SIMVACOR

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei ole
andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kellel on kolesterooli tase normaalne või
suurenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt lõik
5.1).

Annuste vahemik on 5…80 mg ööpäevas, mida manustatakse suukaudselt ühe annusena õhtul. Vajaduse
korral võib annust kohandada mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse annuseni
80 mg ööpäevas ühe annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult raske hüperkolesteroleemia kardiovaskulaarsete tüsistuste suure riskiga patsientidel ning neil, kes ei ole väiksemate annustega
saavutanud ravieesmärke ja kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 4.4).

Simvastatiini õhukese polümeerikattega tablette tuleb manustada koos veega. Tablette tohib võtta nii enne
kui pärast sööki.

Hüperkolesteroleemia. Enne ravi alustamist simvastatiiniga peab patsient üle minema kolesteroolisisaldust
vähendavale dieedile ning see dieet peab jätkuma kogu ravi jooksul. Algannus on tavaliselt 10…20 mg
ööpäevas, mis manustatakse õhtul ühe korraga.
Patsientidel, kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli vähendamist (üle 45%), võib ravi alustada 20...40 mg
ööpäevas, mida manustatakse üksikannusena õhtul. Annust võib kohandada eelpool toodud juhise
kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on
soovitatav annus 40 mg õhtuti või 80 mg ööpäevas, mis on jagatud 3 annuseks - 20 mg, 20 mg ja õhtul
40 mg. Neil haigetel tuleb simvastatiini kasutada lisaravimina teiste lipiidide plasmasisaldust vähendavate
ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon. Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) suure riskiga
patsientidel on tavaline algannus 20...40 mg ööpäevas 1 annusena õhtul. Medikamentoosset ravi võib
alustada samal ajal koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib kohandada eelpool toodud juhise
kohaselt.

Kaasnev ravi. Simvastatiin on efektiivne nii üksikuna kui ka koos sapphappeid siduvate vaikudega
(kolestüramiini ja kolestipooliga). Ravimit tuleb manustada rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4
tundi pärast sapphapete sekvestrandi manustamist.

Simvastatiiniga samal ajal tsüklosporiine, danasooli, gemfibrosiili või teisi fibraate (v.a fenofibraati)
manustavatel patsientidel ei tohi simvastatiini annus ületada 10 mg ööpäevas. Simvastatiiniga samal ajal
amiodarooni või verapamiili manustavatel patsientidel ei tohi simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas.
Patsientidel, kes võtavad simvastatiiniga samal ajal diltiaseemi või amlodipiini, ei tohi simvastatiini annus
ületada 40 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5.).

Neerufunktsiooni kahjustus. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel annuse vähendamine ei ole
tavaliselt vajalik. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb üle
10 mg ööpäevaseid annuseid hoolikalt kaaluda ning suurema annuse vajaduse korral tuleb ravi alustada
ettevaatlikult.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 aastat). Heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastele ja noorukitele (poistel puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle;
tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast menstruatsioonide algust; vanus 10...17 aastat) soovitatav tavaline
algannus on 10 mg üks kord ööpäevas, mida manustatakse õhtul. Enne ravi alustamist simvastatiiniga
peavad lapsed ja noorukid olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil ning jääma sellele
dieedile ka ravi ajal simvastatiiniga.
Soovitatav annusevahemik on 10...40 mg ööpäevas; maksimaalne soovitatav annus on 40 mg ööpäevas.
Annused tuleb määrata individuaalselt laste ravijuhistes sisalduva soovitatava ravieesmärgi alusel (vt
lõigud 4.4 ja 5.1). Annust tohib kohandada nelja või enama nädala järel.
Simvastatiini kasutamise kogemus puberteedieelses eas lastel on piiratud.

Kasutamine eakatel patsientidel. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

- Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi mõne abiaine suhtes.
- Aktiivne maksahaigus või teadmata põhjustel transaminaaside aktiivsuse püsiv tõus vereseerumis.
- Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
- Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, flukonasool,
posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), erütromütsiin, klaritromütsiin,
telitromütsiin ja nefasodoon) (vt lõik 4.5).

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin põhjustada müopaatiat, mille
sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi (CK) plasmataseme
tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia rabdomüolüüsina,
müoglobinuuriale sekundaarselt võib tekkida äge neerupuudulikkus. Väga harva on kirjeldatud
surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas kõrge.

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele on müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest sõltuv.
Kliinilise uuringu andmebaasi järgi, mis hõlmab simvastatiiniga ravitud 41 413 patsienti, kellest 24 747
patsienti (ligikaudu 60%) osalesid uuringutes, kus keskmine järelkontrolli kestus oli vähemalt 4 aastat, oli
müopaatia esinemissagedus ligikaudu 0,03% 20 mg, 0,08% 40 mg ja 0,61% 80 mg kasutamisel ööpäevas.
Nendes uuringutes jälgiti patsiente hoolikalt ja mõned koostoimeid põhjustavad ravimid jäeti välja.
Kliinilises uuringus, kus müokardiinfarkti anamneesiga patsiente raviti simvastatiiniga annuses 80 mg
ööpäevas (keskmine järelkontrolli kestus 6,7 aastat), oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1,0%
võrreldes 0,02%-ga patsientidel, kes said 20 mg ööpäevas. Ligikaudu pooled nendest müopaatia juhtudest
ilmnesid esimesel raviaastal. Müopaatia esinemissagedus igal järgneval raviaastal oli ligikaudu 0,1% (vt
lõik 4.8.).

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb muid
võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldus on juba
ravieelselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb teha kordusmõõtmine 5 kuni
7 päeva hiljem, et kontrollida esmalt saadud tulemuse õigsust.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ja vajadusest ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, -hellusest või
-nõrkusest arstile otsekohe teada anda.

