VASILIP

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine)
ei ole andnud soovitud tulemust.
Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, nii normaalse kui kõrgenenud
kolesteroolitaseme korral, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele
ravile (vt lõik 5.1).

Soovitatav annus on vahemikus 5…80 mg ööpäevas, manustatuna suukaudselt ühekordse annusena
õhtul. Vajadusel võib annust korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse

annuseni 80 mg ööpäevas ühekordse annusena õhtul. 80 mg maksimaalannus on soovitatav ainult
raske hüperkolesteroleemia ja kardiovaskulaarsete tüsistuste kõrge riskiga patsientidel ning neil kes ei
ole väiksemate annustega saavutanud ravieesmärke ja kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt
lõigud 4.4 ja 5.1).

Hüperkolesteroleemia
Patsient peab olema standardsel kolesteroolitaset vähendaval dieedil ning peab jätkama seda dieeti ka
Vasilip-ravi ajal. Tavaline algannus on 10...20 mg ööpäevas, mis võetakse üksikannusena õhtul.
Patsientidel, kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli langetamist (üle 45%) võib ravi alustada annusest
20...40 mg ööpäevas, manustatuna üksikannusena õhtul. Annust võib vajadusel korrigeerida
eelpooltoodud juhise kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on soovitatav annustamisskeem järgmine: 40 mg
õhtuti mg mg mg mg. Neil patsientidel tuleks Vasilipi kasutada täiendava ravimina teiste verelipiidide
taset vähendavate ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Südame isheemiatõve kõrge riskiga patsientidel (hüperlipideemiaga või ilma) on tavaline Vasilipi
algannus 20...40 mg ööpäevas, mis võetakse 1 annusena õhtul. Medikamentoosset ravi võib alustada
samaaegselt koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib vajadusel korrigeerida eelpooltoodud
juhise kohaselt.

Kaasnev ravi
Vasilip on efektiivne nii monoteraapiana või kombineerituna sapphapete sekvestrantidega. Ravimit
tuleb manustada kas rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphapete sekvestrantide
manustamist.

Vasilipiga samaaegselt fibraate (va gemfibrosiil või fenofibraat) (vt lõik 4.3) manustavatel patsientidel
ei tohi ületada Vasilipi annust 10 mg ööpäevas. Vasilipiga samaaegselt amiodarooni, amlodipiini,
verapamiili või diltiaseemi manustavatel patsientidel ei tohi Vasilipi annus ületada 20 mg ööpäevas
mg(vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Annustamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min), tuleb ravimi manustamist
üle 10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel
Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel (10…17-aastastel)
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastele ja noorukitele (poistel puberteedi aste
Tanneri skaala järgi II või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast menstruatsioonide algust;
vanus 10...17 aastat) soovitatav tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas, manustatuna õhtul.
Enne simvastatiiniga ravi alustamist peavad lapsed ja noorukid olema standardsel kolesteroolitaset
vähendaval dieedil ning jääma sellele dieedile simvastatiinravi ajal.

Soovitatav annusevahemik on 10...40 mg ööpäevas; maksimaalne soovitatav annus on 40 mg öpäevas.
Annused tuleb määrata individuaalselt vastavalt laste ravijuhistes sisalduvale soovitatavale
ravieesmärgile (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annust tohib korrigeerida nelja või enama nädala järel.

Simvastatiini kasutamise kogemus puberteedieelses eas lastel on piiratud.


Suukaudne.

- Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
- Aktiivne maksahaigus või ebaselge püsivalt kõrgenenud transaminaaside aktiivsus plasmas.
- Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
- Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool HIV proteaasi
inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir, erütromütsiin, klaritromütsiin,
telitromütsiin ja nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
- Gemfibrosiili, tsüklosporiini või danasooli samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada
müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb
kreatiniinkinaasi (CK) plasmataseme tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord
väljendub müopaatia rabdomüolüüsina, müoglobinuuriale võib sekundaarselt tekkida äge
neerupuudulikkus.

Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk on suurem, kui HMG-CoA
reduktaasi inhibiitori tase on plasmas kõrge.

Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul on müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk
annusest sõltuv. 41413 simvastatiiniga ravitud patsiendist, kellest 24747 (ligikaudu 60%) said ravi
vähemalt 4 aastat, koosnevas kliiniliste uuringute andmebaasis oli müopaatia esinemissagedus
vastavalt simvastatiini annustele 20 mg, 40 mg ja 80 mg ööpäevas ligikaudu 0,03%, 0,08% ja 0,61%.
Neis uuringutes jälgiti patsiente hoolikalt ja mõned koostoimeid põhjustavad ravimid jäeti välja.

