluliselt selle
farmakokineetikat 8vt lõik 5.2). Nefrotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 4.8) on siiski soovitatav
neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Siirdamisega mitteseotud näidustused
Jättes välja nefrootilise sündroomi tõttu ravi saavad patsiendid, kes on erandiks, ei tohiks
neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tsüklosporiini manustada (vt lõik 4.4 alalõik täiendavate
ettevaatusabinõude kohta siirdamisega mitteseotud näidustustel). Nefrootilise sündroomiga,
neerufunktsiooni kahjustusega patsientide algannus ei tohi ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid
Tsüklosporiini metabolism maksas on ulatuslik. Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud
ligikaudu 2- kuni 3-kordset tsüklosporiini ekspositsiooni suurenemist. Raske maksakahjustusega
patsientidel võib olla vajalik vähendada annuseid, et säilitada veres tsüklosporiini tasemeid
soovitatavas sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning on soovitatav jälgida tsüklosporiini tasemeid
veres, kuni on saavutatud stabiilne kontsentratsioon.

Laste vanuserühm
Kliinilisi uuringuid on läbi viidud lastega, kes on vähemalt 1-aastased. Mitmetes uuringutes vajasid ja
talusid lapspatsiendid tsüklosporiini suuremaid annuseid kg/kehakaalu kohta kui täiskasvanutel
kasutatavad annused.

Equoral’i kasutamist lastel teistel siirdamisega mitteseotud näidustustel kui nefrootiline sündroom ei
saa soovitada (vt lõik 4.4).

Eakate vanuserühm (65-aastased ja vanemad)
Equoral’i kasutamisega eakatel on vähe kogemusi.

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes tsüklosporiiniga oli 65-aastastel ja vanematel patsientidel
suurem tõenäosus süstoolse hüpertensiooni tekkimiseks hüpertensiooni ravi foonil ja suurem tõenäosus
seerumi kreatiniinisisalduse tõusuks ≥50% üle baasväärtuse pärast 3- kuni 4-kuulist ravi.

Eakale patsiendile annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, alustades tavaliselt annustamisvahemiku
alumiselt piirilt, arvestades sagedasema maksa-, neeru- ja südamefunktsiooni langusega, kaasuvate
haigustega ning teiste ravimite samaaegse kasutamisega ning suurema vastuvõtlikkusega infektsioonide
suhtes.

Suukaudne
Equoral kapslid neelatakse tervelt.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kombinatsioon preparaatidega, mis sisaldavad naistepuna ürti (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

Kombinatsioon ravimitega, mis on substraadiks paljude ravimite väljavoolu transporterile P-
glükoproteiinile või orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ja mille kontsentratsioonide
suurenemine plasmas on seotud tõsiste ja/või eluohtlike sündmustega: nt bosentaan,
dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5).

Arstlik järelevalve
Equoral'i tohib määrata ainult arst, kellel on küllalt kogemusi immunosupressiivse ravi läbiviimisel
ning kellel on võimalused patsiendi hoolikaks jälgimiseks, sh regulaarseks üldiseks füüsiliseks
läbivaatuseks, vererõhu mõõtmiseks ning laboratoorsete ohutusparameetrite määramiseks. Pärast
siirdamist peab patsiendi ravi toimuma keskuses, kus on olemas vajalikud laboriseadmed ning teised
meditsiinilised vahendid. Arstile, kes hakkab läbi viima säilitusravi, tuleb anda patsiendi jälgimiseks
täpne informatsioon.

Lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad
Sarnaselt teistele immunosupressantidele suurendab ka tsüklosporiin lümfoomide jt pahaloomuliste
kasvajate tekkeriski, peamiselt nahal. Suurenenud risk näib olevat seotud pigem immunosupressiooni
määraga ja kestusega kui mingi spetsiifilise toimeaine kasutamisega.

Raviskeemi, mis sisaldab immunosupressante (sh tsüklosporiini), tuleb seetõttu kasutada
ettevaatusega, kuna see võib viia lümfoproliferatiivsete häireteni ja kõvade elundite kasvajateni,
millest mõned on lõppenud surmaga.

Arvestades potentsiaalse pahaloomulisuse riskiga nahale, tuleb Equoral’i saavatele patsientidele, eriti
juhul kui neil ravitakse psoriaasi või atoopilist dermatiiti, soovitada vältida liigset kaitseta päikese käes
viibimist ja nad ei tohiks saada samaaegset ultraviolett B kiiritusravi ega PUVA fototeraapiat.

Infektsioonid
Sarnaselt teistele immunosupressantidele soodustab ka tsüklosporiin paljude bakteriaalsete, seen-,
parasiit- ja viirusinfektsioonide arenemist, sageli on tegemist oportunistlike patogeenidega.

Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusinfektsioonide ägenemist,
mis võib viia polüoomiviiruse poolt põhjustatud nefropaatiani (PVAN, Polyomavirus associated
nephropathy), eeskätt BK viirus-nefropaatiani (BKVN, BK virus nephropathy), või JC viiruse poolt
põhjustatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiani (PML, progressive multifocal
leukoencephalopathy). Need seisundid on tihti seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ja
neid tuleb arvesse võtta neerufunktsiooni halvenemise või neuroloogiliste sümptomitega
immunosupressiooniga patsientide diferentsiaaldiagnostikas. Teatatud on tõsistest ja/või surmaga
lõppenud juhtudest. Efektiivset ennetavat ja ravistrateegiat tuleb rakendada eeskätt pikaajalist
immunosupressiivset mitme ravimiga ravi saavate patsientide puhul.