Ettevaatus on vajalik nende patsientide ravimisel, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus.
Referentsväärtuse kindlakstegemiseks tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel juhtudel:
- eakatel (vanus > 65 aasta),
- naissoost patsientidel,
- neerukahjustuse korral,
- ravile allumatu hüpotüreoosi korral,
- pärilike lihashäirete esinemisel patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis,
- statiinidest või fibraatidest põhjustatud lihastoksilisuse esinemisel anamneesis,
- alkoholi kuritarvitamisel.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav on
haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem esinenud statiinidest või fibraatidest tingitud
lihashäireid, siis sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK väärtus on
juba ravieelselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK sisaldust veres.
Kui tugeva füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise
piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ning tekitavad igapäevaseid vaevusi, tuleb
mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on < 5 korda üle normi ülemise piiri. Kui kahtlustatakse
müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb samuti ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib kaaluda ravi jätkamist sama
statiiniga või ravi alustamist mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimise tingimustes.

Müopaatia suuremat esinemissagedust on täheldatud patsientidel, kellel on simvastatiini annust
suurendatud 80 mg-ni. Soovitatav on regulaarne CK aktiivsuse määramine, sest see võib aidata avastada
subkliinilisi müopaatia juhtusid. Siiski puudub kindlus, et CK aktiivsuse jälgimine hoiab ära müopaatia
tekke.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib tõsine meditsiinilist või kirurgilist sekkumist vajav seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest põhjustatud
müopaatiariski (vt lõik 4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (näiteks itrakonasool, ketokonasool, flukonasool,
posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin või
nefasodoon) aga ka manustamisel koos gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooliga (vt lõik 4.2).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samal ajal kasutatakse teisi fibraate või
kui amiodarooni või verapamiili kasutatakse samal ajal simvastatiini suurte annustega (vt lõigud 4.2 ja
4.5). Diltiaseemi või amlodipiini ja 80 mg simvastatiini koosmanustamisel on müopaatia tekkerisk
suurenenud (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib suureneda fusidiinhappe
samaaegsel manustamisel koos statiinidega (vt lõik 4.5).

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir), erütromütsiini, klaritromütsiini,
telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli,
ketokonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiiniga või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb
simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada. Veel enam, ettevaatlik tuleb olla simvastatiini
kombineerimisel mõnede vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasool, tsüklosporiin, verapamiil,
diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Samaaegset greipfruudimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Patsientidel, kes manustavad samaaegselt tsüklosporiini, danasooli või gemfibrosiili, ei tohi simvastatiini
ööpäevane annus ületada 10 mg. Gemfibrosiili ja simvastatiini samaaegset manustamist tuleb vältida,
välja arvatud juhul, kui ravist tulenevad kasud ületavad selgelt võimalikud riskid. Teiste fibraatide (v.a
fenofibraadi), niatsiini, tsüklosporiini või danasooli ja simvastatiini (10 mg ööpäevas) samaaegsel
kasutamisel tuleb samuti kasu ja võimalikke riske hoolikalt võrrelda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fenofibraati tuleb koos simvastatiiniga määrata ettevaatlikult, sest mõlemad preparaadid võivad ka eraldi
põhjustada müopaatiat.

Tuleb vältida simvastatiini üle 20 mg ööpäevaste annuste ja amiodarooni või verapamiili kombineeritud
kasutamist, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab müopaatia tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Vältida tuleb simvastatiini kasutamist annustes üle 40 mg ööpäevas kombinatsioonis diltiaseemi või
amlodipiiniga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab suure tõenäosusega müopaatia
suurenenud tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Harvadel juhtudel on seostatud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkimist HMG CoA reduktaasi inhibiitorite ja
lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhappe) koosmanustamisel, kumbki neist
võib eraldi manustades põhjustada müopaatiat.

Arstid, kes plaanivad kombinatsioonravi simvastatiini ning niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide
modifitseerivas annuses (≥ 1 g ööpäevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini, peavad hoolikalt
kaaluma võimalikku kasu ja riske ning hoolikalt jälgima patsiente iga lihasvalu, lihashelluse või -nõrkuse
nähu ja sümptomi tekke suhtes, eriti ravi esimestel kuudel ning emma-kumma ravimi annuse
suurendamisel.

Ühe käimasoleva kliinilise tulemusuuringu vaheanalüüside põhjal tuvastas üks sõltumatu ohutusseire
komisjon, et hiinlastest patsientidel, kes võtavad simvastatiini 40 mg ja nikotiinhapet/laropipranti
2000 mg / 40 mg, esineb oodatust rohkem müopaatia juhte. Esetimiibil ei olnud otsest seost sagenenud
müopaatiajuhtude tekkega. Seetõttu peab olema ettevaatlik hiinlastest patsientidee ravimisel simvastatiini
(eriti annuses 40 mg või rohkem) ja niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g
ööpäevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini. Kuivõrd statiinidega seotud müopaatia tekkerisk on
annusest sõltuv, siis 80 mg simvastatiini manustamine koos niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide
modifitseerivas annuses (≥ 1 g ööpäevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini, ei ole hiinlastest
patsientide puhul soovitatav. Ei ole teada, kas suurenenud risk müopaatia tekkeks on ka teistel Aasia
patsientidel, kellele manustatakse simvastatiini koos niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide modifitseerivas
annuses (≥ 1 g ööpäevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini.

Kui osutub vajalikuks kasutada fusidiinhappe ja simvastatiini kombinatsiooni, tuleb patsiente hoolikalt
jälgida (vt lõik 4.5). Võib kaaluda simvastatiinravi ajutist peatamist.

Transportvalkude funktsiooni vähenemine
Maksa OATP transportvalkude vähenenud funktsioon võib suurendada simvastatiini süsteemset
ekspositsiooni ja müopaatia ning rabdomüolüüsi tekkeriski. Vähenenud funktsioon võib esineda
koostoimet omavate ravimite (nt tsüklosporiin) inhibeerimise tulemusena või patsientidel, kes kannavad
SLCO1B1 c.521T>C genotüüpi.