Kliinilises uuringus, kus raviti müokardiinfarkti anamneesiga patsiente simvastatiini annusega 80 mg
ööpäevas (keskmine järeltegevus 6,7 aastat), oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1,0% võrreldes
0,02%-ga patsientide puhul, keda raviti annusega 20 mg ööpäevas. Ligikaudu pooled müopaatia
juhtudest ilmnesid ravi esimese aasta jooksul. Müopaatia esinemissagedus iga järgneva aasta jooksul
oli ligikaudu 0,1% (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Müopaatiarisk on suurem 80 mg simvastatiini võtvatel patsientidel,kui nendel, kes saavad teist
statiinidel põhinevat ravi, millel on samasugune LDL-C-d vähendav toime. Seetõttu tohib Vasilip
80 mg annust kasutada ainult raske hüperkolesteroleemia ja suure kardiovaskulaarse tüsistuste riskiga
patsientidel, kellel ravi väiksemate annustega ei ole saavutanud eesmärki ja juhul, kui kasulikkus
ületab võimaliku riski. 80 mg simvastatiini võtvatel patsientidel, kes vajavad koostoimet avaldavaid
aineid, tuleb kasutada väiksemat simvastatiini annust või teist statiinidel põhinevat raviskeemi, mille
korral esineb vähem ravimitevahelisi koostoimete riske (vt allpool „Võimalused ja vahendid teiste
ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud müopaatiariski vähendamiseks” ja lõigud 4.2,
4.3 ja 4.5).

Kreatiniinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiniinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused
on algtasemel oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks teha
kordusmõõtmine 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kellel simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ning vajadusest ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, lihaste
hellusest või lihasnõrkusest arstile otsekohe teada anda.


Ettevaatus on vajalik ka nende patsientide ravimisel, kellel esineb rabdomüolüüsile predisponeerivaid
tegureid. Selleks, et edasise ravi käigus oleks olemas CK algväärtus, tuleb see määrata kõigil
patisentidel enne ravi alustamist järgmistel juhtudel:

- Eakatel (vanus ≥ 65 aasta)
- Naissoost isikutel
- Neerukahjustuse korral
- Ravile allumatu hüpotüreoosi korral
- Pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis
- Varasemalt on statiin või fibraat põhjustanud lihastoksilisust
- Alkoholi liigtarvitamisel

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem tekkinud lihashäireid fibraadi või statiiniga, siis
sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK algväärtus on ravi
alguses märkimisväärselt suurenenud (>5 korda võrreldes normi ülemise piiriga), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui
pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ja tekitavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib mõelda ravi taasalustamisele
sama statiiniga või ravi alustamisele mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimisega.

Müopaatia kõrgemat esinemissagedust on täheldatud patsientide puhul, kes saavad 80 mg (vt lõik 5.1).
Soovitatav on perioodilised CK mõõtmised, sest need võivad osutuda kasulikuks subkliiniliste
müopaatia juhtude identifitseerimisel. Samas ei saa kindel olla, et selline jälgimine ennetaks
müopaatiat.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib ükskõik milline tõsisem meditsiiniline või kirurgiline seisund.

Võimalused ja vahendid teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud müopaatiariski
vähendamiseks(vt ka lõik 4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli,
erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini, HIV proteaasi inhibiitoreid (nt nelfinaviir),
botsepreviiri, telapreviiri, nefasodooni), aga ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooli. Nende
ravimite kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui teatud simvastatiini annustega
kasutatakse samal ajal amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel võib müopaatia, sh rhabdomüolüüsi, tekkerisk
suureneda (vt lõik 4.5).

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir), botsepreviiri, telapreviiri,
erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja
4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiiniga või
telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada. Veel enam,
ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega:

flukonasool, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Samaaegset greibimahla ja simvastatiini
kasutamist tuleb vältida.

Simvastatiini kasutamine koos gemfibrosiiliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Müopaatia ja
rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski tõttu ei tohi patsientidel, kes võtavad simvastatiini koos teiste
fibraatidega (v.a fenofibraat) (vt lõigud 4.2 ja 4.5), simvastatiini annus ületada 10 mg ööpäevas.
Ettevaatlik tuleb olla, kui fenofibraati määratakse koos simvastatiiniga, sest mõlemad ravimid võivad
eraldi manustatuna põhjustada müopaatiat.

Tuleb vältida simvastatiini > 20 mg annuste ja amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi
samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Patsientidel, kes võtavad mõõduka CYP3A4 inhibeeriva toimega ravimeid samal ajal simvastatiiniga,
eriti suurte simvastatiini annuste korral, võib olla suurem risk müopaatia tekkeks.

Müopaatia/rabdomüolüüsi harvaesinevaid juhte on seostatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja
lipiide modifitseerivas annuses (≥1 g päevas) niatsiini (nikotiinhape) koosmanustamisega, kuigi
kumbki ei põhjusta müopaatiat üksikult manustatuna.

Arstid, kes peavad vajalikuks simvastatiini ja lipiide alandavas annuses (≥1 g päevas) niatsiini
(nikotiinhape) või niatsiini sisaldavate preparaatide kombinatsioonravi, peavad oodatavat kasu ja
võimalikke riske hoolikalt võrdlema ja patsiente hoolikalt jälgima lihasvalu, -tundlikkuse või -nõrkuse
suhtes, seda eriti ravi esimestel kuudel ja kummagi ravimi annuse suurendamisel.