Neerutoksilisus
Equoral-ravi ajal võib esineda sagedane, potentsiaalselt tõsine tüsistus - seerumi kreatiniini- ja
uureasisaldusse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja algselt
pöörduvad, alludes tavaliselt annuse vähendamisele. Pikaajalise ravi korral võivad mõnedel
patsientidel tekkida struktuursed muutused neerukoes (nt interstitsiaalne fibroos), mida neerusiiriku
patsientidel tuleb eristada kroonilise äratõukereaktsiooni poolt põhjustatud muutustest. Seetõttu on
kõnealuse näidustuse korral nõutav sage neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele
(vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Maksatoksilisus
Sõltuvalt annusest võib Equoral põhjustada vere bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse
pöörduvat tõusu (vt lõik 4.8). Tsüklosporiinravi saanud patsientide kohta on nii spontaanseid kui
järelepärimisel saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse kohta, sh kolestaas, ikterus,
hepatiit ja maksapuudulikkus. Enamus teateid on saadud patsientide kohta, kellel oli oluline kaasnev
haigus, olemasolev seisund või muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja
hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne kasutamine. Mõnedel juhtudel, enamasti siirdamise
patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.8). Nõutav on maksafunktsiooni hindamiseks
kasutatavate näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete korral võib olla hädavajalik annust
vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakate vanuserühm (65-aastased ja vanemad)
Neerufunktsiooni tuleb eriti hoolikalt jälgida eakatel patsientidel.

Tsüklosporiini taseme jälgimine (vt lõik 4.2)
Kui Equoral’i kasutatakse siirdamise patsientidel, on üheks tähtsaks ohutusabinõuks tsüklosporiini
taseme rutiinne määramine veres. Tsüklosporiini taseme jälgimiseks täisveres on eelistatud
spetsiifiline monoklonaalse antikeha meetod (lähteravimi mõõtmine), samuti võib kasutada
kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (high-performance liquid chromatography) HPLC meetodit,
mille abil mõõdetakse samuti lähteühendi taset. Kui analüüsiks kasutatakse seerumit või plasmat, tuleb
järgida standardset separatsiooni protokolli (aeg ja temperatuur).

Maksasiirikuga patsientide jälgimise alustamisel tuleb kasutada ühte neist spetsiifilistest
monoklonaalse antikeha meetoditest või teostada paralleelselt määramisi nii spetsiifilise
monoklonaalse antikehaga kui ka mittespetsiifilise monoklonaalse antikehaga, et kindlustada
annustamine, mis pakub piisavat immunosupressiooni.

Ka mitte-siirdamise patsientidel on mõnikord soovitatav määrata tsüklosporiini taset veres, nt kui
Equoral’i manustatakse koos toimeainetega, mis võivad muuta tsüklosporiini farmakokineetikat või
kui kliiniline ravivastus ei ole tavapärane (nt toime puudumine või suurenenud talumatus ravimi
suhtes nagu neerufunktsiooni häire).

Tuleb meeles pidada, et tsüklosporiini kontsentratsioon veres, plasmas või seerumis on vaid üks
paljudest teguritest, mis mõjutavad patsiendi kliinilist staatust. Seetõttu tuleb tulemusi rakendada
ainult ühe juhisena annustamisel koos teiste kliiniliste ja laboratoorsete näitajatega.

Hüpertensioon
Equoral-ravi ajal on vajalik regulaarselt jälgida vererõhu väärtusi. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb
alustada sobivat ravi. Eelistada tuleks antihüpertensiivseid ravimeid, mis ei mõjuta tsüklosporiini
farmakokineetikat, nt isradipiini (vt lõik 4.5).

Vere lipiididesisalduse suurenemine
On teatatud, et tsüklosporiin põhjustab vere lipiidisisalduse kerget pöörduvat suurenemist. Sel
põhjusel on soovitav enne ravi alustamist ja pärast ühekuulist ravi määrata vere lipiididesisaldust. Kui
vere lipiidisisaldus suureneb, on vajalik kaaluda dieedis rasvade piiramist ja vajadusel ka annuse
vähendamist.

Hüperkaleemia
Tsüklosporiin suurendab hüperkaleemia tekkeriski, seda eeskätt neerufunktsiooni kahjustusega
patsientidel. Samuti on nõutav ettevaatus, kui tsüklosporiini manustatakse koos kaaliumi säästvate
ravimitega (nt kaaliumi säästvate diureetikumide, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE)
inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistidega) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti
kaaliumirikkal dieedil patsientidele. Sellistel juhtudel on soovitav jälgida kaaliumi taset.

Hüpomagneseemia
Tsüklosporiin võib suurendada magneesiumi eritumist, mis võib viia sümptomaatilise
hüpomagneseemiani, eriti peritransplantatsiooni perioodil. Seetõttu on peritransplantatsiooni perioodil
soovitatav kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti juhul kui patsiendil esineb neuroloogilisi
sümptomeid/nähtusid. Vajadusel võib manustada magneesiumilisandeid.

Hüperurikeemia
Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel on nõutav ettevaatus.

Nõrgestatud elusvaktsiinid
Tsüklosporiinravi jooksul võib vaktsineerimise efektiivsus võib väheneda. Nõrgestatud elusvaktsiinide
kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Koostoimed
Ettevaatus on vajalik tsüklosporiini manustamisel koos ainetega, mis oluliselt suurendavad või
vähendavad tsüklosporiini sisaldust plasmas, inhibeerides või indutseerides CYP3A4 ja/või P-
glükoproteiini (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad tsüklosporiini tasemeid või millel on
tsüklosporiiniga nefrotoksiline sünergia, tuleb patsienti jälgida neerutoksilisuse suhtes (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini samaaegsest manustamisest koos takroliimusega tuleb hoiduda (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin on inhibiitoriks CYP3A4-le, paljude ravimite väljavoolu transporterile P-
glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada
plasmatasemeid samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on nende ensüümide ja/või transporterite
substraadiks. Tsüklosporiini manustamisel nende ravimitega tuleb olla ettevaatlik või hoiduda
samaaegsest manustamisest (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin suurendab ekspositsiooni HMG-CoA
reduktaasi inhibiitoritele (statiinidele). Samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga tuleb
vähendada statiinide annuseid ning teatud statiinide samaaegset kasutamist tuleb vältida, lähtudes
teabest nende ravimite dokumentatsioonis. Statiinravi tuleb ajutiselt ära jätta või lõpetada patsientidel,
kellel esineb müopaatia nähtusid ja sümptomeid või kellel on riskitegureid, mis loovad eelsoodumuse
raske neerukahjustuse (sh neerupuudulikkuse) tekkeks sekundaarselt rabdomüolüüsile (vt lõik 4.5)

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini samaaegsel manustamisel suurenes lerkanidipiini AUC kolmekordselt
ja tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb hoiduda tsüklosporiini ja lerkanidipiini
kombinatsiooni üheaegsest kasutamisest. Manustades tsüklosporiini 3 tundi pärast lerkanidipiini, jäi
lerkanidipiini AUC muutumatuks, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Seetõttu tuleb antud
kombinatsiooni manustada ettevaatusega ja vähemalt 3-tunnise intervalliga.

