VALPROATE SODIUM SANDOZ 500MG

Primaarselt generaliseerunud epilepsiahood:
- tüüpilised ja atüüpilised absansid (petit mal);
- müokloonilised hood;
- toonilis-kloonilised hood (grand mal);
- toonilis-klooniliste hoogude ja absanside segavormid;
- atoonilised hood.

Partsiaalsed hood:
- üksikud (fokaalsed) kui ka komplekssed (psühhomotoorsed) sümptomid;
- sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahood, eelkõige akineetilised ja atoonilised hood.

Primaarselt generaliseerunud epilepsiahoogude puhul sobib enamasti monoteraapia. Partsiaalsete
hoogude, samuti sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahoogude ning primaalselt generaliseerunud
ja partsiaalsete hoogude segavormide puhul tuleb sagedamini rakendada kombineeritud ravi.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või
ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid
ägeda mania ravis Valproate sodium Sandoz'ele.

Epilepsia
Tõhus annus ja pikaajalise ravi kestus tuleb välja selgitada individuaalselt. Eesmärk on püsida
hoovaba minimaalseima annusega (see on eriti oluline raseduse ajal). Annuse sobitamise perioodis on
soovitatav patsiente jälgida. Kuigi päevaannuse, plasmasisalduse ja ravitoime vahel ei ole ühest

korrelatsiooni näidatud, on üldjuhul ravi eesmärk saavutada plasmatase vahemikus 40…100
mikrogrammi/ml (300...700 mikromol/l) naatriumvalproaati. Siinjuures ei saa aga välistada soodsamat
toimet väiksema või suurema plasmasisalduse puhul, seda eelkõige lastel.

Kui kasutatakse annuseid 35 mg või enam naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta, on soovitatav
ravimi sisaldust plasmas jälgida.

Mõnedel juhtudel saavutatakse täielik ravivastus pärast 4...6-nädalast ravi, mistõttu ei tohi
päevaannuseid väga kiiresti suurendada.

Mitte ületada naatriumvalproaadi maksimaalset ööpäevast annust 60 mg naatriumvalproaati kg
kehakaalu kohta.

Kui toimub üleminek toimeainet kohe vabastavatelt ravimvormidelt Valproate sodium Sandoz 300
mg/500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele, tuleb jälgida, et toimeaine sisaldus
seerumis püsiks piisavana.

Üldjuhul võib kasutada järgmist annustamisskeemi:

Monoteraapia
Algannus
Täiskasvanud ja lapsed
Ravi alustatakse annusega 10...15 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas, mida võetakse
kahe või enama annusena toidukorra ajal; annust suurendatakse järk-järgult kord nädalas 5...10 mg
naatriumvalproaati võrra kg kehakaalu kohta ööpäevas, kuni soovitatud ravitoime on saavutatud.

Säilitusannus
Keskmiselt võetakse annus 20...30 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta päevas järgmistes
vahemikes:
Täiskasvanud: 9...35 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas.
Lapsed: 15...60 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Optimaalne ööpäevane säilitusannus võetakse tavaliselt 1...2 annusena toidukordade ajal.

Lapsed kehakaaluga alla 20 kg
Selles patsientide rühmas tuleb kasutada muud valproaadi ravimvormi, sest annust tuleb tiitrida.

Järgmiselt on toodud soovitatavad naatriumvalproaadi keskmised ööpäevased annused (tabel on
mõeldud suunisena):

Vanus
Kehakaal (kg)
Keskmine annus (mg/ööpäevas)
3...6 kuud
≈ 5,5...7,5
150
6...12 kuud
≈ 7,5...10
150...300
1...3 aastat
≈ 10...15
300...450
3...6 aastat
≈ 15...20
450...600
7...11 aastat
≈ 20...40
600...1200
12...17 aastat
≈ 40...60
1000...1500
Täiskasvanud ja eakad
≥ 60
1200...2100

Kombineeritud ravi
Kui Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette lisatakse juba
võetavatele ravimitele või asendatakse varasemad ravimid, tuleb kaaluda vajadust annust vähendada
või varasemat ravimit (eelkõige fenobarbitooni puhul) muuta, et ennetada võimalikke kõrvaltoimeid
(vt lõik 4.5). Kui varasem ravim jäetakse ära, tuleb seda teha järk-järgult.


Teiste antiepileptikumide (fenobarbitoon, fenütoiin, primidoon ja karbamasepiini) ensüüme aktiveeriv
toime on pöörduv, mistõttu tuleb valproehappe sisaldust seerumis määrata ligikaudu 4...6 nädala
möödudes eelpool nimetatud antiepileptikumi viimasest annusest ning vajadusel päevaannust
vähendada.