Käimasoleva kliiniliste tulemusuuringu vaheanalüüside põhjal identifitseeris sõltumatu
ohutusjärelvalve komitee oodatust kõrgema müopaatia esinemissageduse hiinlastest patsientidel, kes
võtavad simvastatiini annuses 40 mg ja nikotiinhapet/laropipranti annuses 2000 mg/40 mg. Seetõttu
tuleks olla ettevaatlik, kui ravitakse hiinlastest patsiente simvastatiiniga (eriti annuses 40 mg või üle
selle) koos lipiide alandavas annuses (≥1 g päevas) niatsiini (nikotiinhape) või niatsiini sisaldavate
preparaatidega. Kuna statiinide kasutamisega seotud müopaatia tekkerisk on annusest sõltuv, siis
80 mg simvastatiini kasutamine koos lipiide alandavas annuses (≥1 g päevas) niatsiini (nikotiinhape)
või niatsiini sisaldavate preparaatidega ei ole hiinlastest patsientidel soovitatav. On teadmata kas teiste
asiaatidest patsientide ravimisel simvastatiini ja lipiide alandavas annuses (≥1 g päevas) niatsiini
(nikotiinhape) või niatsiini sisaldavate preparaatidega on müopaatia tekkerisk suurenenud.

Kui osutub vajalikuks kasutada fusidiinhappe ja simvastatiini kombinatsiooni, tuleb patsiente hoolikalt
jälgida (vt lõik 4.5). Võib kaaluda simvastatiinravi ajutist peatamist.

Toime maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni >3 korra üle normi ülemise piiri). Simvastatiini ravi
katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt,
kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel siis, kui kliiniliselt näidustatud.
Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse
määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas)
esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel plasma transaminaaside
aktiivsus tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist
varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui tõus on üle 3 korra
üle normi ülemise piiri ning on püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada. Tähele tuleb panna,
et ALAT võib pärineda lihastest ja seetõttu võib ALAT ja kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine koos
viidata müopaatiale (vt ülalpool „Müopaatia/rabdomüolüüs“).

Turustamisjärgselt on harva teatatud surmaga lõppevast ja mittelõppevast maksapuudulikkusest
patsientidel, kes võtavad statiine, sh simvastatiini. Kui ravi ajal Vasilipiga tekib tõsine maksakahjustus

koos kliiniliste sümptomite ja/või hüperbilirubineemia või ikterusega, tuleb ravi kohe katkestada. Kui
ei leita teist etioloogiat, ei tohi ravi Vasilipiga uuesti alustada.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud
transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (<3 korra üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need
muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, ei põhjustanud
haigusnähte ja ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Suhkurtõbi
Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide ravimiklass suurendab vere glükoosisisaldust. Seega võib
mõnedel diabeeti haigestumise riskirühma kuuluvatel patsientidel hüperglükeemia saavutada taseme,
mille juures tekib vajadus suhkurtõvega kaasneva hoole järele. See risk ei peaks olema siiski
statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest selle kaalub üles see, et statiinid vähendavad omakorda
vaskulaarseid riske. Riiklike juhiste kohaselt tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere
glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide
suurenenud sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Üksikjuhtudel on mõnede statiinide kasutamisel (eriti pikaajalise ravi korral) kirjeldatud
interstitsiaalse kopsuhaiguse teket (vt lõik 4.8). Selle sümptomiteks võivad olla hingeldus,
mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi halvenemine (väsimus, kaalulangus ja palavik).
Kui esineb interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtlus, tuleb statiinravi lõpetada.

Transportvalkude funktsiooni vähenemine
Maksa OATP transportvalkude nõrgenenud funktsioon võib suurendada simvastatiini süsteemset
ekspositsiooni ning müopaatia ja rabdomüolüüsi riski. Nõrgenenud funktsioon võib tekkida
koostoimet omavate ravimite(nt tsüklosporiin) inhibeerimise tulemusena või patsientidel, kes on
SLCO1B1 c.521T>C genotüübi kandjad.

Patsientidel, kes kannavad SLCO1B1 geeni alleeli (c.521T>C), mis kodeerib vähemaktiivset
OATP1B1 valku, esineb suurenenud simvastatiini süsteemne ekspositsioon jamüopaatia risk.
Simvastatiini suure annusega (80 mg) seotud müopaatia risk on ilma geneetilise testimiseta umbes 1%.
SEARCH uuringu tulemuste alusel on homosügootsetel C alleeli kandjatel (neid nimetatakse ka CC),
keda ravitakse 80 mg annusega 15% müopaatia tekkerisk ühe aasta jooksul, samas kui tekkerisk
heterosügootsetel C alleeli kandjatel (CT) on 1,5%. Vastav risk patsientidel, kellel on kõige tavalisem
genotüüp (TT) (vt lõik 5.2) on 0,3%. Võimalusel tuleb kaaluda genotüpiseerimist C alleeli olemasolu
suhtes osana kasulikkuse ja riski hindamisest enne 80 mg simvastatiini määramist individuaalsetele
patsientidele ja vältida suuri annuseid neil, kellel avastatakse CC genotüübi kandlus. Siiski ei välista
selle geeni puudumine genotüpiseerimisel müopaatia esinemist.

