ORFIRIL LONG 500 MG

Epilepsia.
Orfiril longʼi kasutatakse järgmiste epilepsiavormide raviks:
- Generaliseerunud epilepsiahoogude raviks: absansid, müokloonilised krambid, toonilis-
kloonilised krambid, atoonilised krambid, segatüüpi krambid.


- Partsiaalse epilepsia vormide raviks: lihtsad ja komplekssed krambid, sekundaarse
generaliseerumisega krambid, teatud sündroomid (West, Lennox-Gastaut)

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või
ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid
ägeda mania ravis naatriumvalproaadile.

Tütarlapsed, naissoost noorukid, fertiilses eas naised ja rasedad naised
Ravi Orfiril long’iga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse
häire ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud
4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Orfiril long’i
peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet
prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas.
Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Enne ravimenetluse alustamist Orfiril long’iga tuleb arvesse võtta järgmist:
- Patsientidel, kes teisi epilepsiavastaseid ravimeid ei kasuta, on eelistatav suurendada annuste
suurust 2...3-päevaste järk-järguliste perioodide kaupa, et saavutada optimaalne annuse suurus
ligikaudu nädala jooksul.
- Patsientidel, kes juba kasutavad epilepsiavastaseid ravimeid, peaks valproaadile üleminek olema
järk-järguline, kusjuures optimaalne annuse suurus saavutatakse ligikaudu kahe nädala jooksul.
Teiste samaaegselt kasutatavate ravimite annuseid tuleb järk-järgult vähendada kuni nende
täieliku lõpetamiseni.
- Teise epilepsiavastase toimeaine juurdelisamist tuleb läbi viia järk-järgult (vt lõik 4.5).

Igapäevane annus tuleb kindlaks määrata vastavalt patsiendi vanusele ja kehakaalule, kuid siiski tuleb
arvesse võtta ka tema individuaalset tundlikkust valproaadi suhtes.

Individuaalne annustamine sõltuvalt ravivastusest. Ravi käigus tuleb jälgida ka naatriumvalproaadi
plasmakontsentratsiooni.

Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb arvesse võtta vaba valproehappe sisalduse tõusu plasmas ning
annust vastavalt vähendada.

Tuleb silmas pidada, et alla 2 kuu vanustel väikelastel võib valproehappe eliminatsiooni
poolväärtusaeg olla kuni 60 tundi. Seda peab arvestama annuse suurendamisel säilitusravi jaoks.

Epilepsia
Rakendada tuleb väikseimat annust, mille korral saavutatakse optimaalne kontroll hoogude üle.
Ravitoime saavutatakse tavaliselt kontsentratsioonide 340...700 mikromooli/l (50...100 mg/l) juures.

Soovitatavaks algannuseks täiskasvanutel ja lastel on 10...15 mg/kehakaalu kg kohta, jagatuna
1...2 annuseks. Vajadusele vastavalt suurendatakse seda annust hiljem 5 mg/kg kaupa 2...3-päevaste
intervallide järel. Muude antiepileptikumide kasutamisel tuleb patsienti jälgida mistahes toksiliste
sümptomite ja ravimi plasmasisalduste suhtes (vt lõik 4.5).

Keskmised ööpäevased säilitusannused on järgmised:

Lapsed


30 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.
Noorukid


25 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.
Täiskasvanud

20...30 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.



Suuremad säilitusannused lastel ja noorukitel on tingitud suuremast valproaadi kliirensist nendel
patsientidel.

Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus täiskasvanutele on 2400 mg. Nimetatust suuremaid
annuseid vajatakse väga harva. Sellisel juhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ööpäevane annus
manustada kolme üksikannusena.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodid
Täiskasvanud:
Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst.

Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Ohutusprofiilist lähtuvalt on kliinilistes uuringutes
osutunud valproehappe sobivaks algannuseks ka 20 mg/kg. Toimeaine prolongeeritud vabanemisega
ravimvormi võib manustada üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui
võimalik väikseima terapeutilise annuseni, millega tagatakse soovitud kliiniline ravitoime. Päevaannus
tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et iga patsiendi korral kohandataks väikseimat efektiivset
annust.

Keskmised päevaannused varieeruvad vahemikus 1000…2000 mg valproehapet. Patsiente, kes saavad
päevaannuseid, mis ületavad 45 mg/kg kehakaalu kohta, tuleb hoolikalt jälgida.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravi peab olema individuaalselt kohandatud
kasutades väikseimat efektiivset annust.

Lapsed ja noorukid:
Orfiril long ohutust ja efektiivsust ei ole bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide
ravis alla 18-aastastel patsientidel hinnatud.

Kui patsiendid tarvitavad teisi meeleolu stabiliseerivaid või psühhotroopseid ravimeid, tuleb patsiente
hoolikalt jälgida ravimite võimalike koostoimete suhtes.

Ööpäevane annus tuleb manustada 1…2 üksikannusena.

Orfiril long kapslid neelatakse alla tervelt koos vähese hulga vedelikuga. Samuti võib kapslid avada segada prolongeeritud vabanemisega graanulid mõne pehme konsistentsiga toiduainega. See on eriti
soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks lapsed).