Bipolaarse meeleoluhäire korral esinevad mania episoodid
Täiskasvanud
Ööpäevane annus peab olema määratud ja kontrollitud individuaalselt raviarsti poolt. Soovitatav
ööpäevane algannus on 750 mg. Lisaks, kliinilistes uuringutes kasutatud algannus 20 mg valproaati/kg
näitas samuti piisavat ohutusprofiili. Toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme võib anda
üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise
annuseni, mis tagab soovitud kliinilise ravitoime. Ööpäevane annus tuleb kohandada kliinilise
ravivastusega, et saavutada väikseim toimiv annus individuaalsele patsiendile. Keskmine ööpäevane
annus jääb tavaliselt vahemikku 1000 ja 2000 mg valproaati. Patsiente, kes saavad ööpäevaseid
annuseid, mis ületavad 45 mg/kg/päevas, tuleb hoolikalt jälgida. Bipolaarse meeleoluhäire korral
esineva mania episoodi ravi peab olema individuaalselt kohandatud kasutades väikseimat toimivat
annust.
Lapsed ja noorukid
Valproate sodium Sandoz’e ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud bipolaarse meeleoluhäire puhul
esineva mania episoodide ravis alla 18-aastastel patsientidel.

Patsientide erigrupid

Eakad
Valproaadi farmakokineetika võib eakatel patsientidel olla muutunud. Annus tuleb määrata toimest
lähtuvalt (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid
Neerukahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, sest vaba valproehappe sisaldus
seerumis võib tõusta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annust mg/kg kohta ei ole vaja alati täpselt välja arvutada. Mõnedel patsientidel, kes saavad
väiksemaid annuseid, võib päevaannuse manustada ka ühe korraga, kui patsient talub ravimit hästi.

Tabletid - või poolitatud tabletid (vajadusel) - tuleb sisse võtta klaasi puhta veega (gaseeritud joogid ei
sobi) ning neelata tervelt alla. Kui ravi alguses või hiljem tekivad seedeelundite ärritusnähud, tuleb
tablette võtta koos toiduga või peale sööki.

- Ülitundlikkus naatriumvalproaadi, valproehappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete
suhtes.
- Maksa- ja/või pankrease funktsiooni häire.
- Raske maksafunktsiooni häire esinemine patsiendil või tema perekonnas, eriti ravimite
tagajärjel.
- Hepaatiline porfüüria.
- Hemorraagiline diatees.

Hematoloogia
Enne ravi algust ning enne kirurgilisi või hambaravi protseduure/operatsioone ning spontaansete
hematoomide või verejooksude korral on soovitatav kontrollida verepilti, sh trombotsüütide arvu,
veritsusaega ja hüübimisnäitajaid (vt lõik 4.8).


Luuüdi kahjustus
Varasema luuüdi kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
Maksafunktsiooni häire
Teatatud on harvadest raske maksakahjustuse juhtudest, mis on tekkinud naatriumvalproaadi võtmise
järel. Mõnedel juhtudel on need lõppenud surmaga.

Suurim maksakahjustuse oht on imikutel ja alla kolme-aastastel lastel, kes põevad rasket epilepsiat,
eelkõige epilepsiat kombinatsioonis aju väärarengute, vaimse mahajäämuse, pärilike degeneratiivsete
haiguste ja /või teadaolevate ainevahetushäiretega (nagu näiteks karnitiini puudus, uurea tsükli
ensüümide puudus) ja/või anamneesis maksafunktsiooni häirega. Risk on suurim esimesel kuuel
ravikuul. Üle kolme-aastastel risk väheneb vanuse tõustes. Hepatotoksilisuse risk on suurem, kui
kasutatakse kombineeritud ravi teiste antiepileptikumidega, seda eelkõige väga väikestel lastel.
Hepatotoksilisuse ohu tõttu ei soovitata alla kolme-aastastel lastel samaaegselt kasutada salitsülaate.

Alla kolme-aastastel lastel soovitatakse Valproate sodium Sandoz määrata monoteraapiana. Neil
juhtudel tuleb aga enne ravi algust kaaluda oodatava kasu ja võimaliku maksa- ning pankrease
kahjustuse suhet.

Valproate sodium Sandoz’t ei tohi tavaolukorras kasutada alla 3-aasta vanustel lastel esimese rea
preparaadina. Valproate sodium Sandoz’t tuleb väikelastel kasutada ettevaatusega ning ainult juhul kui
saadav kasu ületab võimalikud riskid. Võimalusel tuleb eelistada monoteraapia kasutamist.

Kliinilised sümptomid
Varases diagnoosis on esmatähtsad kliinilised sümptomid. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata
haigusseisunditele, mis võivad eelneda ikterusele:

- mittespetsiifilised sümptomid, nagu asteenia, anoreksia, apaatia, somnolentsus, millega
mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu;
- krambihoogude taasteke või ägenemine;
- veritsusaja
pikenemine.