Patsientidel, kes kannavad SLCO1B1 geeni alleeli (c.521T>C), mis kodeerib vähem aktiivset OATP1B1
valku, on suurenenud simvastatiini süsteemne ekspositsioon ja müopaatia tekkerisk. Ilma geneetilise
uurimiseta on simvastatiini suure annusega (80 mg) seotud müopaatia tekkerisk üldiselt ligikaudu 1%.
SEARCH uuringu tulemuste põhjal on homosügootse C alleeli kandjatel (nimetatakse ka CC-ks), keda
ravitakse 80 mg-ga, müopaatia tekkerisk ühe aasta jooksul 15%, samas kui heterosügootse C alleeli
kandjatel (CT) on tekkerisk 1,5%. Vastav tekkerisk patsientidel, kellel on kõige levinum genotüüp (TT),
on 0,3% (vt lõik 5.2). Võimalusel tuleb kaaluda C alleeli olemasolu kindlaks tegemist osana kasu ja riski
hindamisest enne patsientidele 80 mg simvastatiini väljakirjutamist ning vältida suuri annuseid nendel,
kellel esineb CC genotüüp. Siiski ei välista selle geeni puudumine müopaatia tekkimise võimalust.

Diabeet
On andmeid selle kohta, et statiinid kui ravimite klass võivad mõnedel patsientidel suurendada vere
glükoosisisaldust ning väga suure diabeedi tekkeriskiga patsientidel esile kutsuda ravi vajava
hüperglükeemia. Samas kaalub selle riski üles statiinide kasutamisest saadav vaskulaarsete riskide
vähendamine, mistõttu see ei tohiks olla ravi katkestamise põhjuseks. Vastava riskiga patsiente (vere
glükoosisisaldus tühja kõhuga vahemikus 5,6…6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2 kohta, vere triglütseriidide
suurenenud sisaldus, hüpertensioon) tuleb riiklike juhiste kohaselt kliiniliselt ja biokeemiliselt hoolikalt
jälgida.

Toimed maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni > 3 korda üle normi ülemise piiri). Simvastatiinravi
katkestamisel või lõpetamisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt,
kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ning seejärel siis, kui see on kliiniliselt
näidustatud. Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse
määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ning seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas)
esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma transaminaaside aktiivsus
tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist kohe korrata ning jätkata testimist varasemast sagedamini.
Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui tõus on üle 3 korra normi ülemise piiri ning on
püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada.

Simvastatiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad märkimisväärsetes kogustes alkoholi.

Nagu teistegi vere lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud
transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (< 3 korra üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need
muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, nendega ei kaasnenud
kliinilisi sümptomeid ning ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinidega seoses on eelkõige pikaajalise ravi korral kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse
kopsuhaiguse juhte (vt lõik 4.8). Haigusele võivad viidata muuhulgas düspnoe, mitteproduktiivne köha
ning üldseisundi halvenemine (nõrkus, kehakaalu langus ja palavik). Kui patsiendil kahtlustatakse
interstitsiaalset kopsuhaigust, tuleb statiinravi lõpetada.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 aastat)
Simvastatiini ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel
vanuses 10...17 aastat on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid
(puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle) ja tüdrukutel, kellel oli menstruatsioonide algusest
möödunud vähemalt üks aasta. Simvastatiiniga ravitud patsientidel oli kõrvaltoimete profiil üldjuhul
sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nendel patsientidel ei ole uuritud 40 mg ületavate
annuste kasutamist. Selles limiteeritud kontrollitud uuringus ei leitud toimet kasvule ega seksuaalsele
küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel või menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel (vt lõigud 4.2,
4.8 ja 5.1). Teismelisi tüdrukuid peab nõustama sobivate rasestumisvastaste meetodite kasutamise osas
ravi ajal simvastatiiniga (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud ravimi
efektiivsust ja ohutust üle 48 nädala kestnud ravi puhul ning pikaajalised toimed kehalisele,
intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Simvastatiini kasutamist ei ole uuritud alla 10-
aastastel patsientidel ega puberteedieelses eas lastel või tüdrukutel enne menstruatsioonide algust.

Abiaine
Tabletid sisaldavad väga väikeses koguses E320 (butüülhüdroksüanisooli).
Butüülhüdroksüanisool omab ärritavat toimet silmadele, nahale ja limaskestadele.

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasi puudulikkuse
ja glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised Koostoimed lipiidide sisaldust langetavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana tekitada müopaatiat
Müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkerisk on suurem, kui ravimit võtta koos fibraatidega. Peale selle esineb
farmakokineetiline koostoime gemfibrosiiliga, mille tagajärjel simvastatiini sisaldus seerumis tõuseb (vt
allpool Farmakokineetilised koostoimed ja lõigud 4.2 ja 4.4). Simvastatiini ja fenofibraadi koos
manustamisel ei ole müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel esinevate riskide
summa. Teisi fibraate puudutavad andmed ravimiohutuse järelvalve ja farmakokineetika kohta on
ebapiisavad. Müopaatia/rabdomüolüüsi harvaesinevaid juhte on seostatud simvastatiini ja lipiide
modifitseerivas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini koosmanustamisega (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed
Allolevas tabelis on esitatud ravimite manustamise juhised koostoimeid omavatele ainetele (lisateave on
antud tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Müopaatia/rabdomüolüüsi riskiga seotud ravimid

Toimeaine
Ravimi määramise soovitused
Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid:
Itrakonasool

Ketokonasool
Posakonasool, flukonasool

Erütromütsiin
Klaritromütsiin
Simvastatiiniga koos vastunäidustatud
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir)
Nefasodoon
Gemfibrosiil
Hoiduge, kuid vajadusel ärge ületage
annust 10 mg simvastatiini ööpäevas
Tsüklosporiin
Ärge ületage annust 10 mg simvastatiini
Danasool
ööpäevas
Teised fibraadid (v.a fenofibraat)
Amiodaroon
Ärge ületage annust 20 mg simvastatiini
Verapamiil
ööpäevas
Diltiaseem
Ärge ületage annust 40 mg simvastatiini
Amlodipiin
ööpäevas
Fusidiinhape
Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kaaluda
võib simvastatiinravi ajutist katkestamist.
Greipfruudimahl
Simvastatiini kasutamisel hoiduge
greipfruudimahlast

Teiste ravimite toime simvastatiinile
CYP3A4 inhibiitoritega seotud koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid suurendavad
müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG-CoA reduktaasi inhibeerivat aktiivsust
simvastatiinravi ajal. Selliste inhibiitorite hulka kuuluvad itrakonasool, ketokonasool, posakonasool,
erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir) ja nefasodoon. Kui
samaaegselt võeti itrakonasooli, põhjustas see enam kui 10-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni
tõusu (aktiivne beeta-hüdroksühappe metaboliit). Telitromütsiin põhjustas 11-kordset simvastatiinhappe
kontsentratsiooni tõusu.