Orfiril long prolongeeritud vabanemisega graanulid neelatakse alla koos vedelikuga (näiteks
mineraalveega) või segatakse mõne pehme konsistentsiga toiduainega, näiteks jogurti või pudingiga.
See on eriti soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks väikelapsed).

Ravimit ei tohi närida, vastasel korral võib prolongeeritud vabastamine olla häiritud.

Naatriumvalproaadi kasutamine ei ole lubatud järgmistel patsientidel:
- ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
- eelnev või olemasolev maksahaigus ja/või maksa või pankrease olemasolev raske
funktsioonihäire,
- perekonnaanamneesis maksahaigus,
- anamneesis õe või venna surm naatriumvalproaadi kasutamise ajal tekkinud maksafunktsiooni
häire tõttu,
- porfüüria,
- hüübimishäired või trombotsütopeenia.

Naatriumvalproaati peab kasutama erilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) järgmistel
juhtudel:
- väikelastel ja lastel, kellel on vajalik paralleelne ravi mitme antiepileptikumiga,
- luuüdikahjustusega patsientidel (hoolikas jälgimine on vajalik),
- lastel ja noorukitel, kellel on mitmeid puudeid ja epilepsia raske vorm,
- päriliku ensüümdefitsiidiga patsientidel,
- ebapiisava neerufunktsiooni ja hüpoproteineemiaga patsientidel. Arvesse tuleb võtta vaba
valproehappe kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja selle alusel vähendada annust,
- süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) korral või patsientidel, kellel esinevad selle sümptomid
(valproaat võib harva põhjustada immuunsüsteemi reaktsioone).

Lapsed
Väikelastel on naatriumvalproaat esmavalik ravimiks ainult erandjuhtudel; seda tuleb rakendada suure
ettevaatusega ning pärast riski-kasu suhte hoolikat hindamist; võimalusel kasutada monoteraapiana.

Maksa- ja pankreasekahjustus
Lastel ja noorukitel on harvadel juhtudel täheldatud rasket, eluohtlikku, surmaga lõppenud maksa- või
pankreasekahjustust, seda eriti kombinatsioonravi puhul teiste antiepileptikumidega. Kõige
sagedamini on kahjustuse korral tegemist alla 3-aastaste väikelastega, kellel on raskekujulised
epilepsiahood, mille taustal esineb sageli ajukahjustust, vaimse arengu peetust ja/või pärilikku
ainevahetushaigust. Selle patsiendirühma puhul tuleb naatriumvalproaati manustada erilise
ettevaatusega ning monoteraapiana. Kogemused on näidanud, et vanusega (eriti pärast 10. eluaastat)
langeb maksahaiguste esinemissagedus oluliselt. Enamikul juhtudest täheldati kahjustuse teket
esimese 6 ravikuu vältel, eriti aga 2. ja 12. nädala vahel ning seostati peamiselt teiste
antiepileptikumide paralleelse kasutamisega.

Hepatotoksilisuse kliinilised sümptomid
Varasel diagnoosimisel on tähtsad kliinilised sümptomid. Seejuures tuleb eriti arvestada järgmiste
seisunditega, mis võivad ikterusele eelneda, eriti ohustatud patsientidel (vt ka ülaltpoolt „suhtelised
vastunäidustused“):
• mittespetsiifilised, enamasti ootamatult tekkinud sümptomid, näiteks asteenia, halb enesetunne,
isutus, letargia, hematoomid, turse, uimasus ja iiveldus, millega võib mõningatel juhtudel
kaasneda korduv oksendamine ja kõhuvalu;
• epilepsiaga patsientidel korduvad krambihood.
Eelnimetatud sümptomite tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada.
Patsientidele (või laste puhul nende vanematele) tuleb öelda, et nad teavitaksid mis tahes neist
sümptomitest kohe arsti. Nimetatud patsientidel tuleb kohe läbi viia uuringud, sealhulgas kliiniline
uurimine ja maksafunktsiooni bioloogiline hindamine.

Ravi kohene lõpetamine
Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui kahtlustatakse rasket maksafunktsiooni häiret või
pankrease kahjustust või kui tekib üldseisundi seletamatu halvenemine või kalduvus veritsusele. Ravi
katkestamise kriteeriumiteks loetakse suuremat kui 2...3-kordset tõusu seerumi aspartaadi
aminotransferaasi (AST) ja alaniini aminotransferaasi (ALT) väärtustes, seda ka kliiniliste sümptomite
puudumisel (arvestada tuleb samal ajal manustatavate ensüüme indutseerivate ravimite toimet);
ebanormaalselt pikenenud protrombiini aeg; leelisfosfataasi ja bilirubiini väärtuste tõus ja muutused
valgusisalduses ning kerge (1,5...2-kordne) maksa transaminaaside sisalduse suurenemine samaaegse
ägeda, palavikuga kulgeva infektsiooniga.

Laste ja noorukite (< 15 a) puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajakava:
Enne ravi alustamist, seejärel 6 kuu jooksul üks kord kuus ja pärast seda kaks korda 3-kuuliste
vahedega. Lisaks on soovitatav, et lapsevanematel/hooldajail oleks olemas regulaarne telefonikontakt
vastutava personaliga, et tagada laboratoorsete uuringute vahelisel ajal toksiliste või muude kliiniliste
sümptomite varajane avastamine.