Peale selle on soovitatav patsienti või lapsevanemaid nendest sümptomitest hoiatada ja juhendada, et
nende tekkimisest tuleb viivitamatult teavitada raviarsti.

Maksafunktsiooni jälgimine hepatotoksilisuse suhtes
Maksafunktsiooni tuleb jälgida enne ravi algust ja perioodiliselt esimesel kuuel ravikuul. Eelkõige
tuleb tähelepanu pöörata ebatavaliselt pikale tromboplastiini ajale, mis viitab valgusünteesi häirele.
Oluliselt muutunud maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid ja/või bilirubiin ja/või fibrinogeeni
koagulatsioonifaktorid) korral tuleb ravi katkestada. Ettevaatusabinõuna tuleb samuti ära jätta
salitsülaadid (kui neid kasutatakse), sest valproehappest tingitud hepatotoksilisus võib väga meenutada
Reye sündroomi.

Nagu enamike antiepileptikumide puhul ei pruugi mööduv transaminaaside isoleeritud tõus ravi
alguses kliinilisi sümptomeid tekitada.

Sellisel juhul on soovitatav teha lisauuringuid (sh PTT määramine); kaaluda võib annuse muutmist ja
vajadusel korrata uuringuid.

Pankreatiit
Harva on teatatud raskest pankreatiidist, mis võib lõppeda surmaga. See oht on eelkõige väikestel
lastel. Oht väheneb vanuse kasvades. Riskitegurid võivad olla rasked krambihood, neuroloogilised
kõrvalekalded kombineerituna teiste antiepileptikumidega. Maksapuudulikkuse ja pankreatiidi
kombinatsioon suurendab surma riski.

Valproehappe ravi ajal tekkinud ägedat kõhuvalu tuleb seetõttu viivitamatult uurida ning pankreatiidi
korral naatriumvalproaat ära jätta.


Ravi viivitamatut katkestamist tuleb samuti kaaluda, kui ilmneb mõni alltoodud sümptomitest:
seletamatu üldseisundi halvenemine, maksa- ja/ või pankrease kahjustuse kliinilised nähud,
hüübimishäired, ALAT või ASAT analüüside 2- kuni 3-kordne tõus kliiniliste nähtudeta (arvestada
võimalikku maksaensüümide aktivatsiooni, tingituna kaasuvatest ravimitest); ALAT või ASAT
analüüside mõõdukas (1- kuni 1,5-kordne) tõus koos ägeda infektsiooniga, millega kaasneb palavik;
hüübimisnäitajate oluline halvenemine, annusega seotud kõrvaltoimete teke.

Neuroloogiliste sümptomitega hüperammoneemia
Kui kahtlustatakse ensüümihäiret uurea tsüklis, tuleks enne ravi algust teha ainevahetusuuringuid,
pidades silmas valproehappest tingitud hüperammoneemia riski.

Valproehapet tarvitavaid patsiente, kellel tekib hüperammoneemia tuleb samuti hinnata uurea tsükli
häirete suhtes.

Kui valproehappe võtmine tuleb toksilisuse nähtude (süvenev apaatia, somnolentsus, oksendamine,
hüpotensioon, krambihoogude sagenemine) tõttu lõpetada järsku, tuleb ravi ära jättes manustada
piisavas annuses muud antiepileptikumi.

Diabeetikud
Naatriumvalproaadi kasutamine võib anda valepositiivseid reaktsioone, kui uriinis määratakse
ketokehasid standardsel nitroprussiidmeetodil.

Kilpnäärme hormoon
Sõltuvalt valproaadi plasma kontsentratsioonist võib kilpnäärme hormoon asendada plasma proteiini ja
suurendada nende metabolismi, mis võib viia valedele hüpotüreoidismi diagnoosi järeldusteni.

Koostoime karbapeneemidega
Valproehapet/naatriumvalproaati ei soovitata koos karbapeneemidega kasutada (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus
Eriline ettevaatus on vajalik neerupuudulikkuse ja hüpoproteineemiaga patsientide puhul.
Neerukahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, sest vaba valproehappe sisaldus
plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kehakaalu suurenemine
Patsiente tuleb teavitada, et ravi alguses võib kehakaal suureneda ning selle vähendamiseks tuleb võtta
kasutusele vastavad abimeetmed (vt lõik 4.8). Et see on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur,
tuleb kehakaalu suurenemist hoolikalt jälgida.

Krambihoogude esilekutsumine
Naatriumvalproaat ei soodusta toonilis-klooniliste või kompleksete hoogude teket, mis on oluline
absansidega patsientidele.
Ravim võib soodustada astaatilis-müoklooniliste hoogude teket, kuigi see on harv.