Seetõttu on samaaegne ravi itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt
nelfinaviir), erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi
itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on
vältimatu, tuleb simvastatiinravi selleks ravikuuriks katkestada. Peale selle on vajalik ettevaatus, kui
simvastatiini kombineeritakse teatud nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu flukonasool, tsüklosporiin,
verapamiil või diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi risk suureneb eelkõige siis, kui tsüklosporiini võetakse koos suures annuses
simvastatiiniga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohi tsüklosporiinravi ajal ületada simvastatiini annust
10 mg ööpäevas. Kuigi koostoime mehhanism ei ole veel täielikult selge, on tõestatud, et tsüklosporiin
suurendab HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite AUCi. Simvastatiinhappe AUCi suurenemine on
eeldatavasti osaliselt tingitud CYP3A4 pärssimisest.

Danasool
Danasooli ja simvastatiini suuremate annuste koos manustamisel on müopaatia ja rabdomüolüüsi risk
tõusnud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUCi 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides konjugeerimist
glükuroonhappega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amiodaroon
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb samaaegsel amiodarooni manustamisel koos simvastatiini
suuremate annustega (vt lõik 4.4). Kliinilises uuringus esines müopaatia 6%-l patsientidest, kes said 80 mg
simvastatiini koos amiodarooniga. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas
patsientidel, kes saavad samal ajal amiodarooni, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab suure
tõenäosusega müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Kaltsiumikanali blokaatorid
Verapamiil
Risk müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks suureneb verapamiili samaaegsel manustamisel koos 40 mg või
80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne verapamiili
manustamine 2,3-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi
CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes
saavad samal ajal ravi amiodarooni või verapamiiliga, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu tõenäoliselt
ületab müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem
Risk müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks suureneb diltiaseemi samaaegsel manustamisel koos 80 mg
simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Müopaatia tekkerisk ei suurenenud patsientidel, kes manustasid diltiaseemi
samal ajal 40 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne
diltiaseemi manustamine 2,7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti
osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 40 mg
patsientidel, kes saavad samal ajal ravi diltiaseemiga, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu tõenäoliselt
ületab müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Amlodipiin
Patsientidel, keda ravitakse samal ajal amlodipiini ja 80 mg simvastatiiniga, on suurem risk müopaatia
tekkeks. Müopaatia tekkerisk ei suurenenud patsientidel, kes said amlodipiini samal ajal 40 mg
simvastatiiniga. Farmakokineetilises uuringus viis amlodipiini samaaegne manustamine simvastatiinhappe
ekspositsiooni 1,6-kordse suurenemiseni. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus ületada 40 mg ööpäevas
patsientidel, kes saavad samal ajal amlodipiini, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab suure
tõenäosusega müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski..

Niatsiin (nikotiinhape)
Harvadel juhtudel on seostatud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkimist simvastatiini ja lipiide modifitseerivas
annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini koosmanustamisel. Farmakokineetilises uuringus 2 g nikotiinhappe
prolongeeritult vabaneva üksikannuse manustamisel koos 20 mg simvastatiiniga suurenesid
tagasihoidlikult simvastatiini ja simvastatiinhappe AUC väärtused ja simvastatiinhappe
plasmakontsentratsiooni C
.
max

Fusidiinhape
Müopaatia tekkerisk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos statiinidega, sealhulgas
simvastatiiniga. Simvastatiini kasutamisel on kirjeldatud üksikuid rabdomüolüüsi juhtusid. Kaaluda võib
simvastatiinravi ajutist katkestamist. Kui kombineeritud ravi osutub vajalikuks, tuleb fusidiinhapet ja
simvastatiini saavaid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Greipfruudimahl
Greipfruudimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (enam kui 1 liiter päevas)
greipfruudimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas simvastatiinhappe kontsentratsiooni 7-kordse
suurenemise. Ka 240 ml greipfruudimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul
põhjustas 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb simvastatiinravi ajal vältida greipfruudimahla joomist.

Kolhitsiin
Neerupuudulikkusega patsientidel on harvadel juhtudel teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkimisest
kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel manustamisel. Soovitatav on seda kombinatsiooni manustavate
patsientide tähelepanelik kliiniline jälgimine.

Rifampitsiin
Kuivõrd rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, siis patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi
rifampitsiiniga (nt tuberkuloosi raviks), võivad kogeda simvastatiini efektiivsuse kadumist. Ühes
farmakokineetilises uuringus tervetel vabatahtlikel vähenes simvastatiinhappe kontsentratsioonikõvera
alune pindala (AUC) plasmas 93% võrra, kui samaaegselt manustati rifampitsiini.

Simvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiin ei oma inhibeerivat toimet tsütokroom P450 3A4-le. Seetõttu ei ole oodata, et simvastatiin
mõjutaks tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete kontsentratsiooni plasmas.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahest kliinilisest uuringust - üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel -nähtus, et simvastatiini annused 20...40 mg/ööpäevas võimendavad mõõdukalt kumariinirühma
antikoagulantide toimet: protrombiiniaeg (INR) pikenes uuritavatel 1,7-lt 1,8-le ning patsientidel 2,6-lt
3,4-le. Väga harvadel juhtudel on teatatud INR pikenemisest. Kumariini derivaatidega ravitavatel
patsientidel tuleb enne simvastatiinravi algust protrombiiniaeg määrata ning teha seda sageli ka ravi
alguses, et välistada protrombiiniaja märkimisväärsed kõikumised. Pärast stabiilse protrombiiniaja
saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante saavale haigele
soovitatud tavaliste intervallidega.Kui simvastatiini annust muudetakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi
viia. Antikoagulante mittekasutavatel patsientidel ei ole simvastatiinraviga seoses hemorraagiaid ega
protrombiiniaja muutusi esinenud.