Lapsed ja noorukid (10...17-aastased)
Simvastatiini ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel
vanuses 10…17 aastat on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid poisid, kes olid
Tanneri skaala järgi vähemalt II arengustaadiumis ja tüdrukud, kellel oli esimesest menstruatsioonist
möödunud vähemalt üks aasta. Simvastatiiniga ravitud patsientide kõrvaltoimete profiil oli üldiselt
sarnane platseeboga ravitud patsienide omaga. Üle 40 mg annuseid ei ole antud
patsiendipopulatsioonis uuritud. Selles piiratud uuringus ei tuvastatud toimet teismeliste poiste ja
tüdrukute kasvule või sugulisele küpsemisele või menstruaaltsükli pikenemisele tüdrukutel (vt lõigud
4.2, 4.8 ja 5.1). Teismelisi tütarlapsi peaks nõustama sobivate rasestumisvastaste vahendite kasutamise
osas simvastatiini ravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole ravi ohutust ja
efektiivsust uuritud üle 48-nädala pikkuse raviperioodi vältel, ning ravimi pikaajalised toimed
füüsilisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Simvastatiini ei ole uuritud alla
10-aastastel patsientidel, samuti puberteedieelses eas lastel ja menarhe-eelses eas tüdrukutel.


Vasilip sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik
galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised
Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada
müopaatiat
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk suureneb samaaegsel manustamisel koos fibraatidega. Lisaks
põhjustab farmakokineetiline koostoime gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemise plasmas
(vt allpool Farmakokineetilised koostoimed ja lõigud 4.3 ja 4.4). Simvastatiini ja fenofibraadi
koosmanustamisel ei ole müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel
esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta puuduvad vastavad ravimiohutuse järelevalve ja
farmakokineetilised andmed. Müopaatia/rabdomüolüüsi harvaesinevaid juhte on seostatud
simvastatiini ja lipiide alandavas annuses (≥1 g päevas) niatsiini koosmanustamisel (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Allpool toodud tabelis on kokku võetud manustamise juhised koostoimeid omavatele ainetele (täpsem
informatsioon on ära toodud tekstis; vt ka lõik 4.2, lõik 4.3 ja lõik 4.4).

Ravimite koostoimed, mida seostataks
müopaatia/rabdomüolüüsi kõrgendatud tekkeriskiga
Koostoimeid omavad ained
Soovitused manustamiseks
Tugevad CYP3A4 inhibiitorid,

näiteks:
Simvastatiiniga vastunäidustatud
Itrakonasool
Ketokonasool
Posakonasool
Erütromütsiin
Klaritromütsiin
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir)
Botsepriviir
Telapreviir
Nefasodoon
Tsüklosporiin
Danasool
Gemfibrosiil
Teised fibraadid (va fenofibraat)
Mitte ületada annust 10 mg simvastatiini päevas
Amiodaroon
Mitte ületada annust 20 mg simvastatiini päevas
Amlodipiin
Verapamiil
Diltiaseem
Fusiidhape
Patsiente tuleks hoolikalt jälgida. Võib kaaluda
simvastatiinravi ajutist peatamist.
Greibimaihl
Vältida greibimahla joomist simvastatiinravi ajal

Teiste ravimite mõju simvastatiinile


CYP3A4 inhibiitoreid puudutavad koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG CoA reduktaasi
kontsentratsiooni pärssivat aktiivsust plasmas simvastatiini ravi ajal. Sellisteks inhibiitoriteks on
itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi
inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir ja nefasodoon. Samaaegne itrakonasooli
manustamine põhjustas rohkem kui 10-kordse simvastatiinhappe (aktiivne β-hüdroksühappe
metaboliit) kontsentratsiooni suurenemise. Telitromütsiin põhjustas 11-kordse simvastatiinhappe
kontsentratsiooni suurenemise.

Koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt
nelfinaviir), botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja
nefasodooniga, samuti koosmanustamine gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooliga on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, erütromütsiini,
klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravi ajaks
katkestada. Ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud nõrgemate CYP3A4
inhibiitoritega: flukonasooli, verapamiili või diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Flukonasool
Harvadel juhtudel on seostatud rabdomüolüüsi tekkimist simvastatiini ja flukonasooli
koosmanustamisel (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud simvastatiini samaaegsel manustamisel koos
tsüklosporiiniga, seetõttu on kasutamine koos tsüklosporiiniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
mgKuigi koostoimemehhanism ei ole täielikult teada, on näidatud, et tsüklosporiin suurendab
HMG CoA reduktaasi inhibiitorite AUC-d. Simvastatiinhappe AUC suurenemine on eeldatavasti
osaliselt tingitud CYP3A4 inhibeerimisest.