Immuunsüsteemi reaktsioonid
Kuigi harva, võib valproehape vallandada süsteemse erütematoosse luupuse ja põhjustada selle
ägenemist. Seetõttu tuleb süsteemse erütematoosse luupusega patsientidel kaaluda naatriumvalproaat
tablettide võtmisest saadavat kasu võimalike riskide suhtes.
Lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon suurendab (raskete) nahareaktsioonide riski, seda
eelkõige lastel.

Suitsidaalsete mõtete ja käitumise risk
Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume
saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et
antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise

risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel
patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.
Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel
rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või
suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Iga Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 2,045 mmol
(47 mg) naatriumi. Seda tuleb arvestada, kui patsient on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

Märkus:
Valproate sodium Sandoz tableti jäljed on sedastatavad väljaheites.

Valproehappe toime teistele ravimitele

Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid
Valproehape võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite toimeid; siia alla kuuluvad
neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid. Seetõttu on soovitatav
kliiniline jälgimine. Vajadusel tuleb nende ravimite annuseid kohandada.
Tervetel uuritavatel asendas valproaat diasepaami selle seondumiskohalt plasma albumiinile ja pärssis
diasepaami metabolismi. Kombineeritud ravi puhul võib seondumata diasepaami hulk suureneda ning
vaba diasepaami fraktsiooni plasmakliirens ja jaotusruumala väheneda (25%; 20%). Poolväärtusaeg
siiski ei muutu.

Tervetel isikutele vähenes valproaadi ja lorasepaami samaaegse ravi korral lorasepaami plasmakliirens
kuni 40%.
Kui lastele manustatakse samaaegselt klonasepaami ja valproehapet, võib fenütoiini sisaldus seerumis
suureneda.
Fenobarbitaal
Valproehape suurendab fenobarbitaali sisaldust plasmas (maksa ainevahetuse pärssimise tõttu). Selle
tagajärjel võib, eelkõige lastel, tekkida sedatsioon. Seetõttu on esimesel 15 kombineeritud ravi päeval
vajalik kliiniline jälgimine ja sedatsiooni tekkides tuleb fenobarbitaali annust kohe vähendada.
Vajadusel tuleb määrata fenobarbitaali sisaldust plasmas.

Primidoon
Valproehape suurendab primidooni plasmakontsentratsiooni, millega kaasneb kõrvaltoimete (nt
sedatsiooni) sagenemine/tugevnemine. Need mööduvad pikaajalise ravi käigus. Eelkõige
kombineeritud ravi alguses on soovitatav kliiniline jälgimine. Annust tuleb vajadusel kohandada.
Fenütoiin
Valproehape vähendab fenütoiini üldkontsentratsiooni plasmas. Peale selle suurendab valproehape
fenütoiini vaba vormi sisaldust, mis võib viia üleannustamissümptomite tekkeni (valproehape asendab
fenütoiini selle seondumiskohtadelt plasmavalkudel ja aeglustab maksa katabolismi). Seetõttu on
soovitatav kliiniline jälgimine. Kui fenütoiini sisaldus plasmas on välja selgitatud, tuleks uurida ka
vaba vormi.
Karbamasepiin
Valproaadi ja karbamasepiini kombineeritud ravi korral on teatatud kliinilise toksilisuse tekkest.
Valproehape võib tugevdada karbamasepiini toksilist toimet. Kliiniline jälgimine on soovitatav, seda
eelkõige kombineeritud ravi alguses. Annust tuleb vajadusel kohandada.
Lamotrigiin
Valproehape võib lamotrigiini metabolismi piirata. Vajadusel tuleb annust kohandada (lamotrigiini
annust vähendada).


Lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon suurendab (raskete) nahareaktsioonide riski, seda
eelkõige lastel.

Felbamaat
Valproehape võib suurendada felbamaadi sisaldust seerumis ligikaudu 30-50%.

Zidovudiin
Valproehape võib suurendada zidovudiini sisaldust plasmas, mis viib toksilisusnähtude tekkele. Võib
tekkida vajadus vähendada zidovudiini annust.

Kodeiin
Valproaat mõjutab kodeiini metabolismi ja proteiinide siduvust.

Teiste ravimite toime valproehappele
Ensüüme aktiveeriva toimega antiepileptikumid (sh fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin)
vähendavad valproehappe sisaldust seerumis. Kombineeritud ravi korral tuleb annuseid kohandada
vastavalt plasmakontsentratsioonidele.

Felbamaat suurendab vaba valproehappe seerumikontsentratsiooni annusega võrreldes lineaarselt
18%. Valproehappe annused tuleb üle kontrollida.

Meflokiin suurendab valproehappe metabolismi ja on krampe tekitava toimega. Selle tulemusel võib
kombineeritud ravi korral tekkida epileptiline hoog.