Spetsiifilised abiained: makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat
Equoral kapslid sisaldavad makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati, mis võib põhjustada maoärritust ja
kõhulahtisust.

Spetsiifilised abiained: etanool
Equoral kapslid sisaldavad 18,8 vol. 18% etanooli. 500 mg Equoral’i annus sisaldab 798 mg etanooli,
mis vastab ligikaudu 20 ml õllele (5%) või 8,3 ml veinile (12%). See võib olla kahjulik
alkohoolikutest patsientidele ning sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste,
maksahaigusega või epilepsiaga patsientide puhul ning juhul kui ravimit manustatakse lapsele.

Spetsiifilised abiained: sorbitool
Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, sest see sisaldab sorbitooli.

Täiendavad ettevaatusabinõud Siirdamisega mitteseotud näidustuste korral
Tsüklosporiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on neerufunktsiooni kahjustus (välja arvatud
nefrootilise sündroomiga patsiendid, kellel on lubatud neerukahjustuse aste), ravile allumatu
hüpertensioon, ravile allumatud infektsioonid või mistahes liiki pahaloomuline kasvaja.

Enne ravi alustamist peab ravieelne neerufunktsioon olema usaldusväärselt kindlaks määratud
vähemalt kahel korral määratud eGFR väärtuse kaudu. Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal sageli
kontrollida, et muuta vajadusel annuseid (vt lõik 4.2).

Täiendavad ettevaatusabinõud endogeense uveiidi korral
Equoral’i tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on neuroloogiline Behcet’i sündroom.
Selliste patsientide puhul tuleb hoolikalt jälgida neuroloogilist staatust.

Equoral’i kasutamise kohta endogeense uveiidiga lastel on vähe kogemusi.

Täiendavad ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral
Ravieelselt mittenormipärase neerufunktsiooniga patsientidel alustakse ravi annustega 2,5 mg/kg
ööpäevas ja nende seisundit jälgitakse ülihoolikalt.

Mõnedel patsientidel võib olla raske kindlaks teha Equoral’i poolt põhjustatud neerukahjustust, sest
muutused võivad olla tingitud nefrootilisest südroomist endast. See selgitab, miks harvadel juhtudel on
Equoral’iga seotud neerukoe muutusi täheldatud ilma seerumi kreatiniinisisalduse suurenemiseta.
Patsientidel, kellel Equoral-ravi on kestnud üle 1 aasta, tuleb steroidsõltuva minimaalsete muutustega
nefropaatia korral kaaluda neerubiopsiat.

Haigetel, kellel esines nefrootiline sündroom ja keda raviti immunosupressiivsete ravimitega (sh
tsüklosporiin), on mõnikord tekkinud maligniseerumine (sh Hodgkini lümfoom).

Täiendavad ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral
Pärast 6-kuulist ravi tuleb neerufunktsiooni hinnata iga 4 kuni 8 nädala tagant sõltuvalt haiguse
stabiilsusest, teistest kasutatavatest ravimitest ja teistest haigustest. Sagedasemad kontrollid on vajalikud
Equoral’i annuse suurendamisel või paralleelse ravi alustamisel MSPVAga või viimaste annuse
suurendamisel.

Equoral’i manustamise lõpetamine võib olla vajalik ka juhul kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu
sobivale ravile.

Sarnaselt teistele pikaajaliste immunosupressiivsetele ravidele tuleb meeles pidada suurenenud ohtu
lümfoproliferatiivsete muutuste tekkeks. Eriline ettevaatus on vajalik Equoral’i kombineerimisel
metotreksaadiga, sest need ravimid omavad nefrotoksilist sünergiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud psoriaasi korral
Equoral-ravi lõpetamine on soovitatav juhul kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu sobivale ravile.

Eakate patsientide ravi on mõeldav üksnes puuet põhjustava psoriaasi korral ning neil tuleb erilise
hoolega jälgida neerufunktsiooni.

Equoral’i kasutamise kohta psoriaasiga lastel on väga vähe kogemusi.

On täheldatud, et psoriaasihaigetel, kes saavad tsüklosporiini, nagu konventsionaalset ravi saavatel
haigetelgi, võivad tekkida pahaloomulised kasvajad (eriti nahakasvajad). Psoriaasile ebatüüpiliste
nahakahjustuste korral, mil kahtlustatakse pahaloomulisust või selle eelseisundit, tuleb enne
tsüklosporiinravi alustamist teha biopsiauuring. Naha maliigsete ja prekantseroossete muutustega
haigetel võib tsüklosporiini kasutada vaid pärast nahakahjustuste ravi või juhul, kui puudub mõne teise
efektiivse ravi valikuvõimalus.

Mõnedel psoriaasiga patsientidel, kes said ravi Equoral’iga, kirjeldati lümfoproliferatiivseid häireid,
mis siiski näitasid soodsat reaktsiooni ravi kohesele katkestamisele.

Equoral’i kasutamise ajal tuleb vältida ultraviolett B kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral
Equoral-ravi lõpetamine võib olla vajalik juhul kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu sobivale
ravile.

Equoral’i kasutamise kohta atoopilise dermatiidiga lastel on väga vähe kogemusi.