Enne ravi alustamist tehtavad laboratoorsed analüüsid
Kliiniline veri (CBC, complete blood count), sh trombotsüüdid; hüübivuse näitajad (INR, APTT,
fibrinogeen, faktor VIII ja sellega seotud faktorid); amülaas seerumis, AST, ALT, γ-GT, lipaas,
leelisfosfataas, üldine bilirubiin, valk, glükoosisisaldus veres.

Ravi ajal tehtavad laboratoorsed analüüsid
Laboratoorsed analüüsid tuleb teha igal visiidil arsti juurde. Kliiniliste anomaaliate puudumisel piisab
kliinilise vere analüüsist (sh trombotsüüdid) ja maksa aminotransferaasidest. Sellele vaatamata tuleks
igal teisel korral määrata hüübivusparameetrite uuring (vt eespool).

12 kuud kestnud ravi järel piisab kliiniliste anomaaliate puudumisel 2...3 uuringust (vastavalt
kliinilisest ja laboratoorsest) aastas.

Noorukite (> 15 a) ja täiskasvanute puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute
ajakava:
Noorukitel ja täiskasvanutel on raskete või isegi fataalsete tüsistuste tekkeoht väga väike. Seetõttu
on juhul, kus enne ravi algust on teostatud põhjalik kliiniline läbivaatus ja laboratoorsed uuringud
(sarnaselt laste puhul rakenduvale), soovitatav, et verepildi uuring (kaasa arvatud trombotsüüdid),
maksa ja pankrease funktsionaalseid uuringuid viidaks läbi regulaarsete ajavahemike tagant; viimane
kehtib eriti esimese kuue kuu kohta.

Siiski ei tohiks vastutav arst tugineda ainuüksi verenäitajatele, kuna viimastes ei pruugi kõikidel
juhtudel kõrvalekaldeid olla. Hindamise puhul on ülioluline kliinilise anamneesi kogumine ja
läbivaatus. Tuleb silmas pidada, et mõningatel isikutel võib esineda maksaensüümide aktiivsuse ajutist
tõusu, ilma et oleks alust kahtlustada maksafunktsiooni häiret. Seda tuleb sagedamini ette ravi alguses.

Hüperammoneemia
Ravi
naatriumvalproaadiga
võib
anda
ammoniaagikontsentratsioonide
tõusu
plasmas
(hüperammoneemia). Seetõttu tuleb apaatia, unisuse, oksendamise, hüpotensiooni ja krambihoogude
sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi kui ka valproehappe plasmasisaldusi. Vajadusel tuleb annust
vähendada.
Uureatsükli ensümaatilise häire kahtlusel tuleb valproehappega ravi alguses määrata ammoniaagi
sisaldus.

Krambihoogude süvenemine
Nagu teistegi epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad krambihood mõnel patsiendil süveneda.

Verehüübivuse näitajad
Vahel, eriti suurte annuste korral, võib tulla ette pikenenud veritsust ja/või trombotsütopeeniat.
Seetõttu tuleb limaskestade ootamatu veritsusega või hematoomitendentsiga patsiendid suunata
edasisele uurimisele.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui teiste laboratoorsete parameetrite muutuste (nt
fibrinogeeni ja hüübivusfaktorite (peamiselt faktor VIII) vähenemine, bilirubiini sisalduse või
maksaensüümide aktiivsuse tõus) taustal esineb oluliselt pikenenud tromboplastiini aeg. Enne
kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure on soovitatav määrata trombotsüütide hulk,
tromboplastiiniaeg, veritsusaeg ja fibrinogeen. Protrombiini aega tuleb hoolikalt jälgida, kui samal ajal
kasutatakse K-vitamiini antagoniste.

Ravi katkestamine
Naatriumvalproaadiga ravimise katkestamine või üleminek teisele epilepsiavastasele ravimile peab
toimuma ettevaatlikult ja järk-järgult. Äkiliste muutuste tulemusel võivad epilepsiahood järsult
süveneda ja sageneda. Annusest sõltumatute kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravimi manustamine
katkestada.



Karbapeneemid
Samaaegne valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemide kasutamine ei ole soovitatav (vt
lõik 4.5).

Salitsülaadid
Samaaegset salitsüülpreparaatidega ravi alla kolmeaastastel lastel tuleb vältida, et ei tekiks
maksatoksilisuse ohtu.

Kehakaalu tõus
Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu tõusust, soovitades erinevaid
võimalusi selle vältimiseks, kuna kehakaalu tõus on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur (vt
lõik 4.8).

Tütarlapsed/naissoost noorukid/fertiilses eas naised/rasedus:
Orfiril long’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, fertiilses eas naiste ja rasedate raviks,
välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses selle
kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt
puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle
vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui fertiilses eas naine, kes saab ravi Orfiril long’iga,
planeerib rasedust või rasestub.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb
teavitada ohtudest, mis on seotud Orfiril long’i kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste
teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema eriti kindel, et patsient mõistab järgnevat:

• rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu,
olemus ja suurus;
• vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;
• vajadus ravi regulaarselt hinnata;
• vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele
alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on
kogemusi epilepsia või bipolaarse häire ravis.

