KYTRIL

Granisetroon on näidustatud täiskasvanutel keemia- ja kiiritusraviga kaasneva ägeda iivelduse ja
oksendamise ennetamiseks ja raviks.

Granisetroon on näidustatud keemia- ja kiiritusraviga kaasneva hilise iivelduse ja oksendamise
ennetamiseks.

Granisetrooni manustatakse 1 mg kaks korda ööpäevas või 2 mg üks kord ööpäevas kuni ühe nädala
jooksul pärast kiiritus- või keemiaravi. Granisetrooni esimene annus manustatakse 1 tunni jooksul
enne tsütotoksilise ravi algust. Samaaegselt on kasutatud deksametasooni annustes kuni 20 mg üks
kord ööpäevas suukaudselt.

Lapsed
Granisetrooni tablettide ohutus ja efektiivsus lastel pole veel tõestatud.
Andmed puuduvad.

Eakad inimesed ja neerukahjustus
Eakatel ega neerukahjustusega patsientidel ei ole erilised ettevaatusabinõud vajalikud.

Maksakahjustus
Hetkel puuduvad tõendid kõrvaltoimete suurema esinemissageduse kohta maksakahjustusega
patsientidel. Granisetrooni kineetika alusel, kuigi annuse korrigeerimine ei ole vajalik, tuleb ravimit
selles patsiendirühmas kasutada teatud ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos veega.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Kuna granisetroon võib aeglustada soole motoorikat, tuleb alaägeda sooleobstruktsiooni nähtudega
patsiente granisetrooni manustamise järgselt jälgida.

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s,
3
sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Olemasolevate südame rütmihäirete või erutusjuhte häiretega
patsientidel võivad need põhjustada kliinilisi tagajärgi. Seetõttu peab olema ettevaatlik patsientide
puhul, kellel esinevad kaasuvad südamehaigused, kes saavad kardiotoksilist keemiaravi ja/või kellel
esinevad samaaegselt elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõik 4.5).

Kirjeldatud on ristuvat tundlikkust 5-HT antagonistidega (nt dolasetroon, ondansetroon).
3

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi
malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Teateid serotoniini sündroomi kohta on saadud 5-HT antagonistide kasutamisel üksinda, kuid
3
enamasti kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (sh selektiivsed serotoniini tagasihaarde
inhibiitorid [SSRI-d] ja serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid [SNRI-d]). Soovitatav on
patsientide asjakohane jälgimine serotoniini sündroomi taoliste sümptomite suhtes.

Kytril on praktiliselt naatriumivaba, sest see sisaldab alla 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta
(2 mg).

Lapsed
Puudub piisav kliiniline tõendusmaterjal, et soovitada granisetrooni tablettide manustamist lastele.

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s,
3
sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi teadaolevalt
QT-intervalli pikendavate ja/või arütmogeensete ravimitega, võivad sellel olla kliinilised tagajärjed
(vt lõik 4.4).

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringutes pole täheldatud koostoimeid granisetrooni ning
bensodiasepiinide (lorasepaam), neuroleptikumide (haloperidool) või haavandtõve ravimitega
(tsimetidiin). Lisaks ei ole granisetrooni kasutamisel ilmnenud koostoimeid vähi raviks kasutatavate
emetogeensete kemoterapeutikumidega.

Anesteesias patsientidel ei ole spetsiifilisi koostoimete uuringuid läbi viidud.

Serotonergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d): 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste
3
ravimite (sh SSRI-d ja SNRI-d) samaaegse kasutamise järgselt on kirjeldatud serotoniini sündroomi
teket.

Rasedus
Granisetrooni kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega
kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida
granisetrooni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine
Ei ole teada, kas granisetroon või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei ole
granisetroonravi ajal rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus
Rottidel ei avaldanud granisetroon kahjulikku mõju reproduktsioonivõimele ega fertiilsusele.

Kytril'il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Ohutusandmete kokkuvõte
Granisetrooni kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on peavalu ja kõhukinnisus,
mis võivad olla mööduvad. Granisetrooni puhul on kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas
QT-intervalli pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Järgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud granisetrooni ja teiste 5-HT antagonistide
3
kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest andmetest.