Eakate patsientide ravi on mõeldav üksnes puuet põhjustava atoopilise dermatiidi korral ning neil tuleb
erilise hoolega jälgida neerufunktsiooni.

Healoomuline lümfadenopaatia on sageli seotud atoopilise dermatiidi nähtudega, mis võib
iseeneslikult või ravi käigus taanduda.

Tsüklosporiin-ravi käigus täheldatud lümfadenopaatiat tuleb regulaarselt jälgida.

Kui lümfadenopaatia ei taandu ravi käigus vaatamata haiguse positiivsele dünaamikale, tuleb
ettevaatusabinõuna teha biopsia, et välistada lümfoom.

Enne Equoral-ravi alustamist peavad manifestsed Herpes simplex- ja Herpes zoster-infektsioonid
olema paranenud, kuid need ei ole tingimata põhjuseks katkestada ravi, kui need tekivad ravi jooksul,
välja arvatud juhul kui tegemist on raskekujulise haigestumisega.

Staphylococcus aureus-infektsioonid nahal ei ole absoluutseks Equoral-ravi vastunäidustuseks, kuid
neid tuleb kontrolli all hoida sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Erütromütsiini suukaudset
kasutamist tuleb vältida, kuna on teada, et see võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni tõusu
veres (vt lõik 4.5). Alternatiivi puudumisel tuleb selle samaaegsel kasutamisel jälgida hoolikalt vere
tsüklosporiini taset ja neerufunktsiooni ning tsükloporiini kõrvaltoimete tunnuste esinemist.

Equoral’i kasutamise ajal tuleb vältida ultraviolett B kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat.

Kasutamine lastel transplantatsiooniga mitteseotud näidustustel
Puudub piisav kogemus Equoral’i kasutamisega alla 16-aastastel lastel (välja arvatud nefrootiline
sündroom). Ravimi kasutamist alla 16-aastastel lastel muudel siirdamisega mitteseotud näidustustel
kui nefrootiline sündroom ei saa soovitada.

Koostoimed teiste ravimitega
Paljudest ravimitest, mille puhul on teatatud koostoimetest tsüklosporiiniga, on alljärgnevalt loetletud
need, mille puhul koostoimed on piisavalt tõestatud ja millel on kliiniline toime.

Mitmed ained kas suurendavad või langetavad teadaolevalt tsüklosporiini taset plasmas või täisveres,
tavaliselt inhibeerides või indutseerides ensüüme, mis osalevad tsüklosporiini metabolismis, eriti
tsütokroom P450.

Tsüklosporiin on inhibiitoriks CYP3A4, paljude ravimite väljavoolu transportvalgule P-
glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada
samaaegselt manustatud ravimite plasmatasemeid, kui need on mainitud ensüümi/transporterite
substraadiks.

Ravimid, mis võivad suurendada või vähendada tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamise patsientidel
on nõutav sageli määrata tsüklosporiini tasemeid ja vajadusel kohandada tsüklosporiini annuseid,
eeskätt samaaegselt kasutatavate ravimitega ravi alustamisel või lõpetamisel. Mitte-siirdamise
patsientidel on seos veretaseme ja kliiniliste toimete vahel vähem selge. Kui samaaegselt manustatakse
ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad tsüklosporiini taset, võib veres ravimi sisalduse määramisest
kasulikum olla hoopis sagedane neerufunktsiooni kontrollimine ja hoolikas jälgimine tsüklosporiini
kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Ravimid, mis vähendavad tsüklosporiini sisaldust
Eeldatavasti langetavad tsüklosporiini tasemeid kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini indutseerijad.
Tsüklosporiini taset langetavad ravimid on näiteks:
barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin,
probukool, orlistat, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin,
bosentaan.

Naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid ravimeid ei tohi kasutada koos Equoral’iga, sest
on risk tsüklosporiini taseme languseks veres koos toime vähenemisega (vt lõik 4.3).

Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Samaaegsel manustamisel tuleb
tsüklosporiini annuseid suurendada 3 kuni 5 korda.

Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset biosaadavust ja vajalik on suurendada tsüklosporiini
annust 50% või üle minna intravenoossele manustamisele.

Ravimid, mis suurendavad tsüklosporiini sisaldust
Eeldatavasti tõstavad tsüklosporiini tasemeid kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeerijad.
Näiteks:
Nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed rasestumisvastased pillid, metüülprednisoloon (suurtes
annustes), allopurinool, koolhape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin,
nefasodoon.

Makroliidantibiootikumid: erütromütsiin suurendab tsüklosporiini ekspositsiooni 4 kuni 7 korda, mis
mõnikord põhjustab nefrotoksilisust. Klaritromütsiini puhul on teatatud, et see kahekordistab
tsüklosporiini ekspositsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiini sisaldust ligikaudu 20%.

Asooli tüüpi antibiootikumid: ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad
suurendada tsüklosporiini sisaldust rohkem kui kahekordselt.

Verapamiil suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni veres 2 kuni 3 kordselt.

Telapreviiri samaaegsel manustamisel suureneb tsüklosporiini annus-normaliseeritud ekspositsioon
(AUC) ligikaudu 4,64 korda.

Amiodaroon suurendab oluliselt plasma tsüklosporiinisisaldust ja samal ajal ka seerumi
kreatiniinisisaldust. See koostoime võib esineda pikka aega pärast amiodarooni ärajätmist, kuna
ravimil on väga pikk poolväärtusaeg (umbes 50 päeva).

On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni veres ligikaudu 50% võrra.

Diltiaseem (annuses 90 mg ööpäevas) suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni plasmas kuni 50%
Imatiniib suurendab tsüklosporiini ekspositsiooni ja C ligikaudu 20%.
max

Koostoimed toiduga
On teatatud, et samaaegne greibimahla joomine suurendab tsüklosporiini biosaadavust.