Mõju seroloogilistele testidele
Naatriumvalproaat metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, mis võib anda ekskretsiooniuuringu
valepositiivse ketokehade näidu ja mida tuleb diabeedi puhul ketoatsidoosi kahtluse korral jälgida.

HIV replikatsioon
Mõnedes in vitro uurimustes on näidatud, et naatriumvalproaat stimuleerib inimese immuundefitsiidi
viiruse (HIV) replikatsiooni. Viimati mainitu kliiniline tähendus ei ole teada.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine
Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel
patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume
kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud.


Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei
ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel
rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või
suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Naatriumisisaldus
Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta.
Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse kohta.
Orfiril long 1000 mg sisaldab 6 mmol (137,9 mg) naatriumi ühe annuse kohta.
Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Naatriumvalproaadi kombineerimisel teiste antiepileptikumidega tuleb silmas pidada, et võivad
tekkida pöördefektid plasmakontsentratsioonide suhtes.

Valproehapet mõjutavad järgmised ravimid:
- Ensüüme indutseerivad epilepsiavastased ravimid nagu fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon ja
karbamasepiin (kasutatakse ka bipolaarse häire raviks) suurendavad valproehappe eritumist
ning seega nõrgendavad selle toimet. Ensüüme indutseerivad ravimitega kooskasutamine võib
suurendada maksatoksilisuse ja hüperammoneemia tekkeohtu.
- Annusest sõltuvalt suurendab felbamaat vaba valproehappe plasmasisaldust lineaarselt
ligikaudu 18%.
- Meflokviin suurendab valproehappe lagundamist ja võib suurendada ka hoogude sagedust.
Seetõttu võib koosmanustamine viia epilepsiahoogude tekkele.
- Manustades valproehapet samal ajal tsimetidiini, fluoksetiini ja erütromütsiiniga, võib
valproehappe kontsentratsioon seerumis suureneda. Siiski on teatatud ka juhtudest, kui
valproehappe ja fluoksetiini koosmanustamisel on valproehappe kontsentratsioon seerumis
vähenenud.
- Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud vere valproehappesisalduse vähenemisest -koosmanustamisel väheneb valproehappesisaldus 60…100% ligikaudu kahe päeva jooksul.
Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist
valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt
lõik 4.4).
- Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine
võib suurendada veritsusohtu. Seetõttu on koosmanustamise korral soovitatav regulaarselt
kontrollida verehüübivuse näitajaid. Atsetüülsalitsüülhape vähendab ka valproehappe
seondumist plasmavalkudega. Seetõttu on soovitatav verehüübivuse regulaarne kontroll.
Naatriumvalproaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine on keelatud palaviku ja valude
puhul, eriti imikutel ja väikelastel.
- Rifampitsiin võib langetada valproaadi sisaldust veres vähendades niimoodi ravitoimet. Seetõttu
võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine, kui samaaegselt kasutatakse rifampitsiini.

Valproehape mõjutab järgmisi ravimeid:
- Kliiniliselt olulise tähtsusega on valproaadist tingitud fenobarbitaali kontsentratsiooni
suurenemine, mis võib ilmneda raske sedatsioonina (eriti lastel). Selle tekkel tuleb
fenobarbitaali või primidooni annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt
fenobarbitaaliks). Seetõttu soovitatakse hoolikat jälgimist, eriti kombinatsioonravi esimese 15
päeva jooksul.
- Kui patsient saab ravi fenütoiiniga, võib valproehappe lisamine või valproehappe annuste
suurendamine suurendada vaba fenütoiini hulka (seerumivalkudega seondumata toimiva
fraktsiooni kontsentratsioon), ilma et fenütoiini kogusisaldus seerumis suureneks. See võib
suurendada kõrvaltoimete, eriti ajukahjustuse tekkimise riski (vt ka lõik 4.8).
- Lastel võib tõusta seerumi fenütoiini tase klonasepaami ja valproehappe koosmanustamisel.


- Valproehappe ja karbamasepiini koosmanustamisel on kirjeldatud sümptomeid, mis on
tõenäoliselt tingitud karbamasepiini toksiliste toimete võimendumisest valproehappe toimel.
Valproehape võib tõsta karbamasepiin-10,11-epoksiidi taset toksilise tasemeni vaatamata
sellele, et karbamasepiini tase püsib terapeutilises vahemikus. Näidustatud on kliiniline
jälgimine, eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajaduse korral tuleb annust kohandada.
- Tervetel isikutel tõrjus valproaat diasepaami plasma albumiini seondumiskohalt välja ja
inhibeeris selle biotransformatsiooni. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami
kontsentratsioon suureneda ning diasepaami vaba fraktsiooni vereplasma kliirens ja
jaotusruumala väheneda (vastavalt 25% ja 20%). Kuid poolestusaeg ei muutu.
- Valproaadi ja lorasepaami samaaegne manustamine tervetele isikutele vähendas lorasepaami
vereplasma kliirensit kuni 40%.
- Kooskasutamisel võib tõusta oluliselt nimodipiini tase, põhjuseks on siin metaboolne
pärssimine.
- Valproehape pärsib lamotrigiini ainevahetust. Seetõttu tuleb enne kooskasutamist lamotrigiini
annust vähendada. Risk nahareaktsioonide tekkeks paistab olevat suurem valproehapet
sisaldavate ravimite kombineerimisel lamotrigiiniga. On teatatud üksikutest raske
nahareaktsiooni juhtudest, mis kujunesid välja 6 nädala jooksul pärast kombineeritud ravi
alustamist ja mis osaliselt taandusid pärast ravimi manustamise katkestamist või üksnes pärast
vastavat ravi.
- Naatriumvalproaat suurendab etosuktsimiidi plasmasisaldust, suurendades kõrvaltoimete riski.
Nende kahe ravimi kombineerimisel on soovitatav kontrollida etosuktsimiidi plasmasisaldusi.
- Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mis toob kaasa toksiliste
reaktsioonide riski suurenemise.
- Valproehape võib suurendada felbamaadi plasmasisaldust ligikaudu 50% võrra.
- Samuti mõjustatakse teiste aktiivsete toimeainete (nt kodeiin) metabolismi ja seonduvust
valkudega.