Esinemissageduse kategooriad on järgmised:
Väga sage: >1/10;
Sage: >1/100 kuni <1/10;
Aeg-ajalt: >1/1000 kuni <1/100;
Harv: >1/10 000 kuni <1/1000;
Väga harv: <1/10 000

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt
Ülitundlikkusreaktsioonid, nt anafülaksia, urtikaaria
Psühhiaatrilised häired
Sage
Unetus
Närvisüsteemi häired
Väga sage
Peavalu
Aeg-ajalt
Ekstrapüramidaalsed reaktsioonid
Aeg-ajalt
Serotoniini sündroom (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5)
Südame häired
Aeg-ajalt
QT-intervalli pikenemine
Seedetrakti häired
Väga sage
Kõhukinnisus
Sage
Kõhulahtisus
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus*
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt
Lööve
*Esines sarnase esinemissagedusega võrdlusravimit saanud patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s,
3
sealhulgas QT-intervalli pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on Kytril’i ja teiste serotonergiliste ravimite samaaegse
3
kasutamise järgselt kirjeldatud serotoniini sündroomi juhtusid (sealhulgas vaimse seisundi muutused,
autonoomne düsfunktsioon ja neuromuskulaarsed häired) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Granisetroonil spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tablettidega tuleb rakendada
sümptomaatilist ravi. Granisetrooni on ühekordse süstena manustatud annustes kuni 38,5 mg, mille
tagajärjel tekkis kerge peavalu, kuid muid tagajärgi ei ilmnenud.

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid.
3
ATC-kood: A04AA02

Neuroloogilised mehhanismid, serotoniini vahendatud iiveldus ja oksendamine
Serotoniin on põhiline neurotransmitter, mis on seotud oksendamisega keemia- või kiiritusravi
järgselt. 5-HT retseptorid paiknevad kolmes kohas: uitnärvi lõpmetes seedetraktis ning ajutüve
3
oksekeskuse area postrema’s ja nucleus tractus solidarius’es asuvates kemoretseptorite trigger-
tsoonides. Kemoretseptorite trigger-tsoonid paiknevad neljanda ajuvatsakese kaudaalses osas (area
postrema). Sellel struktuuril puudub efektiivne hematoentsefaalne barjäär ning see tuvastab
emeetilised ained nii süsteemses vereringes kui ka tserebrospinaalvedelikus. Oksekeskus paikneb
ajutüve medullaarsetes struktuurides. See saab impulsse kemoretseptorite trigger-tsoonidest ning
uitnärvilt ja sümpaatilistelt närvidelt soolest.

Pärast kokkupuudet kiiritusega või tsütotoksiliste ainetega vabaneb serotoniin (5-HT) peensoole
limaskesta enterokromafiinrakkudest, mis külgnevad uitnärvi aferentsete neuronitega, millel
paiknevad 5-HT retseptorid. Vabanenud serotoniin aktiveerib 5-HT retseptorite kaudu
3
3
uitnärvirakke, mis lõpptulemusena viib tugeva oksendamiseni, mida vahendab kemoretseptorite
trigger-tsoon area postrema’s.

Toimemehhanism
Granisetroon on tugevatoimeline antiemeetiline ravim ja väga selektiivne 5-hüdroksütrüptamiini
(5-HT ) retseptorite antagonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi seonduvuse uuringud on
3
näidanud, et granisetrooni afiinsus teiste retseptorite (sh 5-HT ja dopamiini D ) suhtes on
2
väheoluline.

Keemia- ja kiiritusravist tingitud iiveldus ja oksendamine
Suukaudselt manustatud granisetroon hoiab ära keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise
täiskasvanutel.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine
Suukaudselt manustatud granisetroon on efektiivne postoperatiivse iivelduse ja oksendamise
profülaktikaks ja raviks täiskasvanutel.

Granisetrooni farmakoloogilised Kirjeldatud on koostoimeid neurotroopsete ja muude toimeainetega toime kaudu tsütokroom P450
süsteemile (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud on näidanud, et granisetroon ei mõjuta tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (mis osaleb
mõningate peamiste narkootiliste ainete metabolismis). Kuigi in vitro on ilmnenud, et ketokonasool
inhibeerib granisetrooni aromaatse tuuma oksüdatsiooni, ei peeta seda toimet kliiniliselt oluliseks.

Kuigi 5-HT retseptorite antagonistide kasutamisel on täheldatud QT-intervalli pikenemist (vt lõik
3
4.4), avaldub see toime sellise sageduse ja ulatusega, et sellel puudub kliiniline tähtsus tervete isikute
puhul. Sellest hoolimata on soovitatav EKG-s muutuste ja kliiniliste kõrvalekallete jälgimine, kui
patsienti ravitakse samaaegselt ka ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist
(vt lõik 4.5).