Rasedus: Simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud looteeas HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega kokkupuute
tagajärjel tekkinud kaasasündinud väärarenditest. Ligikaudu 200 prospektiivse jälgimise läbinud rasedal,
kes said esimesel rasedustrimestril simvastatiini või muud sarnast HMG-CoA inhibiitorit, oli aga
kaasasündinud väärarendite sagedus võrreldav üldpopulatsiooniga. Mainitud raseduste arv on statistiliselt
piisav, et välistada 2,5-kordne või suurem kaasasündinud väärarendite sagenemine tavaolukorraga
võrreldes.

Kuigi simvastatiini või muud sarnast HMG-CoA inhibiitorit võtnud emade järeltulijate kohta puuduvad
kaasasündinud väärarendite üldpopulatsiooniga sagedasemale tekkele viitavad tõendid, võib ema ravi
simvastatiiniga vähendada loote organismis mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi
lähteühendiks. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidelangetava ravi katkestamine raseduse ajaks
võib primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud kaugriski mõjutada üksnes vähesel määral. Nendel
põhjustel ei tohi rasedad, rasedust plaanivad ja kahtlustavad naised simvastatiini võtta. Simvastatiinravi
tuleb katkestada raseduse ajaks või kuni rasedus on välistatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine: Seni puuduvad andmed simvastatiini ja selle metaboliitide eritumisest rinnapiima. Kuna
paljud ravimid erituvad emapiima ja kuna simvastatiin võib avaldada tõsiseid kõrvaltoimeid imikule, siis
simvastatiini kasutavad naised ei tohi last imetada.

Simvastatiin ei oma või omab ainult vähest toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski
tuleb sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel võtta arvesse, et turuletulekujärgse kogemuse käigus
on harvadel juhtudel teatatud pearinglusest.

Järgnevate kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus
täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategoriseerimisel on aluseks andmed, mis pärinevad
ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest uuringutest, kaasaarvatud HPS ja 4S, milles
osales vastavalt 20 536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS uuringus registreeriti vaid rasked kõrvaltoimed
ja lisaks ka müalgia ning plasma transaminaaside ja kreatiinkinaasi aktiivsuse tõus. 4S uuringus
registreeriti kõik allpool loetletud kõrvaltoimed. Harvaesinenud kõrvatoimetena määratleti kõrvaltoimed,
mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes uuringutes madalam kui platseeborühmas või
sellega võrreldav ning mille esinemisest on teatatud ka spontaansete kõrvaltoime teatistena.

Keskmiselt 5 aastat kestnud HPS uuringus (vt lõik 5.1), mis hõlmas 20 536 patsienti, kes said simvastatiini
annuses 40 mg ööpäevas (n=10 269) või kellele manustati platseebot (n=10 267), olid ohutusprofiilid
võrreldavad patsientidel, kes said raviks simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas ja platseeboga ravitud
patsientidel. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg simvastatiini ning
5,1% platseebot saanud patsientidest). 40 mg simvastatiiniga ravitud patsientidel oli müopaatia
esinemissagedus alla 0,1%. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel > 3 korda üle
normi ülemise piiri) esines 0,21%-l (n=21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n=9)
platseebot saanud patsientidel.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgnevalt:
väga sage (> 1/10),
sage (≥ 1/100, < 1/10),
aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100),
harv (≥ 1/10 000, < 1/1000),
väga harv (< 1/10 000), sh üksikjuhud,
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv:
aneemia

Psühhiaatrilised häired
Väga harv:
unetus
Teadmata:
depressioon

Närvisüsteemi häired
Harv:
peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia
Väga harv:
mäluhäired

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata:
interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired
Harv:
kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv:
hepatiit/ikterus
Väga harv:
maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv:
lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv:
müopaatia* (sh müosiit), rabdomüolüüs koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma (vt
lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid
*Kliinilises uuringus tekkis müopaatia sagedamini patsientidel, kes said simvastatiini
annuses 80 mg ööpäevas, kui patsientidel, kes said simvastatiini annuses 20 mg
ööpäevas (esinemissagedus vastavalt 1,0% ja 0,02%)
Teadmata:
tendinopaatia, mis mõnikord tüsistus kõõluserebendiga

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata:
erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv:
asteenia

Harva on teatatud väljendunud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud mõned järgmised
nähud: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit, vaskuliit,
trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settereaktsiooni kiirenemine, artriit ja artralgia, nõgestõbi,
fotosensibilisatsioon (naha tundlikkuse suurenemine päikesevalguse suhtes), palavik, nahaõhetus, düspnoe
ja halb enesetunne.

Uuringud
Harv:
seerumi transaminaaside (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas ja
gammaglutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale),
alkaalse fosfataasi aktiivsuse ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus (vt lõik 4.4).

Mõnede statiinide kasutamisel on kirjeldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid:
- unehäired, sh hirmuunenäod;
- mälukaotus;
- seksuaalfunktsiooni häired;
- diabeet: esinemissagedus sõltub diabeedi riskifaktorite (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6
mmol/l, KMI > 30 kg/m2 kohta, vere triglütseriidide suurenenud sisaldus, hüpertensioon
anamneesis) esinemisest või puudumisest.

Lapsed ja noorukid (vanuses 10…17 aastat)
48-nädalases uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja
noorukid (poistel puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast
menstruatsioonide algust) vanuses 10...17 aastat (n = 175), olid simvastatiini saanute rühmas ohutus- ja
taluvusnäitajad üldiselt sarnased platseebot saanud rühmas täheldatuga. Pikaajalised toimed kehalisele,
intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Praegu puuduvad piisavad andmed üle ühe
aasta kestnud ravi kohta. (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest. Maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g.
Kõik patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Rakendada tuleb
sümptomaatilist ja toetavat ravi. Simvastatiin ei ole dialüüsitav.