Maksa ensümaatilist süsteemi pärssiva toimega ravimite (nt tsimetidiin, erütromütsiin või fluoksetiin)
samaaegsel kasutusel võib valproehappe seerumisisaldus suureneda. Samuti on teatatud juhtudest, kus
samaaegsel tarvitamisel fluoksetiiniga valproehappe kontsentratsioon seerumis langes.

Rifamütsiin võib valproehappe kontsentratsiooni seerumis alandada.

Samaaegsel tarvitamisel karbapeneemidega, (nt meropeneem, panipeneem ja imipeneem) on
täheldatud valproehappe sisalduse vähenemist seerumis 60…100% ligikaudu 2 päeva jooksul.
Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist
valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid, trombolüütikumid
Vitamiin K antagonisti samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida tromboplastiini aega (toime
tugevneb). Valproehape võib samuti tugevdada atsetüülsalitsüülhappe toimet. Need koostoimed
võivad suurendada hemorraagilist diateesi.

Kolestüramiin
Valproaadi imendumine võib väheneda.

Muud koostoimed
Valproehappel ei ole tavaliselt ensüüme aktiveerivat toimet. Naistel, kes kasutavad hormonaalseid
rasestumisvastaseid vahendeid, ei ole seetõttu oodata östro-progestogeensete ainete tõhususe langust.

Topiramaat
Topiramaadi ja valproehappe samaaegne manustamine on seotud hüperammoneemia tekkega koos
entsefalopaatiaga või ilma patsientidel, kes on talunud mõlema preparaadi monoteraapiat. Nimetatud
kõrvaltoime ei ole tingitud farmakokineetilisest koostoimest. Patsientidel, kellel on kirjeldatud
hüpotermiat, peaks kontrollima ammoniaagi taset veres. Enamusel juhtudel sümptomid ja tunnused
mõlema preparaadi kasutamise lõpetamisel taanduvad.
Valproaadi ja tugevalt valkudele seonduvate ainete (nt atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel kasutusel
võib suureneda valkudele seondumata valproaadi sisaldus seerumis. Valu ja palaviku korral tuleks

vältida valproehapet sisaldavate ravimite ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegset kasutamist, see kehtib
eelkõige laste ja imikute kohta.

Varasemast anamneesist teada absansi-tüüpi hoogudega patsientidel tekkisid absansid, kui võeti
samaaegselt valproehapet ja klonasepaami.

Alkohol
Valporaat võib tugevdada alkoholi toimet.

Rasedus

Antiepileptikumidega seotud üldised riskid
Fertiilses eas naised vajavad spetsialisti nõuannet ning juhul, kui naine plaanib rasestuda, tuleb
antiepileptilise ravi vajadus üle vaadata. Epilepsiavastast ravi ei tohi järsku katkestada, sest see võib
vallandada krambid, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka sündimata lootele.

Mõned epilepsiaravimid võivad põhjustada folaadi puudust. Soovitatav on võtta folaadi preparaate (5
mg foolhapet päevas). Raseduse ajal on vajalikud prenataalsed diagnostilised uuringud
(ultraheliuuring ja alfafetoproteiini määramine), et lootekahjustusi võimalikult vara avastada.

Valproaadiga seotud riskid
Vaatlusandmed inimeste kohta on näidanud, et valproehape võib olla kahjulik sündimata lootele, eriti
raseduse esimesel kolmandikul. Valproehappe monoteraapia korral on kõrvalekallete risk 2...3 korda
suurem kui ravi mittesaavatel, epilepsiat mittepõdevatel rasedatel. Seda arvestades seostatakse
inimestel valproehapet eelkõige spina bifida (arvutuslik risk 1..2%) ja teiste väärarendite tekkega, sh
hüpospaadia, kraniofatsiaalsed kõrvalekalded ja südame ning jalgade-käte väärarengud. Sündimata
lootele kahjulike toimete tekke võimalus tundub olevat suurem juhtudel, kui patsient saab ravi
kombineerituna teiste epilepsiavastaste ravimitega.

Kui valproehapet kasutada kuni raseduse lõpuni, võib vastsündinul tekkida ärajätunähte.

Võimaluse korral tuleks raseduse ajal eelistada monoteraapiat. Kasutada tuleb valproehappe
väikseimat tõhusat annust, jaotatuna mitmeks, ja võimalusel pika toimeajaga ravimvormi, et vältida
suuri kontsentratsioone seerumis. Kaasasündinud arenguhäired tunduvad olevat seotud kõrgema
ööpäevase koguannuse ja suurte üksikannustega. On andmeid, et plasma suur maksimaalne
kontsentratsioon ja suured üksikannused võivad põhjustada neuraaltoru defekte.
Jälgida tuleb plasmakontsentratsioone, sest isegi sama annustamise juures võib ravimi
plasmakontsentratsioon raseduse ajal märkimisväärselt kõikuda. Väärarengud on olnud sagedasemad,
kui plasmasisaldus on olnud üle 70 mikrogrammi/ml ja annused suuremad kui 1000 mg ööpäevas.