Kombinatsioonid, mis suurendavad tsüklosporiini nefrotoksilisust
Tsüklosporiini kasutamisel koos teiste toimeainetega, millel on nefrotoksiline sünergia, tuleb olla
ettevaatlik. Siia kuuluvad: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B,
tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (pluss sulfametoksasool), fibriinhappe derivaadid (nt
besafibraat, fenofibraat), MSPVAd (sh diklofenak, naprokseen, sulindak), melfalaan, histamiin H2-
retseptori antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel ravimiga, mis võib põhjustada nefrotoksilisuse suurenemist, tuleb teostada
hoolikat neerufunktsiooni jälgimist. Kui tekib märkimisväärne neerufunktsiooni kahjustus, tuleb
samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi.

Tuleb hoiduda tsüklosporiini ja takroliimuse kombinatsiooni kasutamisest, sest sellega kaasnevad
nefrotoksilisuse risk ja CYP3A4 ja/või P-gp farmakokineetilised koostoimed (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiini mõju teistele ravimitele
Tsüklosporiin on inhibiitoriks CYP3A4-le, paljude ravimite väljavoolu transporterile P-
glükoproteiinile (P-gp) ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP). Tsüklosporiini
samaaegne manustamine ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadiks, võib suurendada
veres kaasnevate ravimite taset, mis on selle ensüümi ja/või transporterite substraadiks.

Alljärgnevalt on loetletud mõned näited:
Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) ja
etoposiidi kliirensit. Kui neid ravimeid kasutatakse samaaegselt tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas
kliiniline jälgimine, et võimaldada ravimite toksilisuse ilmingute varajast avastamist, millele järgneb
nende ravimite annuse vähendamine või ravi katkestamine. Samaaegsel manustamisel tsüklosporiiniga
tuleb vähendada statiinide annuseid ning tuleb hoiduda teatud statiinide samaaegsest kasutamisest
vastavalt statiini dokumentatsioonis olevatele soovitustele. Tavapäraselt kasutatavate statiinide
ekspositsiooni muutused tsüklosporiini toimel on esitatud tabelis 1. Statiinravi tuleb ajutiselt peatada
või lõpetada, kui patsiendil esineb müopaatia nähtusid või sümptomeid või kui esineb riskitegureid,
mis loovad eelsoodumuse raske neerukahjustuse (sh neerupuudulikkuse) tekkimiseks sekundaarselt
rabdomüolüüsile.

Tabel 1 Kokkuvõte tavapäraselt kasutatavate statiinide ekspositsioonide muutustest tsüklosporiini
toimel

Statiin
Olemasolevad
Muutus kordades
annused
ekspositsioonil
tsüklosporiinile
Atorvastatiin
10…80 mg
8…10
Simvastatiin
10…80 mg
6…8
Fluvastatiin
20…80 mg
2…4
Lovastatiin
20…40 mg
5…8
Pravastatiin
20…80 mg
5…10
Rosuvastatiin
5…40 mg
5…10
Pitavastatiin
1…4 mg
4…6

Tsüklosporiini manustamisel koos lerkanidipiiniga on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.4).

Pärast tsüklosporiini manustamist koos aliskireeniga, mis on P-gp substraat, suurenes aliskireeni C
max
ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Tsüklosporiini farmakokineetiline profiil aga oluliselt
ei muutunud. Tsüklosporiini ei ole soovitatav manustada koos aliskireeniga (vt lõik 4.3).

Dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine ei ole soovitatav tsüklosporiini P-gp-d inhibeeriva
aktiivsuse tõttu (vt lõik 4.3).

Nifedipiini samaaegne manustamine tsüklosporiiniga võib suurendada igemete hüperplaasia ulatust
võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini manustamisel.

On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegne kasutamine viib diklofenaki biosaadavuse
märkimisväärse tõusuni, mille võimalikuks tagajärjeks on mööduv neerufunktsiooni kahjustus.
Diklofenaki biosaadavuse tõus on kõige tõenäolisemalt põhjustatud esmase maksapassaaži
vähenemisest. Kui koos tsüklosporiiniga manustatakse MSPVAsid, millel on väike esmase
maksapassaaži toime (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole oodata mingit tõusu nende biosaadavuses.

Uuringutes, kus kasutati everoliimust või siroliimust kombinatsioonis täisannuses tsüklosporiini
mikroemulsiooniga, täheldati kreatiniini sisalduse tõusu seerumis. See toime oli sageli pöörduv pärast
tsüklosporiini annuse vähendamist. Everoliimus ja siroliimus omasid vaid väikest mõju tsüklosporiini
farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegne manustamine suurendab oluliselt everoliimuse ja
siroliimuse taset veres.

Samaaegsel kasutamisel kaaliumi sisaldavate ravimite (nt kaaliumisäästvate diureetikumide, AKE
inhibiitorite, angiotensiin II antagonistide) või kaaliumi sisaldavate ravimitega on nõutav ettevaatus,
sest need võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset tõusu (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin võib suurendada plasmas repagliniidi sisaldust ja seeläbi suurendada hüpoglükeemia
riski.

Tervetele vabatahtlikele manustatud bosentaan ja tsüklosporiin suurendasid bosentaani ekspositsiooni
mitmekordselt ning tsüklosporiini ekspositsioon vähenes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani ei ole
soovitatav manustada samaaegselt (vt eespool alalõik „Ravimid, mis vähendavad tsüklosporiini
sisaldust“ ja lõik 4.3).

Ambrisentaani korduvate annuste ja tsüklosporiini manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas
ligikaudu 2-kordse ambrisentaani ekspositsiooni tõusu, samas kui tsüklosporiini ekspositsiooni tõus oli
marginaalne (ligikaudu 10%).

Onkoloogilistel patsientidel täheldati olulist antratsükliinantibiootikumide (nt doksorubitsiin,
mitoksantroon, daunorubitsiin) ekspositsiooni suurenemist pärast antratsükliinantibiootikumide
intravenoosset manustamist tsüklosporiini väga suurte annustega samal ajal.

Tsüklosporiinravi ajal võivad vaktsineerimised olla vähem efektiivsed ning nõrgestatud elusvaktsiine
ei tohi kasutada.