Muud:
- Kombinatsioonis barbituraatide, bensodiasepiinide (nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam),
neuroleptikumide, antidepressantide või MAO inhibiitoritega võib naatriumvalproaat
võimendada nende ravimite kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Selliste kombinatsioonide
puhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajaduse korral annuseid kohandada.
- Valproehappe ja topiramaadi koosmanustamist on seostatud entsefalopaatia ja/või
hüperammoneemiaga. Neid kahte ravimit saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida
hüperammoneemilise entsefalopaatia suhtes.
- Liitiumiga kombineerimisel tuleb regulaarselt jälgida mõlema aktiivse toimeaine
plasmasisaldusi.
- Klonasepaami ja valproehapet sisaldavate ravimite koosmanustamine põhjustas absaansi nendel
patsientidel, kellel eelnevalt esinesid absaansi tüüpi krambid.
- Naiste puhul, kes tarvitavad hormonaalseid kontratseptiive, pole suukaudsete kontratseptiivide
plasmasisalduse langustendentsi täheldatud, kuna naatriumvalproaadil puudub ensüüme
indutseeriv toime.
- On võimalik, et potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid, sh alkohol, võivad maksatoksilisust
süvendada.
- Skisoafektiivse häirega patsientidel tekkis valproehappe, sertraliini (antidepressant) ja
risperidooni (neuroleptikum) koosmanustamisel katatoonia.

Orfiril long'i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, fertiilses eas naiste ja rasedate raviks,
välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi ajal
peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui naispatsient plaanib
rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele


Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega.
Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi
osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid
Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et
kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete
naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust
üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest
väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.
Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige
sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe,
kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu
kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired
Andmed on näidanud, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid
vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate
annuste korral ohtu ei ole, ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik kindlaks teha. Täpne riski
gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.
Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud
intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l
eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.
Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot
(IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki
kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste
intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.
Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.
Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproaadiga kokku
puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi
(ligikaudu viiekordne) tekkeks.
Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproaadiga kokku puutunud lastel võib olla suurem
tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja fertiilses eas naised (vt ülal ja lõik 4.4)

Kui naine planeerib rasedust
• Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos
hüpoksiaga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.
• Rasestuda kavatsevatel või rasedatel naistel tuleb uuesti hinnata valproaadiga ravimise vajadust.
• Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele
alternatiivsele ravile enne eostamist.

Ravi valproaadiga ei tohi katkestada enne kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on
hinnanud valproaadiga ravi kasu/riski suhet patsiendile. Kui kasu/riski suhte hoolika hinnangu alusel
jätkatakse raseduse ajal ravi valproaadiga, on soovitatav:
- Kasutada väikseimat efektiivset annust ja jagada valproaadi ööpäevane annus mitmeks väikseks
annuseks, mida manustatakse päeva jooksul. Teiste ravimvormide asemel tuleb eelistada
toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, et vältida järske kontsentratsioonitõuse
vereplasmas.
- Foolhappe täiendav manustamine enne rasestumist võib vähendada neuraaltoru defektide riski
nagu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära sünnidefektid või
väärarendid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.
- Rakendada spetsiaalset prenataalset monitooringut võimalike neuraaltoru defektide või teiste
väärarendite kindlakstegemiseks.



Risk vastsündinule
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud
hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia,
hüpofibrinogeneemia ja/või teiste hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka
afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-vitamiinist
sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul.
Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas,
hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud
hüpoglükeemia juhtudest.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosi
juhtudest.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida
ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse
häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine
Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema
vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel on täheldatud
hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).
Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Orfiril long’iga,
arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus
Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja
testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8).
Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Kui patsient kavatseb juhtida liiklusvahendit või tegelda teiste ohtlike tegevustega, tuleb arvestada, et
toimed kesknärvisüsteemile (nagu unisus või segasus) võivad reaktsioonikiirust sel määral muuta, et
patsiendi võime juhtida liiklusvahendit, käsitseda masinaid või sooritada kukkumis- või
õnnetusjuhtumiohtlikke tegevusi on halvenenud olenemata sellest, milline see on ravitava seisundi
tõttu. Selline toime on enam väljendunud suuremate annuste puhul ja valproehappe koosmanustamisel
teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega, samuti alkoholiga.

Sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on naatriumvalproaadi puhul seedetrakti häired, mida esineb
ligikaudu 20% patsientidest. Sagedamini esinevad kõrvaltoimed on rasvumine ja polütsüstiliste
munasarjade sündroom (≥ 1% kuni < 10%). On täheldatud raske (ja isegi surmaga lõppeva) maksa- ja
pankreasekahjustuse juhtusid, eriti lastel, keda ravitakse suurte annustega või valproehappe ja teiste
epilepsiavastaste ravimite kombinatsiooniga (kliinilised tunnused vt ka lõik 4.4 „Erihoiatused ja
ettevaatusabinõud kasutamisel”).

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse vähenemise järjekorras:
väga sage (> 1/10);
sage (> 1/100 kuni < 1/10);
aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100);
harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000);
väga harv (< 1/10 000);
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage:
leukopeenia, trombotsütopeenia


Harv:
agranulotsütoos, vere punaliblede aplaasia
Väga harv:
veritsusaja pikenemine, pantsütopeenia, aneemia, luuüdikahjustus, fibrinogeeni ja/või
hüübivusfaktori VIII kontsentratsiooni langus, trombotsüütide agregatsiooni häired,
neutropeenia, lümfotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt:
angioödeem
Harv:
erütematoosne luupus
Väga harv:
allergilised reaktsioonid (vt ka Naha ja nahaaluskoe kahjustused)

Endokriinsüsteemi häired
Aeg-ajalt:
antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH)
Harv:
hüperandrogenism

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage:
hüperammoneemia*1, söögiisu tõus või langus
Harv:
hüperinsulineemia
Väga harv:
hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired
Harv:
segasus, hallutsinatsioonid, ärrituvus

Närvisüsteemi häired
Sage:
unisus, treemor, paresteesiad, somnolentsus
Aeg-ajalt:
mööduv kooma, osadel juhtudel koos krampide sagenemisega, letargia*2
Harv:
stuupor*2, ataksia, spastilisus, peavalu, hüperaktiivsus
Väga harv:
entsefalopaatia*3, ajuatroofiaga seotud dementsus (pöörduv pärast ravi lõpetamist),
ekstrapüramidaalsed häired, näiteks parkinsonistlik sündroom (pöörduv)
Teadmata:
krambihoogude süvenemine, sedatsioon

Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage:
kuulmislangus (pöörduv või pöördumatu)
Väga harv:
kõrvade kumisemine

Vaskulaarsed häired
Sage
verejooks
Harv:
vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv:
eosinofiilne pleuraefusioon

Seedetrakti häired
Väga sage:
kõhuvalu, oksendamine, iiveldus
Sage:
kõhulahtisus
Harv:
pankreatiit (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4), süljeerituse suurenemine

Maksa ja sapiteede häired
Harv:
raske maksakahjustus*4 (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4), sealhulgas
maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage:
juuste ajutine väljalangemine, juuste pleekimine ja lokkiminek
Harv:
multiformne erüteem, eksanteem
Väga harv:
Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs (st Lyellʼi sündroom),
ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-i sündroom)
Teadmata:
hirsutism (nt polütsüstiliste munasarjade sündroomi tagajärjel)



Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata:
On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest
nendel patsientidel, kes saavad valproaadiga pikaajalist ravi. Valproaadi
toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada

Neerude ja kuseteede häired
Väga harv:
Fanconi sündroom (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria, glükosuuria,
pöörduv pärast ravi lõpetamist), enurees lastel
Teadmata:
neerupuudulikkus, interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni halvenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage:
polütsüstiliste munasarjade sündroom, amenorröa
Harv:
meeste viljatus*5, düsmenorröa
Teadmata:
ebanormaalne spermatogenees (spermatosoidide vähenenud arv ja/või liikuvus)5

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired
Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv:
hüpotermia, perifeersed tursed

Uuringud
Sage:
kehakaalu tõus (polütsüstiliste munasarjade sündroomi riskitegur (vt ka lõik 4.4),
kehakaalu langus, maksaensüümide sisalduse suurenemine
Harv:
insuliinilaadset kasvufaktorit siduva valgu I vähenemine
Väga harv:
kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni analüüsis (kliiniline tähendus on teadmata)