Väga harva on raseduse ajal valproehapet võtnud emade vastsündinutel täheldatud hemoraagilise
sündroomi teket, mida on seostatud hüpofibrinogeemiaga. Teatatud on ka afibrinogeemiast, mis võib
lõppeda surmaga. Mõlemad on tõenäoliselt seotud koagulatsioonifaktorite vähenemisega. Sündroomi
tuleb eristada K-vitamiiniga seotud faktorite vähenemisest, mis on tingitud fenobarbitoonist ja teistest
ensüüme aktiveerivatest ravimitest.
Seetõttu tuleb vastsündinutel jälgida trombotsüütide arvu, fibrinogeeni sisaldust plasmas,
hüübivusnäitajaid ja hüübivusfaktorite sisaldust.

Bipolaarse meeleoluhäire korral esineva mania episoodi ravi
Seda ravimit ei tohi kasutada raseduse ajal ning fertiilses eas naistel väljaarvatud juhul kui see on
hädavajalik (nt olukordades, kus teised ravimid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad). Fertiilses eas
naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Valproehape imendub väikestes kogustes rinnapiima. Rinnapiimatoidust saadavat kasu tuleb kaaluda,
arvestades (väikest) kõrvaltoimete ohtu imikule. Valproehapet saanud emad võivad last rinnaga toita,
kui on tagatud jälgimine kõrvaltoimete (nt unisus, imemisraskused, oksendamine, petehhiad) tekke
suhtes.

Valproate sodium Sandoz 500 mg omab tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Arvestades kõrvaltoimete profiili (vertiigo, väsimus ja somnolentsus), võib oodata negatiivset mõju.
Seda tuleb arvestada auto juhtimisel ja masinate käsitsemisel.
Ka epilepsia ise on põhjus olla ettevaatlik nende tegevuste korral, eriti kui puudub pikk krambivaba
periood.
Kombineeritud ravi, sh bensodiasepiinide kasutamine, võib seda toimet tugevdada (vt lõik 4.5).

Sageli ilmnevad ravi alguses seedetrakti häired (iiveldus, gastralgia, kõhulahtisus), kuid mõni päev
pärast ravi lõpetamist need tavaliselt taanduvad. Neid kõrvaltoimeid saab vähendada Valproate sodium
Sandoz'e võtmisega koos toiduga või pärast sööki.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse alusel. Sageduste jaotus on järgmine:

Väga sage (>1/10)
Sage (>1/100 kuni <1/10)
Aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100)
Harv (>1/10 000 kuni <1/1000)
Väga harv (<1/10 000), sh üksikjuhud
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
Kerge, täielikult pöörduv müelosupressioon, trombotsütopeenia.

Aeg-ajalt
Verejooks.
Harv
Fibrinogeeni vähenemine; enamasti ei ole kaasnenud kliinilisi sümptome ja patsient on võtnud suuri
annuseid (naatriumvalporaadil on pärssiv toime trombotsüütide agregatsiooni sekundaarsele faasile).
Väga harv
Aeg-ajalt avaldub müelosupressioon raskete vormidena, progresseerudes agranulotsütoosiks,
aneemiaks ja pantsütopeeniaks (lümfopeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia). Lümfotsütoos.
VIII/Von Willebrandi faktori puudusest tingitud trombotsüütide agregatsioonihäire ja/või
trombotsütopaatia tagajärjel tekkinud veritsusaja pikenemine (vt lõik 4.4).
Hüponatreemia.

Immuunsüsteemi häired
Harv
Süsteemne erütematoosne luupus.

Väga harv
Ülitundlikkus.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage

Isoleeritud hüperammoneemia, st sümptomiteta maksafunktsiooni häire. Ravi ei ole vaja katkestada.
Mitte-isoleeritud hüperammoneemia kohta vt lõik 4.4.
Harv
Fanconi sündroom (toimemehhanism ei ole veel lõplikult selge), testosterooni taseme tõus.

Närvisüsteemi häired
Sage
Kätevärin, paresteesiad, peavalu.
Teiste antiepileptikumidega kombineeritud ravi ajal on täheldatud väsimust, somnolentsust, apaatiat ja
ataksiat.
Aeg-ajalt
Hüperaktiivsus, ärrituvus. Naatriumvalproaat-ravi ajal on kirjeldatud segasuse tekkest ning stuupori
või letargia juhtudest, mis on progresseerunud ajutise koomani (entsefalopaatia). Need olid üksikud
isoleeritud juhud või ravi ajal tekkinud krampidega juhud. Mainitud sümptomid kadusid ravi lõppedes
või annuse vähendamisel. Enamustest juhtudest on teatatud kombineeritud ravi korral (eelkõige
fenobarbitaaliga) või annust järsku tõstes.
Valdavalt kõrgemate annuste juures või kombineerituna teiste antiepileptikumidega teatati veel
neuroloogiliste sümptomitega kroonilise entsefalopaatia juhtudest, mille patogeneesi ei ole samuti
piisavalt selgeks tehtud.
Harv
Nüstagm ja vertiigo.
Teatatud on ka hüperammoneemiast koos neuroloogiliste sümptomitega. Neil juhtudel tuleb kaaluda
lisauuringute vajadust.
Väga harv
Öine enurees, hallutsinatsioonid.
Pöörduv dementsus seoses pöörduva ajuatroofiaga.
Üksikud pöörduvad parkinsonismi juhud.
Agressioon.