Farmakoterapeutiline rühm: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA01.

Simvastatiin on sünteetiline vere lipiidide sisaldust alandav aine, mida toodetakse Aspergillus terreuse
fermantatsiooniproduktist.
Olles inaktiivne laktoon, hüdrolüüsub simvastatiin pärast suukaudset manustamist vastavaks
beetahüdroksühappeks.
See simvastatiini peamine metaboliit inhibeerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A (HMG-CoA)
reduktaasi, mis katalüüsib kolesterooli biosünteesi varajast astet, vähendades seega kogu reaktsiooni
kiirust. Kliinilistes uuringutes vähendasid simvastatiini 10...80 mg ööpäevased annused plasma
üldkolesterooli, LDL- ja VLDL-kolesterooli taset. Lisaks tõstis simvastatiin veidi HDL-kolesterooli taset,
mis vähendas LDL/HDL suhet ja üldkolesterool/HDL suhet. Uuringutes hüpertriglütserideemiaga
patsientidel (TG kontsentratsioon üle 2,25 mmol/l) vähendas simvastatiin triglütseriidide kontsentratsiooni
plasmas kuni 30% võrra. Simvastatiinraviga kaasneb ka Apo-B oluline vähenemine.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi 12 patsiendiga vanuses 15…39 aastat, kellel esines
homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, omas simvastatiin, manustatuna 40 mg ööpäevas või
20 mg + 20 mg + 40 mg ööpäevas, efektiivsust LDL-kolesterooli taseme vähendamisel.
Simvastatiini aktiivne vorm inhibeerib spetsiifiliselt HMG-CoA reduktaasi, mis katalüüsib HMG-CoA
muundumist mevalonaadiks. Kuna HMG-CoA muundumine mevalonaadiks on kolesterooli biosünteetilise
tee varajane etapp, siis simvastatiinravi ei põhjusta loodetavasti potentsiaalselt toksiliste steroolide
kumulatsiooni. Pealegi HMG-CoA muundub kergesti tagasi atsetüül-CoA-ks, mis on paljude
biosünteetiliste reaktsioonide tavaliseks prekursoriks.
Simvastatiini on uuritud primaarse hüperkolesteroleemia ravis, kui ainuüksi dieediga ei ole saadud
rahuldavaid ravitulemusi. Simvastatiin osutus väga efektiivseks üld- ja LDL kolesterooli taseme
vähendajaks nii heterosügootse perekondliku kui mitteperekondliku hüperkolesteroleemia puhul ja ka
segatüüpi hüperlipideemia korral, kus oli eriti tõusnud kolesterooli tase. Kahe nädala pärast võis selgelt
täheldada toimet ning maksimaalne terapeutiline vastus saabus 4...6 nädalaga. Ravi jätkumisel säilis ka
vastus. Selgus, et simvastatiinravi lõpetamisel taastub üldkolesterooli ravieelne tase.
Ehkki kolesterool on kõigi steroidhormoonide prekursor, ei ole simvastatiinil tõestatud mingit kliinilist
toimet steroidogeneesile. Simvastatiinil ei ole tõestatud sapi litogeensust suurendavat toimet, mistõttu
tema toimel ei ole karta ka sapikivitõve tekkesageduse tõusu.
Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringutes (4S) hinnati simvastatiini toimet üldsuremusele 4444
patsiendil vanuses 35…70 aastat, kes põdesid südame isheemiatõbe (anamneesis võis olla müokardiinfarkt
või mitte) ning kelle üldkolesterooli tase seerumis ravi algul oli 5,5...8,0 mmol/l ja seerumi triglütseriidide
tase pärast 2-kuulist dieeti 2,5 mmol/l. Kasutati annuseid 20...40 mg/ööpäevas. Ravi keskmine kestus oli
5,4 aastat. Selles randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud (n=2223), multitsentrilises
uuringus kaasnesid simvastatiinraviga (n=2221) üldkolesterooli, LDL kolesterooli ja triglütseriidide
taseme langus - keskmiselt vastavalt 25%, 35% ja 10% - ning HDL kolesterooli tõus keskmiselt 8%.
Simvastatiin vähendas üldsuremuse riski 30%, p = 0,00003 (182 surma simvastatiini rühmas ja 256 surma
platseeborühmas) ja koronaarse suremuse riski 42% võrra, p=0,00001 (111 vs 189). Simvastatiin vähendas
ka tähtsamate koronaarsete haigusjuhtude (koronaarsurm, haiglas diagnoositud ning asümptomaatiline
surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt) ohtu 34%, p<0,00001 (431 patsienti vs 622 patsienti vähemalt
ühe haigusjuhtumiga), võrra ning haiglas diagnoositud surmaga mittelõppenud müokardiinfarktide ohtu
37% võrra.
Lisaks vähendas simvastatiin koronaarsete revaskularisatsiooniprotseduuride teostamise vajaduse riski
(aortokoronaarse šundi või perkutaanne transluminaalne koronaarne angioplastika) 37% võrra, p<0,00001
(252 patsienti vs 383 patsienti). Mittekardiovaskulaarse suremuse osas ei täheldatud gruppide vahel mingit
statistiliselt märkimisväärset erinevust. Simvastatiin vähendas koronaarhaigestumuse riski ühesugusel
määral, arvestades nii üld- kui LDL kolesterooli tasemete lähteväärtusi.
Kuna naiste seas esines kõigest 53 surmajuhtu, siis simvastatiini mõju naiste suremusele ei saa
adekvaatselt hinnata. Kuid ometi vähendas simvastatiin koronaarsete haigusjuhtude ohtu naistel 34%
võrra, (p = 0,01260 naist vs 91 naist vähemalt ühe haigusjuhuga).
Surmaga mittelõppenud tserebrovaskulaarsete haigusjuhtude (ajuinsult, transitoorne ajuisheemia)
retrospektiivne analüüs (75 simvastatiini ja 102 platseebot saanud patsienti) näitas, et nende haiguste oht
vähenes 28% võrra, p = 0,033. Simvastatiini ohutus ja taluvus olid võrreldavad platseebo vastavate
näitajatega.
Ühes platseeboga kontrollitud multitsentrilises uuringus, mis hõlmas 404 patsienti, keda hinnati
kvantitatiivse koronaarangiograafia abil, tõestati, et simvastatiin aeglustab pärgarterite ateroskleroosi
progresseerumist ja vähendab uute kahjustuste ja uute täielike oklusioonide arenemist.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes simvastatiinravi saavate üle 65-aastaste patsientidega oli efektiivsus
üld- ja LDL-kolesterooli taseme langetamise osas samas suurusjärgus nagu keskmiselt üldpopulatsioonil.
Kõrvaltoimete kliinilised ja laboratoorsed leiud ei olnud sagedasemad.