Danasool
Danasooli manustamisel samaaegselt suurtes annustes simvastatiiniga suureneb oht müopaatia ja
rabdomüolüüsi tekkeks, seetõttu on kasutamine koos danasooliga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja
4.4).

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-d 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides konjugeerimist
glükuroonhappega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Samaaegne manustamine gemfibrosiiliga on vastunäidustatud

Amiodaroon
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb samaaegsel amiodarooni manustamisel koos
simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Kliinilises uuringus esines müopaatiat 6%-l patsientidest, kes said 80 mg
simvastatiini koos amiodarooniga. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg
patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooniga.

Kalsiumikanali blokaatorid

Verapamiil
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb verapamiili samaaegsel manustamisel koos 40 mg või
80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas verapamiili samaaegne
manustamine 2,3-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi
CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes
saavad samaaegselt ravi verapamiiliga.

Diltiaseem
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb diltiaseemi samaaegsel manustamisel koos 80 mg

simvastatiiniga (vt lõik 4.4). mgFarmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi
manustamine 2,7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi
CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes
saavad samaaegselt ravi diltiaseemiga.

Amlodipiin
Amlodipiinravi saavate patsientidel, keda ravitakse samaaegselt mg simvastatiiniga, on müopaatia
tekkerisk suurenenud. mgFarmakokineetilises uuringus põhjustas amlodipiini samaaegne
manustamine 1,6-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise. Seetõttu ei tohi
simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt amlodipiini.

Mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitorid
Patsientidel, kes võtavad mõõduka CYP3A4 inhibeeriva toimega ravimeid koos simvastatiiniga (eriti
suurte annuste korral), võib olla suurem risk müopaatia tekkeks.

Niatsiin (nikotiinhape)
Harvu müopaatia/rabdomüolüüsi juhtumeid on seostatud simvastatiini koosmanustamisega niatsiiniga
(nikotiinhape) lipiide alandavas annuses (≥1 g päevas). Farmakokineetilises uuringus põhjustas
nikotiinhappe 2 g prolongeeritud vabastava üksikannuse ja 20 mg simvastatiini samaaegne
manustamine simvastatiini ja simvastatiinhappe AUC, ning simvastatiinhappe plasmakontsentratsiooni
C mõõduka suurenemise.
max

Fusidiinhape
Müopaatia tekkerisk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos statiinidega, sh
simvastatiiniga. Teatatud on üksikutest rabdomüolüüsi juhtudest seoses simvastatiiniga. Võib kaaluda
simvastatiinravi ajutist peatamist. Kui osutub vajalikuks kasutada fusidiinhappe ja simvastatiini
kombinatsiooni, tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Greibimahl
Greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (üle ühe liitri iga päev)
greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise. 240 ml greibmahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas
samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb greibimahla joomist simvastatiinravi ajal vältida.

Kolhitsiin
Neerupuudulikkusega patsientidel on harvadel juhtudel teatatud müopaatia ja rabdomüoloosi tekkimist
kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel manustamisel. Soovitatav on selliste patsientide, kes seda
kombinatsiooni manustavad, tähelepanelik kliiniline jälgimine.

Rifampitsiin
Kuna rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, siis patsiendid, kes saavad rifampitsiini pikaajalist
ravi (nt tuberkuloosi raviks), võivad kogeda simvastatiini efektiivsuse kadumist. Farmakokineetilises
uuringus tavaliste vabatahtlikega manustamisel koos rifampitsiiniga simvastatiinhappe
plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala (AUC) vähenes 93%.

Simvastatiini toimed teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiin ei pärsi tsütokroom P450 3A4. Seetõttu eeldatakse, et simvastatiin ei mõjuta nende ainete
plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 abil.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel)
põhjustas 20…40 mg simvastatiini päevas kumariini rühma antikoagulantide toime mõõduka
tugevnemise: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning
patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud pikenenud INRst. Kumariini rühma antikoagulante
saavatel patsientidel tuleks enne simvastatiin-ravi algust ja varases raviperioodis piisavalt sageli mõõta
protrombiiniaega, et välistada märkimisväärsed protrombiiniaja kõikumised. Pärast stabiilse

protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante
saavatele patsientidele soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiini annuste muutmisel või ravi
katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes antikoagulant-ravi ei saa, ei ole seoses
simvastatiini kasutamisega esinenud veritsemise probleeme ega protrombiiniaja muutusi.