Esinemissagedus teadmata
Sedatsioon, ekstrapüramidaalsed häired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv
Kuulmiskadu (pöörduv ja pöördumatu, põhjuslik seos ei ole veel selge).
Väga harv
Tinnitus.

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt
Iiveldus, oksendamine, hüpersalivatsioon ja seedetrakti häired (ajutised, ilmnevad ravi alguses).
Harv
Pankreatiit (mõnikord on lõppenud surmaga).

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt
Maksafunktsiooni häired, millega mõnikord on kaasnenud hüperammoneemia ja somnolentsus.
Eelkõige lastel võib see olla väga tõsine ja lõppeda surmaga. See võib tekkida esimesel kuuel ravikuul.


Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Ajutine juuste väljalangemine, juuste hõrenemine.
Harv
Nahareaktsioonid, nagu näiteks eksantematoosne lööve; naha vaskuliit, multiformne erüteem.
Väga harv
Toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), Stevens-Johnsoni sündroom, juukse struktuuri
muutused.

Esinemissagedus teadmata
Angioödeem, ravimlööve eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage
Menstruatsioonitsükli häired.
Harv
Amenorröa, polütsüstilised munasarjad.

Väga harv
Günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage
Kehakaalu tõus (vt lõik 4.4) või langus, söögiisu suurenemine või -vähenemine.
Aeg-ajalt
Kergekujulised perifeersed tursed.

Harv
Stomatiit, porfüüria.

Väga harv
Hüpotermia, mis peale ravi lõpetamist taandub.

Pikaajalisel naatriumvalproaadi ravil olevatel patsientidel on teatatud luu mineraalse tiheduse
vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest. Mehhanismi, millega naatriumvalproaat
mõjutab luu metabolismi, ei ole välja selgitatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid
Ägeda, ulatusliku (st 10...20 korda üle maksimaalse terapeutilise plasmakontsentratsiooni)
üleannustamise kliinilised sümptomid avalduvad tavaliselt koomana, millega kaasneb lihastoonuse
langus, hüporefleksia, mioos, segasus, sedatsioon, südame-veresoonkonna ja hingamisfunktsiooni
häired, metaboolne atsidoos, hüpernatreemia ja ajuturse.
Need sümptomid võivad aga varieeruda. Väga suurte plasmakontsentratsioonide puhul on teatatud
insultide tekkest. Mõnel juhtul on suur üleannustamine lõppenud surmaga.
Nii lastel kui ka täiskasvanutel on suured plasmakontsentratsioonid põhjustanud neuroloogilisi häireid,
nagu kalduvus krampide tekkeks ja käitumuslikud muutused.


Ravi
Mürgistuse puhul tuleb rakendada üldtoetavat ravi ning tagada piisav diurees. Et üleannustamise puhul
imendumine üldjuhul aeglustub, võib maoloputus anda kasu ka juhul, kui ravimi võtmisest on
möödunud pikem aeg (6...12 tundi). Tähelepanu tuleb pöörata aspiratsiooni ennetamisele. Mõnel juhul
võib olla vajalik intubatsioon või bronhilavaaž.
Rasketel juhtudel võib teha hemodialüüsi või hemoperfusiooni.
Mõnel juhtul on osutunud edukaks naloksooni kasutus.

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid
ATC-kood: N03AG01

Valproehappel ja selle soolal, naatriumvalproaadil, on krambivastane toime.
Toimemehhanism ei ole veel lõplikult selge.
Loomkatsetele tuginedes võib suure tõenäosusega arvata, et osa toimest on selgitatav ajus ja väikeajus
neurotransmitteri gamma-aminovõihappe (GABA) sisalduse tõusuga ainevahetuse pärssimise
tulemusel. Võimalik on GABA retseptori mõjutamine.
Ravitoime ilmneb mõne päeva, kuid mitte kauem kui ühe nädala möödudes ravi algusest.