*1 Kui maksafunktsiooni näitajad on muutuseta, ei ole isoleeritud ja mõõdukalt väljendunud
hüperammoneemia korral vaja ravi lõpetada.
*2 Stuupori ja letargia juhtumid on vahel esinenud koos krampide esinemissageduse suurenemisega,
mis möödub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Enamik nendest juhtudest ilmnesid
kombineeritud ravi korral (eriti koos fenobarbitaali või topiramaadiga) või pärast kiiret annuse
suurendamist.
*3 Harvadel juhtudel on täheldatud tundmatu patogeneesiga entsefalopaatia teket lühikese aja jooksul
pärast valproehapet sisaldava ravimi kasutamist; ravi katkestamisel entsefalopaatia lahenes. Mõnel
taolisel juhul on kirjeldatud ammooniaagi taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel
fenobarbitaali taseme tõusu. Isoleeritud juhtudel, eriti suurte annuste korral või teiste
antiepileptikumidega kombineerimisel, on esinenud kroonilist entsefalopaatiat. Nimetatud juhtumitega
kaasnesid neuroloogilised sümptomid ja kõrgemate kortikaalsete funktsioonide häire, mille etioloogia
pole samuti selge.
*4 Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele maksakahjustuste tunnustele: antiepileptilise toime
nõrgenemine, mida iseloomustab epileptiliste hoogude taastumine või sagenemine, füüsiline nõrkus,
söögiisu puudus, iiveldus või korduv oksendamine, ebaselge põhjusega ülakõhuvalud, üldiste või
lokaalsete tursete teke, loidus, teadvuse häired koos segasuse tekkega, erutus ja liikumishäired. Väga
harvadel juhtudel on täheldatud ka sarnase kliinilise pildiga pankreaatilist kahjustust. Nimetatud
kliiniliste tunnuste osas tuleb hoolikalt jälgida lapsi ja väikelapsi. Kui mainitud sümptomid on püsiva
või raske iseloomuga, tuleb lisaks põhjalikule kliinilisele läbivaatusele korraldada ka vastavad
laboratoorsed analüüsid (vt lõik 4.4).
*5 On andmeid, et see muutus on taanduv valproaatravi katkestamise järgselt (vt lõik 4.6).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Intoksikatsiooni hindamisel tuleb arvesse võtta hulgimürgistuse võimalust mitmete ravimite
tarvitamise tulemusena (nt enesetapukatsete korral).

Referentsvahemikus (340...700 mikromooli/l) on valproehappe toksilisus väike. Väga harva on nii
lastel kui ka täiskasvanutel esinenud ägedat valproehappe mürgistust vereseerumi sisaldusega üle
700 mikromooli/l. Kirjanduses on andmeid üksikute surmaga lõppenud mürgistuste kohta nii ägeda
kui ka kroonilise üleannustamise tulemusena.

Üleannustamise sümptomid
Mürgistusega kaasnevaid sümptomeid iseloomustab segasus, sedatsioon või isegi kooma, müasteenia
ja hüpo- või arefleksia. Eraldiseisvatel juhtudel on täheldatud ka hüpotensiooni, mioosi, südame-
veresoonkonna ja hingamiselundkonna häireid, ajuturset, metaboolset atsidoosi, hüpokaltseemiat ja
hüpernatreemiat. Nii lastel kui ka täiskasvanutel provotseerib suur plasmakontsentratsioon
ebanormaalseid neuroloogilisi reaktsioone, nagu suurenenud krambivalmidus ja muutused käitumises.

Üleannustamise ravi
Spetsiifilist antidooti pole. Seetõttu peab ravi piirduma üldiste meetmete rakendamisega, eesmärgiga
eemaldada aktiivne toimeaine organismist ja toetada elutähtsaid funktsioone. Suukaudse
üleannustamise puhul tuleb esile kutsuda oksendamine ja/või teha maoloputus ja kui võimalik, siis
30 minuti jooksul pärast ravimi allaneelamist anda aktiveeritud sütt. Sellisel juhul on vajalik
intensiivne meditsiiniline jälgimine.

Abiks võib olla hemodialüüs või diureesi forsseerimine. Peritoneaaldialüüsi toime on nõrk.

Aktiivsöe hematogeense perfusiooni või täieliku plasmavahetuse ja vereülekande efektiivsuse kohta
on kogemused olnud siiani ebapiisavad. Seetõttu on, eriti laste puhul, soovitatav statsionaarne
intensiivravi ilma spetsiaalsete detoksifikatsioonitehnikate rakendamiseta, jälgides samal ajal siiski
plasmasisaldusi.
On teatatud intravenoosselt manustatud naloksooni efektiivsest kasutamisest teadvuse hägustumise või
kao korral.

Farmakoterapeutiline rühm: Epilepsiavastased ained; Rasvhappe derivaadid.
ATC-kood: N03AG01

Valproehape on antiepileptikum, millel puudub struktuurne sarnasus teiste antikonvulsantide aktiivsete
koostisainetega. Valproehappe krambivastast efektiivsust on näidatud nii katseloomadel kui ka
inimestel. Aktsepteeritavaks seletuseks on GABA-vahendatud inhibitsiooni suurenemine
presünaptilise toime mõjul GABA metabolismile ja/või postsünaptiline toime närvirakkude
membraanide ioonkanalitele.

Erinevate ravimite transportimisel osalevad transportvalgud eemaldavad ajust ravimeid ja võivad
vähendada epilepsiaravimite kontsentratsiooni nende toimekohas. Nimetatud transportvalkude liigne
ekspressioon võib viia resistentsusele ravimi suhtes ja status epilepticus'e või ravimresistentse
epilepsia tekkele. Prekliinilistes ja in vitro uuringutes on näidatud, et valproehapet ei eemaldata ajust
erinevate ravimite transportimisel osalevate transportvalkude poolt. Seetõttu on antud mehhanismiga
resistentsuse teke valproehappe suhtes vähe tõenäoline.

Valproehappe lahustuvus vees on väike (1:800), naatriumvalproaadi lahustuvus vees on hea (1:0,4).

Imendumine
Suukaudse manustamise järel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool seedetraktist kiiresti ja
peaaegu täielikult ja nende biosaadavus on ligikaudu 100%.