Simvastatiin on farmakoloogiliselt inaktiivne laktoon, mis suures ulatuses hüdrolüüsub inimkehas
vastavaks beeta-hüdroksühappeks. See beeta-hüdroksühape - L-654,969 - on HMG-CoA reduktaasi tugev
inhibiitor. Pärast simvastatiini annuse manustamist on plasmas tuvastatavad nii aktiivsed kui latentsed
inhibiitorid.

Imendumine: Simvastatiin imendub seedetraktist kergesti ning oluline osa imendunud annusest allub
esmasele maksapassaaži efektile enne üldvereringesse jõudmist. Seetõttu on toimeaine biosaadavus madal
(5%). Aktiivse inhibiitori maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 1...2 tundi pärast
manustamist.

Jaotumine: Inimese veres seotakse simvastatiin ja L-654,969 peaaegu täielikult (>95%) plasmavalkudega.

Eritumine: Simvastatiini peamisteks metaboliitideks inimese vereplasmas on L-654,969 ja neli
vähemaktiivset metaboliiti. Süsteemsete tsirkuleerivate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite
poolväärtusajad on ligikaudu 2 tundi. Simvastatiin ja tema metaboliidid erituvad peamiselt sapi kaudu.
Ühes jaotumisuuringus anti uuritavatele 100 mg (20 µCi) 14C-märgistusega simvastatiini viie 20 mg
kapslina, mille järel võeti vere-, uriini- ja väljaheiteproovid. 96 tunni jooksul eritus 13% radioaktiivsusest
uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheites avastatud radioaktiivsuse moodustasid sapiga eritunud
metaboliidid ja nii esialgne kui ka imendumata ravim.
Alla 0,5% annusest eritus 96 tunni jooksul uriiniga HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritena. Plasmas
moodustasid aktiivsed ja täielikud inhibiitorid kogu radioaktiivsuse järgi vastavalt 14% ja 28%
kontsentratsioonikõvera-alusest pindalast (AUC), mis näitab, et enamus ühendeid plasmas olid inaktiivsed
või nõrgalt aktiivsed.

Simvastatiin transporditakse aktiivselt hepatotsüütidesse transporteri OATP1B1 abil.

Patsientide erigrupid
SLCO1B1 geeni c.521T>C alleeli kandjatel on madalam OATP1B1 aktiivsus. Peamise aktiivse
metaboliidi simvastatiinhappe keskmine ekspositsioon (AUC) C alleeli heterosügootsetel kandjatel (CT)
on 120% ja homosügootsetel kandjatel (CC) 221% võrreldes patsientidega, kellel on kõige levinum
genotüüp (TT). Euroopa populatsiooni hulgas on C alleeli esinemissagedus 18%. SLCO1B1
polümorfismiga patsientidel on simvastatiini suurenenud ekspositsiooni risk, mis võib põhjustada
suurenenud riski rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik 4.4).

Prekliinilinsed
Simvastatiini ja selle analoogide suurte annuste manustamine mitmetele loomaliikidele on põhjustanud
mitmesuguseid muutusi erinevates kudedes. Need muutused ei olnud ootamatud, kui arvestada kasutatud
annuste suurust, nende ravimite mevalonaadi sünteesi pärssivat toimet ja sihtensüümi olulist rolli
tsellulaarse homöostaasi säilitamises. Mitmest sellisest muutusest saadud ulatuslikud andmed on
näidanud, et need muutused kujutavad endast nende ravimite liialdatud biokeemilist toimet annuse ja
vastuse kõvera kõrgemas otsas. Seega on ilmnenud, et morfoloogilised muutused maksas rottidel,
lameepiteelhüperplaasia eelmaos rottidel ja hiirtel ja hepatotoksilisus küülikutel on kõik otseselt seotud
HMG-CoA reduktaasi inhibeerimisega.
Uuringutes koertega on simvastatiini suurte annuste korral tuvastatud katarakte, kuid need on olnud väga
madala esinemissagedusega. Samal ajal kui seerumi lipiidide taseme langemise ulatuse ja kataraktide
tekke vahel ei ole selget vastavust, on simvastatiini ja temasarnaste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega
täheldatud järjekindlat seost ravimi kõrgete seerumitasemete ja katarakti arenemise vahel.
Minimaalselt kataraktogeenseid simvastatiini annuseid 50 mg/kg/ööpäevas saanud koertel olid
seerumitasemed (väljendatud kui totaalne HMG-CoA inhibiitor) kuus korda kõrgemad kui inimesel, kes
saaksid maksimaalseid terapeutilisi annuseid 1,6 mg/kg (inimese kehakaaluks on arvestatud 50 kg).

Simvastatiini saavatel koertel on täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu. See võib esineda
kas kroonilise vähese tõusuna või ligikaudu 10…40%-l seda ravimit saaval koeral ajutise hüppelise
ensüümitõusuna. Ühelgi koeral, kellel sellised transaminaaside tõusud esinesid, ei täheldatud mingeid
haigussümptomeid, ja transaminaaside tõusudest ei progresseerunud ükski sellisele tasemele, mis on
seotud ilmse maksanekroosiga, vaatamata pidevale ravimi manustamisele. Ühelgi simvastatiini saanud
koeral ei tuvastatud maksa histopatoloogilisi muutusi.