Laste vanuserühm
Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutega.

Rasedus
Loomkatsed jänestel ja küülikutel näitasid reproduktsioonitoksilisust.

Equoral’i kasutamise kogemus rasedatel naistel on piiratud. Rasedatel, kes saavad
immunosupressiivset ravi pärast siirdamist, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme,
on enneaegse sünnituse (< 37 nädalat) risk.

Intrauteriinselt tsüklosporiinile eksponeeritud laste kohta on piiratud arvul andmeid kuni vanuseni
ligikaudu 7 aastat. Nendel lastel olid neerufunktsioon ja vererõhk normaalsed. Siiski puuduvad
piisavad ja hästikontrollitud uuringud rasedatel naistel, mistõttu Equoral’i ei tohi raseduse ajal
kasutada, välja arvatud juhul kui potentsiaalne kasu emale õigustab potentsiaalset riski lootele.
Rasedate naiste puhul tuleb arvestada ka Equoral’i ravimvormi koostisse kuuluva etanooli kogusega
(vt lõik 4.4).

Imetamine
Tsüklosporiin imendub rinnapiima. Imetavate naiste puhul tuleb arvestada ka Equoral’i ravimvormi
koostisse kuuluva etanooli kogusega (vt lõik 4.4). Emad, kes saavad raviks Equoral’i, ei tohiks toita
last rinnaga, sest on võimalik, et Equoral põhjustab rinnaga toidetud vastsündinule/imikule tõsiseid
ravimi kõrvaltoimeid. Tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada selle ravimi
kasutamine, võttes arvesse käesoleva ravimi olulisust ema tervisele.

Fertiilsus
Equral'i mõju kohta inimese viljakusele on vähe andmeid (vt lõik 5.3).

Puuduvad andmed Equoral'i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Ohutusprofiili kokkuvõte
Põhilised kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes ja mida seostati tsüklosporiini
manustamisega, olid neerufunktsiooni häire, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus,
iiveldus ja oksendamine.

Paljud tsüklosporiinraviga seostatud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse
vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiliselt samasugune;
esinevad siiski erinevused esinemissageduses ja raskuses. Pärast siirdamist on kõrvaltoimed
sagedasemad ja tõsisemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel, mis on tingitud
siirdamisjärgse ravi suurematest algannustest ja vajadusest pikema kestusega säilitusravi järele.

Pärast intravenoosset manustamist on täheldatud ka anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Patsientidel, kes saavad immunosupressiivset ravi (sh tsüklosporiin ja tsüklosporiini sisaldavad
raviskeemid), on suurem risk infektsioonide tekkimiseks (viiruslikud, bakteriaalsed, seen- ja
parasiitnakkused) (vt lõik 4.4). Võib esineda nii generaliseerunud kui lokaliseerunud infektsioone. Ka
olemasolevad infektsioonid võivad süveneda ja polüoomiviirusinfektsioonide aktiveerumine võib viia
polüoomiviirusest tingitud nefropaatia (PVAN) või JC viirusest tingitud progresseeruva multifokaalse
leukopaatiani (PML). On teatatud tõsistest ja/või surmaga lõppenud juhtudest.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Immunosupressiivset ravi (sh tsüklosporiin või tsüklosporiini sisaldavad raviskeemid) saavatel
patsientidel on suurem risk lümfoomide ja lümfoproliferatiivsete häirete või teiste pahaloomuliste
kasvajate tekkeks, eriti nahal. Pahaloomulise kasvaja esinemissagedus suureneb koos ravi kestuse ja
intensiivsusega (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised protsessid võivad lõppeda surmaga.

Kliinilistes uuringutes esinenud ravimi kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis
Kliinilistes uuringutes esinenud ravimi kõrvaltoimed (Tabel 1) on loetletud vastavalt MedDRA
organsüsteemi klassile. Igas organsüsteemi klassi rühmas on kõrvaltoimed loetletud vastavalt
esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõrvaltoimed eespool. Igas esinemissageduste rühmas on
kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks vastavale esinemissageduste
kategooriale on iga ravimi kõrvaltoime hindamisel lähtutud järgmisest konventsioonis (CIOMS): väga
sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10 000, < 1/1000); väga
harv (< 1/10 000); teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Kliinilistes uuringutes esinenud ravimi kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: leukopeenia
Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, aneemia
Harv: hemolüütilis-ureemiline sündroom, mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia
Teadmata*: trombootiline mikroangiopaatia,trombootiline trombotsütopeeniline purpur

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: hüperlipideemia
Sage: hüperglükeemia, isutus, hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia

Närvisüsteemi häired
Väga sage: treemor, peavalu
Sage: konvulsioonid, paresteesia
Aeg-ajalt: entsefalopaatia, sh pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES, Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome), nt konvulsioonid, segasus, düsorienteeritus, vähenenud
reaktsioon, agiteeritus, unetus, nägemishäired, kortikaalne pimedus, kooma, parees, tserebellaarne
ataksia
Harv: motoorne polüneuropaatia
Väga harv: nägemisnärvi diski turse, sh papillödeem, koos võimaliku nägemiskahjustusega
sekundaarselt healoomulisele intrakraniaalsele hüpertensioonile
Teadmata*: migreen

Vaskulaarsed häired
Väga sage: hüpertensioon
Sage: õhetus

Seedetrakti häired
Sage: iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia,
peptiline haavand
Harv: pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Sage: maksafunktsiooni kõrvalekalded (vt lõik 4.4)
Teadmata*: maksatoksilisus ja maksakahjustus, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikus
koos mõne surmajuhuga (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: hirsutism
Sage: akne, hüpertrihhoos
Aeg-ajalt: allergilised lööbed

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: müalgia, lihaskrambid
Harv: lihasnõrkus, müopaatia

Neerude ja kuseteede häired
Väga sage: neerude düsfunktsioon (vt lõik 4.4)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Harv: menstruatsioonihäired, günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: püreksia, väsimus
Aeg-ajalt: tursed, kehakaalu suurenemine

* Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata, sest puudub õige
nimetaja.