Rasedus
Vasilip on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimi kasutamise ohutus rasedatel ei ole kindlaks tehtud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga ei ole rasedatel läbi viidud. On üksikuid teateid HMG CoA reduktaasi inhibiitorite
rasedusaegse kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, umbes 200
raseduse andmete prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini
või mõnda teist sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus
oli sama, mis üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või
enamakordne kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvastatiini või muud sarnast HMG CoA reduktaasi
inhibiitorit kasutanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis,
tuleb meeles pidada, et ema ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis.
Mevalonaat on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning
raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi katkestamine mõjutab vähe primaarse
hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske. Seetõttu ei tohi Vasilipi kasutada naised, kes on
rasedad, soovivad rasestuda või oletavad, et nad on rasedad. Ravi Vasilipiga tuleb katkestada kogu
raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Vasilipi kasutavad emad ei
tohi lapsi rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on tõsiste
kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.3).

Vasilip ei oma peaaegu mingisugust toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise korral on aga oluline pidada meeles, et ravimi turustamisjärgse
kogemuse aluselt võib märkida, et harva on teatatud pearingluse tekkimisest.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast
müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus. Nende esinemissageduse kategoriseerimisel on
kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest
uuringutest, kaasa arvatud HPS ja 4S, milledes osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1).
HPS-uuringus olid ainsateks tõsisteks kõrvaltoimeteks müalgia, plasma transaminaaside ja CK
aktiivsuse tõus. 4S uuringus teatati kõigist allpool loetletud kõrvaltoimetest. Harvaesinenud
kõrvaltoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes
uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid kõrvaltoimeid on
teatatud ka müügiloa saamise järgselt.

HPS-uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas
(n=10269) või kellele manustati platseebot (n=10267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete
profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete
profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg ning 5,1%
platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines <0,1%-l 40 mg simvastatiiniga ravitud
patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel >3 korra üle normi

ülemise piiri) esines 0,21%-l (n=21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n=9)
platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi:

- väga sage (>1/10)
- sage (≥1/100, <1/10)
- aeg-ajalt (≥1/1 000, <1/100)
- harv (≥1/10 000, <1/1 000)
- väga harv (<1/10 000)
- teadmata (ei sa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia

Psühhiaatrilised häired
Väga harv: insomnia
Teadmata: depressioon

Närvisüsteemi häired
Harv: peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia
Väga harv: mälu halvenemine

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus
Väga harv: surmaga lõppev ja mittelõppev maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia* (kaasa arvatud müosiit), rabdomüolüüs koos akuutse neerupuudulikkusega või ilma
(vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid
* Kliinilises uuringus esines müopaatia 80 mg ööpäevas simvastatiini saavatel patsientidel sagedamini
kui 20 mg ööpäevas saavatel patsientidel (vastavalt 1,0% ja 0,02%) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Teadmata: tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata: erektsioonihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised
nähud/sümptomid:
angioödeem,
luupusesarnane
sündroom,
reumaatiline
polümüalgia,
dermatomüosiit, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja
artralgia, nõgestõbi, fotosensibilisatsioon, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja üldine halb enesetunne.

Uuringud

Harv:
seerumi
transaminaaside
(alaniinaminotransferaas,
aspartaataminotransferaas,
γ-glutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), aluselise fosfataasi
aktiivsuse suurenemine, seerumi kreatiini kinaasi aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4).

Statiinide, sealhulgas simvastatiini kasutamisel on teatatud HbA1c ja paastuglükoosi sisalduse
suurenemisest seerumis.

Harvadel juhtudel on turustamisjärgselt teatatud statiinide, sealhulgas simvastatiini kasutamisega
seotud kognitiivsest kahjustusest (nt mälukaotus, unustamine, amneesia, mäluhäired, segasus). Teated
ei ole üldiselt tõsised ja on pärast statiinravi lõpetamist pöörduvad muutuva ajaga sümptomite algusest
(1 päev kuni aastad) ja sümptomite möödumiseni (mediaan 3 nädalat).

Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud mõnede statiinide kasutamisel:
- unehäired, sh unetus ja hirmuunenäod
- mälukaotus
- seksuaalfunktsiooni häired
- suhkurtõbi; esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (tühja kõhu vere
glükoositase ≥ 5,6 mmol/l, KMI >30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensioon
anamneesis).

Kasutamine lastel ja noorukitel (10...17-aastased)
48-nädalases uuringus heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel
(poistel, kes olid Tanneri skaala järgi vähemalt II arengustaadiumis ja tüdrukutel, kellel oli esimesest
menstruatsioonist möödunud vähemalt üks aasta) vanuses 10...17 aastat (n = 175) oli simvastatiiniga
ravitud patsientide ohutus- ja taluvusnäitajad üldiselt sarnased platseeborühma patsientide omadega.
Pikaajalised toimed füüsilisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Ühest
aastast pikema raviperioodi kohta ei ole hetkel piisavlt andmeid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest; maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik
patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Sellistel juhtudel
tuleb rakendada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

ATC-kood: C10AA01

Toimemehhanism

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin (mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis)
maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev -3-hüdroksü-3-metüülglutarüül
koensüüm A (HMG CoA) reduktaasi inhibiitor. See ensüüm katalüüsib HMG-CoA konversiooni
mevalonaadiks. See on kolesterooli biosünteesi varane staadium, mis on ühtlasi ka sünteesikiirust
limiteerivaks etapiks.