Kahes koertega läbiviidud simvastatiini ohutusuuringus esines testiste degeneratsiooni. Eriuuringud, mis
olid kavandatud nende muutuste olemuse täiendavaks määratlemiseks, olid edutud, kuna see toime on
raskesti reprodutseeritav ning puudub seos annuse, seerumi kolesteroolitaseme ja ravi kestusega.
Simvastatiini manustati koertele kuni 2 aasta vältel annuses 50 mg/kg/ööpäevas, ilma et oleks täheldatud
toimeid testistele.

Uuringus rottidega täheldati annuste 90 mg/kg/ööpäev korral skeletilihaste nekroosi, kuid see oli rottidele
surmav annus.

Geneetiline toksikoloogia ja kantserogenees. Nii simvastatiini kui vastava vaba happe vormina L-654 969
on sooritatud ulatuslik seeria in vitro ja in vivo geneetilise toksilisuse teste. Nende hulka kuulusid
mikroobide mutageneesi, imetajaraku mutageneesi, DNA ühe keerme katkemise analüüsid ja
kromosomaalaberratsiooni testid. Nende uuringute tulemused ei kinnitanud koostoimet simvastatiini või
L-654 969 ja geneetilise materjali vahel kõrgeima lahustuva mittetsütotoksilise kontsentratsiooni testides
in vitro ega maksimaalselt talutavate annuste testides in vivo.

Rottide ja hiirtega läbiviidud simvastatiini esialgsetes kantserogeensusuuringutes kasutati annuseid
1…25 mg/kg/ööpäevas. Hiirtel ei avastatud üheski koes raviga seotud tuumoritüüpide esinemist. Emastel
rottidel, kellele manustati 25 mg/kg simvastatiini ööpäevas (15,5-kordne inimese maksimaalne soovituslik
annus), täheldati statistiliselt olulist (p ≤ 0,05) follikulaarsete kilpnäärmeadenoomide esinemissageduse
tõusu. Selle healoomulise tuumoritüübi esinemine piirdus emaste rottidega ning sarnaseid muutusi ei
täheldatud isastel, kuid madalamatel annustel (kuni 5 mg/kg/ööpäevas) ei esinenud neid ka emasrottidel.
Need tuumorid kujutavad endast sekundaarset toimet, mis näitab, et simvastatiin soodustab emastel
rottidel kilpnäärme hormooni kliirensit. Mingite muude tuumoritüüpide esinemissageduse statistiliselt
olulist tõusu ei täheldatud simvastatiini saanud rottidel üheski koes.

Nende mõlema uuringu tulemused näitavad, et eelmao lameepiteelhüperplaasia esines erineva suurusega
annuste korral. Need muutused piirduvad aga sellise anatoomilise struktuuriga, mis inimesel puudub.
Pealegi muudes kohtades (nt roti, hiire ja koera söögitorus ja anorektaalühenduses) paiknevad
samasugused rakud olid kahjustamata.
73-nädalastest kantserogeensusuuringutest hiirtel, kes said simvastatiini annuseid kuni
400 mg/kg/ööpäevas (250-kordne inimese maksimaalne soovituslik annus 50 kg-se kehakaalu korral),
nähtus hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide, kopsuadenoomide ning Harderi näärme
adenoomide esinemissageduse tõus. Nii selles uuringus kui ka ülaltoodud 92-nädalase kestusega esialgses
kantserogeensusuuringutes hiirtel oli nende toimete saabumiseks vajalik annuselävi 25 mg/kg/ööpäevas
(15,5-kordne maksimaalne soovitatav terapeutiline annus). Ühes täiendavas, 106 nädalat kestnud
kantserogeensusuuringus manustati rottidele 31...62,5-kordseid inimese maksimaalseid soovituslikke
annuseid, millega saavutati tsirkuleeriva aine kogus/kontsentratsioon (vastavalt kõigi inhibiitorite plasma
AUC-le 24 tunni jooksul), mis oli üle 3,5 korra suurem kui meessoost vabatahtlikel pärast simvastatiini
maksimaalse ööpäevase annuse 80 mg manustamist. Nende annuste ja kontsentratsioonide korral esines
raviga seotud läätse hägunemiste (103 nädala pärast) ja hepatotsellulaarsete kasvajate esinemissageduse
tõus. Vastavalt esialgse kantserogeensusuuringu andmetele ei avalda seda toimet annus 25 mg/kg/ööpäev
(15,5-kordne inimese maksimaalne soovituslik annus). Samuti täheldati kilpnäärme hüperplastiliste
muutuste esinemissageduse tõusu, mis on aga vastavalt varasemale leiule liigispetsiifiline vastus ega oma
tähendust inimesel.

Tableti sisu10 mg
Preželatiniseeritud tärklis
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos
Butüülhüdroksüanisool (E320)
Askorbiinhape
Sidrunhappe monohüdraat
Magneesiumstearaat

Tableti sisu 20 mg ja 40 mg
Preželatiniseeritud tärklis
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos
Butüülhüdroksüanisool (E320)
Sidrunhappe monohüdraat
Magneesiumstearaat

Tableti kate 10 ja 20 mg
Hüpromelloos
Talk
Titaandioksiid
Punane raudoksiid
Kollane raudoksiid (E172)

Tableti kate 40 mg
Hüpromelloos
Talk
Titaandioksiid (E171)
Raudoksiid punane E172

Ei kohaldata.

AL/PVC blister
3 aastat

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga 10 mg
2 aastat

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga 20 mg ja 40mg
3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30°C.
Hoidke originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Simvacor, 10 mg:

Blister (Al/PVC)
Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga.
Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

Simvacor 20 mg:

Blister (Al/PVC)
Pakendi suurused: 30 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga.
Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

Simvacor 40 mg:

Blister (Al/PVC)
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 50 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga.
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 100 ja 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõiki pakendi suurusi või tüüpe ei pruugi müügil olla.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.