Imendumine
Valproehape imendub peensoolest hästi. Suukaudsel manustamisel on biosaadavus ligi 100%.
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 12 tundi (vahemik 3...24 tundi) pärast suu kaudu
manustamist. Suukaudse manustamise järel saavutatakse püsikontsentratsioon plasmas 3...4 päevaga.
Plasma poolväärtusaeg on täiskasvanutel 10...15 tundi. Laste puhul on see märkimisväärselt lühem:
6...10 tundi. Vastsündinutel, imikutel ja kuni 18 kuu vanustel lastel on plasma poolväärtusajad
vahemikus 10 kuni 67 tundi. Pikimad poolväärusajad on kindlaks tehtud vahetult pärast sündi. Üle
kahe kuu vanustel lastel vastavad poolväärtusajad täiskasvanute näitajatele.

Üleannustamise korral on teatatud poolväärtusaja pikenemisest kuni 30 tunnini.

Kolmandal rasedustrimestril jaotusruumala suureneb ning vastavalt kiireneb ka maksa- ja
neerukliirens, mistõttu võib püsiva annuse juures seerumisisaldus väheneda.

Arvestada tuleb ka sellega, et plasmavalkudele seonduvus võib raseduse ajal muutuda ning vaba
(terapeutiliselt aktiivse) valproehappe fraktsioon suureneda.

Jaotumine
Seonduvus seerumi valkudega on 80...95%. Kui plasmakontsentratsioon ületab 100 mg/l, suureneb
vaba fraktsiooni osakaal. Annustega kaasnevates plasmakontsentratsioonides on eri patsientidel suured
erinevused. Samal isikul võivad need näitajad 24 tunni jooksul samuti suures ulatuses kõikuda.
Ravim jaotub ainult veres, imendudes kiiresti ektratsellulaarselt.
Valproehappe kontsentratsioon tserebrospinaalses vedelikus on praktiliselt sama, mis vaba
valproehappe sisaldus plasmas.
Valproehape läbib platsenta. Väga väike kogus eritub rinnapiima (1...10% üldkontsentratsioonist).

Biotransformatsioon
Valproehappe ainevahetus toimub ulatuslikult maksas beeta-oksüdatsiooni (üle 40% annusest) ja
glükuronidatsiooni (kuni 50% annusest) teel.
Valproehape pärsib UDP-glükuronüültransferaasi ja tsütokroom P450 ensümaatilist süsteemi (eelkõige
isoensüümi CYP2C9).

Puuduvad viited, et valproehape aktiveeriks maksaensüüme.

Eritumine
Glükuronidatsiooni ja beeta-transformatsiooni teel konversiooni järgselt eritatakse
biotransformatsiooni produktid peamiselt uriiniga.

Patsientide erirühmad
Eakad: suurenenud jaotusruumala ja valkudele seondumise vähenemise tõttu võib eakatel patsientidel
valproehappe farmakokineetika olla muutunud, millest on tingitud ravimi vaba fraktsiooni osakaalu
suurenemine.
Neerupuudulikkusega patsiendid: valkudele seondumise vähenemise tõttu võib neerupuudulikkusega
patsientidel valproehappe farmakokineetika olla muutunud, millest on tingitud ravimi vaba fraktsiooni
osakaalu suurenemine.
Maksafunktsioonihäirega patsiendid: tsirroosiga ja ägedast hepatiidist tervenevatel patsientidel olid
eliminatsiooni poolväärtusajad oluliselt pikemad kui kontrollrühmas, mis viitas kliirensi mõjutamisele
maksafunktsiooni häire korral.

Valproate sodium Sandoz 500 mg eriomadused
Naatriumvalproaadi gastroresistentsete vormidega võrreldes on toimeainet prolongeeritult vabastava
Valproate sodium Sandoz 500 mg omadused samasuguste annuste juures järgmised:
- puudub manustamisjärgne viivitusaeg;
- imendumine
pikeneb;
- võrreldav
biosaadavus;
- üldine ja vaba maksimaalne plasmakontsentratsioon on väiksem (Cmax ligikaudu 25 % väiksem,
kuid suhteliselt püsiv platoofaas 4 kuni 14 tundi pärast manustamist). Sellise platoofaasi juures
on valproehappe kontsentratsioonid ühtlasemad ja 24 tunni jaotumine samuti ühtlasem;
- annuste ja plasmakontsentratsioonide vaheline korrelatsioon on lineaarsem (üldine ja vaba
fraktsioon).

Valproehappe teratogeensus on tõestatud loomuuringutes.
Puudavad olulised prekliinilised andmed, mida ei oleks käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte
muudes lõikudes juba käsitletud.

Tableti sisu:
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid
Etüültselluloos
Hüpromelloos
Sahhariinnaatrium (E 954)

Tableti kate:
Hüpromelloos
Makrogool 6000
Metakrülaadi-etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon
Talk
Titaandioksiid (E171)

Ei kohaldata.

3 aastat

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Tabletid on pakendatud alumiinium/alumiinium blisterribadesse, mis asuvad karbis.

Pakendi suurused:
20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.