Farmakodünaamilised toimed

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning ta lagundatakse peamiselt kõrge afiinsusega
LDL-retseptorite poolt. simvastatiini LDL-taset vähendav toime võib olla tingitud nii VLDL-
kolesterooli kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena
LDL-kolesterooli toodetakse vähem ja lagundatakse rohkem. simvastatiin-ravi ajal väheneb oluliselt
ka apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja
vähendab triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena vähenevad
üldkolesterooli/HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi
HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati simvastatiin-ravi efektiivsust 20536-l
hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite
haigusega või suhkurtõvega 40...80-aastasel patsiendil. Keskmiselt viie aasta jooksul raviti selles
uuringus 10269 patsienti simvastatiini 40 mg annusega ööpäevas ja 10267 patsienti sai platseebot.
Uuringu alustamisel oli 6793 (33%) patsiendi LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl; 5 063 (25%)
patsiendi näitaja oli vahemikus 116...135 mg/dl ja 8 680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi 40 mg simvastatiiniga ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse riski
(1328 [12,9%] simvastatiinirühmas versus 1507 [14,7%] platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra
vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; p=0,0005;
absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud
statistiliselt oluline. simvastatiin vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna
tüsistusi (uuringu ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest
tingitud suremusmääras). simvastatiin vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride
(sealhulgas aortokoronaarne šunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning
perifeersete veresoonte ja mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust
vastavalt 30% (p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra. Simvastatiin vähendas insuldiriski 25% (p<0,0001)
võrra, mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas
simvastatiin diabeediga patsientide alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sealhulgas perifeersete
revaskularisatsiooni protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni või
säärehaavandite riski 21% (p=0,02930) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli
sarnane igas uuritud patsientide alagrupis, kaasaarvatud need, kellel ei olnud südame-veresoonte
haigust, kuid kellel oli ajuveresoonte või perifeersete arterite haigus; mehed ja naised; need, kes olid
uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat; hüpertensiooniga või ilma
hüpertensioonita ja ka need, kellel uuringusse kaasamisel oli LDL-kolesterooli tase alla 3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S)
hinnati simvastatiin ravi toimet üldisele suremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel
üldkolesterooli algväärtus oli 212...309 mg/dl (5,5...8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises
randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema
müokardiinfarktiga (MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning kas simvastatiini 20...40 mg
ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223) keskmiselt 5,4 aasta jooksul. simvastatiin vähendas
suremuse riski 30% (absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südame isheemiatõve suremuse risk vähenes
42% võrra (absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündmuste
(surm südame isheemiatõve tagajärel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne
müokardiinfarkt) tekkeriski 34% võrra. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalseid ja
mitteletaalseid ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski
28% võrra. Statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud mittekardiovaskulaarse suremuse rühmas.

Uuringus SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and
Homocysteine) hinnati 80 mg ja 20 mg simvastatiini mõju (keskmine järelkontrolli kestus 6,7 aastat)
olulistele vaskulaarsetele tüsistustele (nende hulka kuulusid surmaga lõppenud koronaartõbi,

mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararterite revaskularisatsiooni protseduur, mittefataalne või
fataalne insult või perifeerne revaskularisatsiooni protseduur) 12064-l müokardiinfarkti anamneesiga
patsiendil. Oluliste vaskulaarsete tüsistuste esinemissageduse osas ei esinenud kahe grupi vahel olulist
erinevust; simvastatiin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs simvastatiin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94,
95% CI: 13/15 0,88...1,01. LDL-kolesterooli absoluutne erinevus kahe grupi vahel kogu uuringu kestel
oli 0,35 ± 0,01 mmol/l. Ohutusprofiil oli sarnane kahes ravigrupis, välja arvatud müopaatia
esinemissagedus, mis oli 80 mg simvastatiini saanud patsientidel ligikaudu 1,0% ja 20 mg
simvastatiini saanud patsientidel 0,02%. Ligikaudu pooled nendest müopaatia juhtudest ilmnesid
esimesel raviaastal. Müopaatia esinemissagedus igal järgneval raviaastal oli ligikaudu 0,1%.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenesid keskmised LDL-kolesterooli väärtused vastavalt 30,
38, 41 ja 47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja
80 mg simvastatiini annustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebo 2%) ja
suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13% ja 16% (platseebo 3%).