Muud kõrvaltoimed turustusjärgse kogemuse jooksul
Tsüklosporiinravi saanud patsientide kohta on nii spontaanseid kui järelepärimisel saadud teateid
hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse kohta, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksakahjustus. Enamus
teateid on saadud patsientide kohta, kellel oli oluline kaasnev haigus, olemasolev seisund või muud
soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne
kasutamine. Mõnedel juhtudel, enamasti siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik).

Akuutne ja krooniline nefrotoksilisus
Klatsineuriini inhibiitoritega (KNI) ravi saavatel patsientidel (sh tsüklosporiini monoteraapia ja
tsüklosporiini sisaldavad raviskeemid) on suurenenud risk akuutse või kroonilise nefrotoksilisuse
kujunemiseks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud juhtudest, mis seostuvad
tsüklosporiini kasutamisega. Akuutse nefrotoksilisuse juhtudel teatati häiretest ioonide homöostaasis,
nt hüperkaleemiast, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Juhtudel, kui teatati kroonilistest
morfoloogilistest muutustest, oli tegemist arterioolide hüalinoosi,tuubulite atroofia ja interstitsiaalse
fibroosiga (vt lõik 4.4).

Laste vanuserühm
Kliinilistes uuringutes vähemalt 1-aastastel lastel, kellele annustati tsüklosporiini standardannustes, oli
ohutusprofiil võrreldav täiskasvanutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Tsüklosporiini oraalne LD oli hiirtel 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel >1000 mg/kg.
50
Intravenoosne LD oli hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg.
50

Sümptomid
Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemused on minimaalsed. Tsüklosporiini suukaudne annus
10 g (ligikaudu 150 mg/kg) oli talutav minimaalsete kliiniliste tagajärgedega nagu oksendamine,
unisus, peavalu, tahhükardia ning mõnedel patsientidel mõõduka raskusega mööduv neerufunktsiooni
kahjustus. Siiski on teatatud tõsistest intoksikatsiooni sümptomitest enneaegselt sündinud imikutel
pärast tsüklosporiini kogemata üleannustamist parenteraalsel teel.

Ravi
Kõigil üleannustamise juhtudel tuleks rakendada üldisi toetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.
Oksendamise indutseerimine ja maoloputus võivad olla mõttekad paari esimese tunni jooksul pärast
ravimi sisse võtmist. Tsüklosporiin ei ole kuigi suurel määral dialüüsitav, samuti ei eritu see oluliselt
hemoperfusioonil aktiveeritud söega.

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid
ATC-kood: L04AD01

Tsüklosporiin (ehk tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest.See on
tugev immunosupressiivne aine, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, kõhunäärme, luuüdi,
peensoole ja kopsu allogeensete siirikute eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pidurdab raku
poolt vahendatud reaktsioonide arengut, sh allosiiriku vastu suunatud imuunsus, hilist tüüpi naha
ülitundlikkusreaktsioon, eksperimentaalne allergiline entsefalomüeliit, Freund’i adjuvantartriit,
transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon (GVHD) ja T-rakk-sõltuv antikehade tootmine. Rakutasemel
see pidurdab lümfokiinide, sh interleukiin 2 (T-raku kasvufaktor, TCGF) tootmist ja vabanemist.
Tsüklosporiin näib blokeerivat ka rakutsükli G0 või G1 faasis olevaid lümfotsüüte ja pidurdab
antigeeni poolt vallandatavat lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T-rakkudest.

Kõik olemasolevad tõendusmaterjalid näitavad, et tsüklosporiin mõjutab lümfotsüüte spetsiifiliselt ja
pöörduvalt. Erinevalt tsütostaatikumidest ei pärsi see hemopoeesi ega oma toimet fagotsütaarsete
rakkude funktsioonile.

Elundite ja luuüdi edukate siirdamiste ajal on tsüklosporiini kasutatud GVHD ennetamiseks ja raviks.
Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui HCV
negatiivsetel maksasiiriku retsipientidel. Tsüklosporiinravi positiivseid toimeid on näidatud ka paljude
erinevate seisundite puhul, millel kas on teadaolev autoimmuunne tagapõhi või mille puhul seda ei
arvata olevat.

Laste vanuserühm
On tõestatud tsüklosporiini efektiivsus steroidsõltuva nefrootilise sündroomi ravis.

Imendumine
Suukaudsel manustamisel saabub tsüklosporiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1…2 tunniga.
Tsüklosporiini manustamise järel on tsüklosporiini absoluutne suukaudne biosaadavus 20…50%.
Tsüklosporiini manustamisel rasvarikka einega täheldati AUC langust ligikaudu 13% ja C langust
max
ligikaudu 33%. Terapeutilises annusevahemikus on seos tsüklosporiini manustatud annuse ja
ekspositsiooni (AUC) vahel lineaarne. AUC ja C inter- ja intrasubjektiivsed erinevused on
max
ligikaudu 10…20% piires. Tsüklosporiini lahus ja pehmekapslid on bioekvivalentsed.

Equoral’i manustamisel on C 59% suurem ja biosaadavus ligikaudu 29% suurem võrreldes algse
max
tsüklosporiini ravimvormiga. Olemasolevate andmete alusel võib öelda, et algsetelt tsüklosporiini
želatiinist pehmekapslitelt Equoral’i želatiinist pehmekapslitele üleminekul vahekorras 1:1 on täisvere
tippkontsentratsioonid võrreldaval tasemel ning jäävad soovitud terapeutilisse vahemikku. Equoral’i
manustamisel paraneb tsüklosporiini ekspositsiooni annuse lineaarsus (AUCB). See tagab püsivama
imendumisprofiili, mis on vähem mõjutatud samaaegsest toidu manustamisest või ööpäevarütmist kui
algne tsüklosporiini ravimvorm.