Jaotumine
Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg sõltub ravimvormist. Valproaadi biosaadavuse
osas ei täheldatud depoopreparaatide ja gastroresistentsete tablettide osas olulist erinevust.
Depoograanulite või kapslite manustamise järgselt saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon
6…8 tunni jooksul. Vereplasma valproaadisisaldus kõikus depoopreparaatide manustamisel vähem kui
kiirelt imenduvate preparaatide manustamisel.
Annuse ja plasmasisalduse vaheline seos on lineaarne. Otsene seos valproehappe plasmasisalduse ja
efektiivsuse
vahel
puudub,
ent
referentsvahemikuks
peetakse
tavaliselt
väärtusi
340...700 mikromooli/l. 700 mikromooli/l ületamisel võivad sageneda kõrvaltoimed. Ravi alustamisel
säilitusannustega saabub stabiilne plasmakontsentratsioon 3...4 päevaga.

Jaotusruumala on vanusest sõltuv ning jääb tavaliselt 0,13...0,23 l/kg vahele (noorukitel
0,13...0,19 l/kg).

Plasmavalkudega (peamiselt albumiin) seondub kuni 90...95% valproehappest. Annuste suurendamisel
seondumine valkudega väheneb. Plasmavalkudega seondumine on väiksem eakatel ja neeru- või
maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati vaba aktiivse toimeaine sisalduse tõusu
(8,5% kuni enam kui 20%) oluliselt langenud neerufunktsiooniga patsientidel.

Raseduse korral kiireneb maksa- ja neerukliirens, samuti tõuseb kolmandal trimestril jaotusruumala,
millega võib kaasneda plasmasisalduste vähenemine vaatamata sellele, et annus on sama. Lisaks on
raseduse kestel täheldatud muutusi seondumises plasmavalkudega, mille tagajärjel tõusis vaba
(terapeutiliselt aktiivse) valproehappe sisaldus.

Valproehape läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Stabiilse kontsentratsiooni korral on
kontsentratsioon rinnapiimas ligikaudu 10 korda väiksem kui plasmas.

Valproehappe kontsentratsioon seljaajuvedelikus on 10 korda väiksem kui plasmas.

Biotransformatsioon
Biotransformatsioon leiab aset glükuroniseerimise ning beeta-, oomega- ja oomega-1-oksüdatsiooni
teel. Ligikaudu 20% manustatud annusest eritub uriini glükuroniidestrina. Esineb üle 20 metaboliidi,
neist oomegaoksüdatsiooni teel tekkivaid peetakse hepatotoksilisteks. Alla 5% manustatud
valproehappe annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Tähtsaimaks metaboliidiks on 3-
ketovalproehape, millest 3...60% jõuab uriini.

Eritumine
Tervetel inimestel on plasmakliirens 5...10 ml/min; kliirens tõuseb, kui manustatakse
ensüümindutseerivaid epilepsiavastaseid aineid (epileptikutel mõõdeti tulemuseks 12,7 ml/min).
Monoteraapia korral on aktiivse toimeaine keskmiseks poolväärtusajaks 12...16 tundi, mis pikaajalise
ravi käigus ei muutu.

Vastsündinutel ja väikelastel vanuses kuni 18 kuud jäävad plasma poolväärtusajad 10 ja 67 tunni
vahele. Pikimaid poolväärtusaegu täheldati vahetult pärast sündi; pärast 2. elukuu täitumist lähenesid
väärtused täiskasvanute omadele.

Maksahaigusega patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamisel on täheldatud
poolväärtusaegu kestusega kuni 30 tundi.

Korduvtoksilisus
Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringute käigus on täheldatud testikulaarset atroofiat,
vas deferens'i degeneratsiooni ja ebapiisavat spermatogeneesi, samuti muutusi kopsudes ja
eesnäärmes. Nimetatud leidude kliiniline olulisus on ebaselge.

Valproehape on hiirtele, rottidele ja küülikutele teratogeenne. Mutageense potentsiaali uuringute
käigus pole mutageenset toimet täheldatud. Rottidel ja hiirtel läbiviidud kartsinogeensete uuringute
käigus täheldati isastel rottidel suurte annuste korral subkutaanse fibrosarkoomi esinemissageduse
tõusu.

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:
Kapsli sisu:
Kaltsiumstearaat
Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud)
Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi
Etüültselluloos
Dibutüülsebakaat
Oleiinhape
Sorbiinhape
Naatriumhüdroksiid

Kapsli kest:
Želatiin
Indigokarmiin (E 132)
Naatriumlaurüülsulfaat
Orfiril long 300 mg sisalduses on täiendav: kinoliinkollane (E 104)

Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:
Kaltsiumstearaat
Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud)
Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi
Etüültselluloos, dibutüülsebakaat
Oleiinhape
Sorbiinhape
Naatriumhüdroksiid

Ei kohaldata.

Tabletipurk, kotike või blisterpakend (150 mg) 3 aastat
Blisterpakend (300 mg) 18 kuud

Orfiril long 300 mg blisterpakendis: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse
eest kaitstult.



Orfiril long 150 mg (blisterpakendis ja tabletipurgis), Orfiril long 300 mg (tabletipurgis), Orfiril long
500 mg ja Orfiril long 1000 mg: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse
eest kaitstult.

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:
100 kapslit blisterpakendis (Alu/Alu) või tabletipurgis (PP, PE).

Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:
100 kotikest (Paber/Alu/PE).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.