Kliinilised uuringud lastel ja noorukitel (10...17-aastased)
Topelt-pimedas
platseebokontrollitud
uuringus
said
175
heterosügootse
perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsienti (99 poissi, kes olid Tanneri skaala järgi vähemalt II
arengustaadiumis ja 76 tüdrukut, kellel oli esimesest menstruatsioonist möödunud vähemalt üks aasta)
vanuses 10...17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) randomiseeritult simvastatiini ja platseebot 24
nädala vältel (alusuuring). Uuringusse kaasamise tingimuseks oli LDL-kolesterooli taseme algväärtus
vahemikus 160...400 mg/dl ja vähemalt ühel vanemal LDL-kolesterooli tase üle 189 mg/dl.
Simvastatiini annus (manustatuna üks kord ööpäevas õhtul) esimese 8 nädala jooksul oli 10 mg,
järgmise 8 nädala jooksul 20 mg, ning edaspidi 40 mg. 24-nädalases jätku-uuringus osales 144
patsienti, kes said edasi 40 mg simvastatiini või platseebot.

Simvastatiin vähendas oluliselt LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja apolipoproteiin B taset
vereplasmas. Jätku-uuringu tulemused 48.nädalal olid võrreldavad alusuuringu tulemustega.

Pärast 24-nädalast ravi oli keskmine LDL-kolesterooli tase 40 mg simvastatiiniga ravitute rühmas
124,9 mg/dl
(ulatus:
64,0...289,0 mg/dl)
võrrelduna
tasemega
207,8 mg/dl
(ulatus:
128,0...334,0 mg/dl) platseeborühmas.

Pärast 24-nädalst ravi simvastatiiniga (annuseid suurendati 10 mg mg-lt, 20 mg-le, ning 20 mg-lt ja
40 mg-le 8-nädalaste intervallidega) vähenes keskmine LDL-kolesterooli tase 36,8% (platseebo:
suurenes 1,1% võrreldes algtasemega), apolipoproteiin B tase 32,4% (platseebo: 0,5%) ja keskmine
triglütseriidide tase 7,9% (platseebo: 3,2%), ning tõusis keskmine HDL-kolesterooli tase 8,3%
(platseebo: 3,6%). Simvastatiini pikaajaline kasulik toime kardiovaskulaarsete tüsistustele
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel on teadmata.

Suuremate kui 40 mg simvastatiini annuste ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole uuritud. Lapseea simvastatiinravi pikaajalist efektiivsust
vähendamaks haigesumist ja suremust täiskasvanueas ei ole tõestatud.

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis organismis kiiresti hüdrolüüsub vastavaks
beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt
maksas; inimese plasmas toimub hüdrolüüs väga aeglaselt.

Simvastatiini farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Farmakokineetilised andmed laste ja
noorukite kohta puuduvad.

Imendumine

Simvastatiin imendub inimorganismis hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaaži
metabolismile. Metaboliseerumine maksas sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi
esmaseks toimimiskohaks. Inimorganismis on beeta-hüdroksühappe kogus süsteemses vereringes
vähem kui 5% suukaudsest simvastatiini annusest. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabub umbes 1...2 tundi pärast simvastatiini manustamist. Samaaegne toidu
söömine ei mõjuta imendumist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetika uurimine on näidanud, et pärast
mitmekordset annustamist ravim ei kumuleeru.

Jaotumine
>95% simvastatiinist ja selle aktiivsest metaboliidist on seotud vereplasma valkudega.

Eritumine
Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamised simvastatiini metaboliidid
inimplasmas on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Pärast radioaktiivselt
märgistatud simvastatiini suukaudset manustamist inimesele eritus 96 tunni jooksul 13%
radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud hulk vastab imendunud ravimi
kogusele, mis eritus sapiga ja lisaks veel imendumata ravimi hulgale. Beeta-hüdroksühappe
intravenoossel süstimisel on selle poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Keskmiselt ainult 0,3%
intravenoossest annusest eritus uriiniga inhibiitoritena. Simvastatiin haaratakse aktiivselt
hepatotsüütidesse transporter OATP1B1 poolt.

Patsientide eripopulatsioonid
SLCO1B1 geeni c.521T>C alleeli kandjatel on madalam OATP1B1 aktiivsus. Peamise aktiivse
metaboliidi simvastatiinhappe keskmine ekspositsioon (AUC) on C alleeli heterosügootsetel kandjatel
(CT) 120% ja homosügootsetel kandjatel (CC) 221% võrreldes kõige tavalisema genotüübiga (TT)
patsientidega. C alleeli sagedus Euroopa populatsioonis on 18%. SLCO1B1 polümorfismiga
patsientidel esineb simvastatiini suurenenud ekspositsiooni risk, mis võib viia rabdomüolüüsi
tekkeriski suurenemisele (vt lõik 4.4).

Farmakodünaamilise, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed
uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt
põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud
simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu
arengule.

Tableti sisu:
Laktoos (monohüdraadina)
Preželatineeritud tärklis
Butüülhüdroksüanisool
Sidrunhape
Askorbiinhape
Maisitärklis
Mikrokristalliline tselluloos
Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:
Hüpromelloos

Talk
Propüleenglükool
Titaandioksiid (E171).

Ei kohaldata.

3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

PVC/PE/PVDC/A1 blisterpakendid 28 või 60 õhukese polümeerikattega tablettidega karbis.

Erinõuded puuduvad.