Jaotumine
Tsüklosporiin jaotub ulatuslikult väljaspool verevoluumenit, keskmise näiva jaotusmahuga 3,5 l/kg:
Veres jaguneb tsüklosporiin järgnevalt: 33 kuni 47% plasmas, 4 kuni 9% lümfotsüütides, 5 kuni 12%
granulotsüütides, 41 kuni 58% erütrotsüütides. Plasmas seondub ligikaudu 90% valkudele, enamasti
lipoproteiinidele.

Biotransformatsioon
Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult ja saaduseks on umbes 15 metaboliiti. Metabolism toimub
peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ning peamised metabolismirajad on
mono- ja dihüdroksüleerimine ja N-demetüleerimine molekuli erinevates paikmetes. Kõik siiani
kindlaks tehtud metaboliidid sisaldavad eelühendi intaktset peptiidstruktuuri; mõnel neis on nõrk
immuunosupressiivne aktiivsus (kuni üks kümnendik võrreldes toimeainega muutumatul kujul).

Eritumine
Eritumine toimub peamiselt sapiga, vaid 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga; vaid 0,1% eritub
uriinis muutumatu eelühendina.

Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta on väga erinevaid andmeid, mis sõltuvad kasutatud
uuringumeetodist ja sihtpopulatsioonist. Poolväärtusajad kõiguvad 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel
kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerusiirikuga patsientidel
oli eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 11 tundi, vahemikus 4 kuni 25 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid
Terminaalse neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus oli süsteemne kliirens ligikaudu
kaks kolmandikku süsteemsest kliirensist normaalselt funktsioneerivate neerudega patsientidel.
Dialüüsiga saab eemaldada vähem kui 1% manustatud annusest.

Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel täheldati ligikaudu 2- kuni 3-kordset tsüklosporiini ekspositsiooni
suurenemist. Raske maksahaigusega, biopsiaga kinnitatud tsirroosiga patsientidel läbi viidud uuringus
oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemikus 10,8 kuni 48,0 tundi), võrreldes 7,4 kuni
11,0 tunniga tervetel uuritavatel.

Laste vanuserühm
Farmakokineetilisi andmeid pediaatriliste patsientide kohta, kellele manustati tsüklosporiini, on väga
vähe. 15 neerusiirikuga patsiendil vanuses 3…16 eluaastat oli tsüklosporiini kliirens täisveres pärast
tsüklosporiini intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (uuringumeetod: Cyclo-trac
spetsiifiline RIA). Uuringus 7 neerusiirikuga patsiendil vanuses 2…16 aastat oli kliirens
9,3±5,4 ml/min/kg (uuringumeetodi: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamise populatsiooniga, on
suukaudse tsüklosporiini ravimvormide biosaadavuse erinevused lastel täiskasvanutega võrreldavad.

Tsüklosporiinil ei tuvastatud mutageenset ega teratogeenset toimet standardsetes katseseeriates
suukaudsel manustamisel (rottidele kuni 17 mg/kg ööpäevas ja küülikutele kuni 30 mg/kg ööpäevas
suukaudselt). Toksiliste annuste juures (rottidel 30 mg/kg ööpäevas ja küülikutel 100 mg/kg ööpäevas
suukaudselt) avaldus tsüklosporiini embrüo- ja fetotoksiline toime, mida näitasid suurenenud pre- ja
postnataalne suremus, lootemassi vähenemine ja sellega seotud luukoe arenguhäired.

Kahes avaldatud katseuuringus esines in utero tsüklosporiinile eksponeeritud küülikutel (10 mg/kg
ööpäevas subkutaanselt) nefronite arvu vähenemine, neerude hüpertroofia, süsteemne hüpertensioon ja
progresseeruv neerupuudulikkus kuni vanuseni 35 nädalat. Tiinetel rottidel, kellele manustati
tsüklosporiini annuses 12 mg/kg ööpäevas intravenoosselt (kahekordne soovitatav annus inimesel),
esines loodetel sagedamini vatsakeste vaheseina defekti. Neid leidusid ei ole saadud teistelt liikidelt ja
nende tähendus inimesele on teadmata. Uuringutes isastel ja emastel rottidel fertiilsuse kahjustust ei
täheldatud.

Tsüklosporiini on testitud arvukates in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, kuid ravimi
kliiniliselt oluline mutageenne potentsiaal on tõestamata.

Kartsinogeensuse uuringud on läbi viidud isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte
uuringus ööpäevaste annustega 1, 4 ja16 mg/kg leiti statistiliselt oluline trend lümfotsütaarsete
lümfoomide esinemissageduse suurenemisele emastel hiirtel ning kontrollväärtustega võrreldes
arvestatavalt suurem hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus keskmisi annuseid saanud isastel
hiirtel. 24 kuud kestnud uuringus rottidel kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg ööpäevas. Väikese
annuse korral ületas pankrease Langerhansi saarekeste adenoomide esinemissagedus märgatavalt
kontrollrühma väärtusi. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja pankrease Langerhansi saarekeste
adenoomid ei olnud annusest sõltuvad.

Kapsli sisu
Veevaba etanool
Polüglütserool-3-oleaat (E475)
Polüglütserool-10-oleaat
Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat
Alfatokoferool

Kapsli kest
Želatiin
Glütserool (85%)
Sorbitooli lahus (mittekristalluv)
Kollane raudoksiid (Equoral 25 mg, Equoral 50 mg)
Pruun raudoksiid (Equoral 100 mg)
Titaandioksiid
Glütsiin

Trükitint
Tekprint SB-6003 sinine tint:
Šellak
Veevaba etanool
Isopropüülalkohol
Butüülalkohol
Propüülglükool
Kontsentreeritud ammoniaagilahus
FD&C Sinine #2 alumiiniumlakk (E132)

Temperatuuril üle 40°C võivad kapslid pehmeneda või deformeeruda.
Kui suhteline õhuniiskus on üle 75%, võivad kapslid pehmeneda või deformeeruda; esineda võib ka
teisi soovimatuid protsesse, eelkõige želatiini saastumine mikroobidega.

3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.
Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid, mis on pakendatud kartongkarpidesse. Pakendi suurus: 50
kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.