Suukaudselt manustatud ravimi farmakokineetika on täiskasvanutel lineaarne kuni 2,5-kordse
soovitatud annusega. Laiaulatuslikust annustamisprogrammist on selgunud, et antiemeetiline toime
ei ole üheselt korrelatsioonis granisetrooni manustatud annuste ega plasmakontsentratsioonidega.

Granisetrooni esialgse profülaktilise annuse neljakordsel suurendamisel ei muutunud ravile
reageerinud patsientide protsent ega sümptomite kontrolli kestus.

Imendumine
Granisetroon imendub kiiresti ja täielikult, kuid suukaudne biosaadavus väheneb esmase
maksapassaaži läbimise tõttu ligikaudu 60%-ni. Biosaadavust ei mõjuta üldjuhul ravimi
manustamine koos toiduga.

Jaotumine
Granisetrooni jaotumine on ulatuslik: keskmine jaotusruumala on ligikaudu 3 l/kg. Plasmavalkudega
seondub ligikaudu 65% toimeainest.

Biotransformatsioon
Granisetroon metaboliseerub peamiselt maksas oksüdatsiooni teel, millele järgneb konjugatsioon.
Põhilised ühendid on 7-OH-granisetroon ja selle sulfaat- ning glükuroniidkonjugaadid. Kuigi
täheldatud on 7-OH-granisetrooni ja indasoliin N-desmetüülgranisetrooni antiemeetilisi omadusi, ei
ole tõenäoline nende oluline roll granisetrooni farmakoloogilises toimes inimestel.
In vitro maksa mikrosoomide uuringud näitavad, et ketokonasool inhibeerib granisetrooni põhilist
metabolismi rada, mis viitab sellele, et metabolismi vahendavad tsütokroom P450 3A ensüümid (vt
lõik 4.5).

Eritumine
Ravim elimineeritakse peamiselt maksas toimuva metabolismi teel. Uriiniga eritub granisetrooni
manustatud annusest 12% muutumatul kujul ja metaboliitidena ligikaudu 47%. Ülejäänud osa
annusest eritub roojaga metaboliitidena. Plasma keskmine poolväärtusaeg ravimi suukaudse ja
veenisisese manustamise järgselt on ligikaudu 9 tundi, mis on erinevatel patsientidel varieeruv.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Neerupuudulikkus
Raske neerupuudulikkusega patsientidel üldjuhul ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast
ühekordset veenisisest manustamist tervete uuritavate omast.

Maksakahjustus
Kasvajalisest protsessist tingitud maksakahjustusega patsientidel oli intravenoosse annuse
plasmakliirens ligikaudu poole võrra aeglustunud võrreldes maksakahjustuseta patsientidega.
Nendele muutustele vaatamata ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 4.2).

Lapsed
Lastel ei ole granisetrooni tablettide kasutamine soovitatav.

Eakad inimesed
Eakatel patsientidel ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest manustamist
nooremate täiskasvanud patsientide omast.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja genotoksilisuse
mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringud ei
ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, kui ravimit kasutati inimestele soovitatavas annuses. Kuid
suuremates annustes või pikema aja jooksul manustatuna ei saa välistada kartsinogeensuse riski.
Uuring, mis viidi läbi kloonitud inimese südame ioonkanalitel näitas, et granisetroon võib mõjutada
südame repolarisatsiooni läbi HERG kaaliumikanalite blokaadi. On leitud, et granisetroon blokeerib
nii naatriumi- kui kaaliumikanaleid, mis võib mõjutada nii depolarisatsiooni kui repolarisatsiooni
läbi PR, QRS ja QT-intervalli pikendamise. Need andmed aitavad selgitada mõningate EKG-s
esinevate muutuste (eriti QT- ja QRS-intervalli pikenemine) molekulaarseid mehhanisme, mida
seostatakse selle ravimirühmaga. Samas ei muutu südame löögisagedus, vererõhk ega EKG-pilt. Kui
muutused ilmnevad, on need üldjuhul kliinilise tähenduseta.

Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
Naatriumtärklisglükolaat
Mikrokristalliline tselluloos
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 400
Polüsorbaat 80

Ei kohaldata.

5 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Üks läbipaistmatu PVC/Al blisterpakend sisaldab 2 või 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik
pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.