RHESONATIV

Rh(D) immuniseerumise profülaktika Rh(D)-negatiivsetel naistel
Antenataalne profülaktika
- planeeritud antenataalne profülaktika
- antenataalne profülaktika tüsistunud raseduse korral, kaasaarvatud abort/abordioht,
emakaväline rasedus või põismool, loote emakasisene surm (IUFD), sünnituseelse
hemorraagia (APH) tulemusel tekkinud transplatsentaarne hemorraagia (TPH),
amniotsentees, koorioni biopsia, sünnitusabiga seotud manipulatsioonid (nt välimine
pööramine), invasiivsed ravitoimingud, kordotsentees, nüri kõhutrauma või ravitoiming
lootel.
Postnataalne profülaktika
- rasedus/sünnitamine, kui laps on Rh(D)-positiivne (D, D-nõrk, D-osaline)

Rh(D)-negatiivsete isikute ravi pärast sobimatu Rh(D)-positiivse vere või teiste erütrotsüüte
sisaldavate preparaatide ülekannet (nt trombotsüütide kontsentraat).

Anti-D humaanimmunoglobuliini annus määratakse organismi sattunud Rh(D)-positiivsete
erütrotsüütide hulga alusel arvestusega, et ligikaudu 10 mikrogrammi (50 RÜ) anti-D

1/8
humaanimmunoglobuliini neutraliseeib ligikaudu 0,5 ml Rh(D)-positiivset erütrotsüütide massi või
1 ml Rh(D)-positiivset verd.

Rhesonativ’iga teostatud kliiniliste uuringute alusel on soovituslikud annused järgnevad:

Rh(D)-immuniseerimise profülaktika Rh(D)-negatiivsetel naistel

• Sünnituseelne profülaktika. Vastavalt üldistele soovitustele on annus vahemikus
50...330 mikrogrammi ehk 250...1650 RÜ. Uuringu üksikasju vt lõik 5.1.

- Planeeritud antenataalne profülaktika:
Üksikannus (nt 250 mikrogrammi ehk 1250 RÜ) 28...30. rasedusnädalal või kaks annust
28. ja 34.nädalal.

- Antenataalne profülaktika tüsistunud raseduse korral:
Üksikannus (nt 125 mikrogrammi ehk 625 RÜ enne 12. rasedusnädalat või 250
mikrogrammi ehk 1250 RÜ pärast 12. rasedusnädalat) tuleb manustada esimesel
võimalusel 72 tunni jooksul ning vajadusel korrata 6...12-nädalaste intervallidega kogu
raseduse vältel.
Pärast amniotsenteesi ja koorioni biopsiat tuleb manustada üksikannus (nt 250
mikrogrammi ehk 1250 RÜ).

• Sünnitusjärgne profülaktika. Vastavalt üldistele soovitustele on annus vahemikus
100...300 mikrogrammi ehk 500...1500 RÜ. Uuringu üksikasju vt lõik 5.1. Väiksema annuse
(100 mikrogrammi ehk 500 RÜ) manustamisel tuleb laboratoorselt määrata ema vereringesse
sattunud lootevere hulk.

Standardannus on 1250 RÜ (250 mikrogrammi).

Postnataalselt tuleb emale ravimit manustada esimesel võimalusel 72 tunni jooksul pärast Rh-
positiivse (D, D-nõrk, D-osaline) lapse sündi. Kui möödunud on üle 72 tunni, ei tohi
manustamisest loobuda, vaid manustada ravimit esimesel võimalusel.
Sünnitusjärgne annus tuleb manustada isegi siis, kui sünnituseelne profülaktiline annus on
manustatud ja ema vereseerumis on tuvastatav jääkaktiivsus antenataalsest profülaktikast.

Kui on kahtlus suure hulga lootevere sattumisest ema vereringesse (>4 ml (0,7%...0,8% naistel), nt
loote/vastsündinu aneemia või loote emakasisene surm, tuleb selle hulk määrata sobiva meetodiga, nt
Kleihauer-Betke happeelueerimistest loote HbF määramiseks või Rh(D)-positiivsete rakkude
spetsiaalne määramine voolutsütomeetriliselt. Vastavalt sellele tuleb manustada anti-D
humaanimmunoglobuliini lisaannuseid (10 mikrogrammi ehk 50 RÜ 0,5 ml loote erütrotsüütide
kohta).

Sobimatute erütrotsüütide (RBC) transfusioon

Anti-D humaanimmunoglobuliini soovitatav annus on 20 mikrogrammi (100 RÜ) 2 ml ülekantava
Rh(D)-positiivse vere kohta või 1 ml erütrotsüütide kontsentraadi kohta. Sobiva annuse määramisel
peab konsulteerima vereülekandespetsialistiga. Iga 48 tunni järel tuleb teha Rh(D)-positiivsete
erütrotsüütide kontrollanalüüsid ja jätkata anti-D immunoglobuliini manustamist, kuni Rh(D)-
positiivseid erütrotsüüte vereringest enam ei leita. Suuremahulise sobimatu ülekande korral on piisav
maksimaalne annus 3000 mikrogrammi (15000 RÜ), vaatamata Rh(D)-positiivsete erütrotsüütide
ülekande mahule üle 300 ml.
Soovitatakse alternatiivse intravenoosse ravimi kasutamist, kuna see saavutab koheselt vajaliku nivoo
vereplasmas. Kui intravenoosset ravimit ei ole saada, peab korduvalt manustama suuri annuseid
lihasesse.

Lapsed

2/8
Ohutus ja efektiivsus lastel on veel kindlaks tegemata.

Intramuskulaarne.
Kui vajalik koguannus on suur (lastele >2 ml või täiskasvanutele >5 ml), on soovitatav manustada see
osa-annustena erinevatesse süstekohtadesse.
Kui intramuskulaarne manustamine on vastunäidustatud (veritsusoht) ja veeni manustatavat ravimit ei
ole saada, võib Rhesonativ’i süstida naha alla. Pärast süstimist on vajalik ettevaatlik manuaalne
survekompress süstekohal.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine suhtes.

Peab tagama, et Rhesonativ'i ei süstita veeni, sest on oht šoki tekkeks. Ravimit peab süstima lihasesse
ja eelnevalt peab süstlakolbi tagasi tõmmates hoolikalt kontrollima, et nõel ei ole sattunud
veresoonde.
Sünnitusjärgsel kasutamisel manustatakse Rhesonativ’i emale. Vastsündinule ei tohi ravimit
manustada.
Ravimit ei tohi manustada Rh(D)-positiivsetele isikutele ja Rh(D) antigeeni suhtes juba
immuniseerunud isikutele.
Pärast ravimi manustamist peab patsienti jälgima vähemalt 20 minutit ja pärast juhuslikku
intravenoosset manustamist vähemalt 1 tund.
Anti-D humaanimmunoglobuliin võib harva põhjustada vererõhu langust koos anafülaktilise
reaktsiooniga, isegi patsientidel, kes on varem talunud ravi humaanimmunoglobuliiniga.
Allergilise või anafülaktilise reaktsiooni kahtluse korral tuleb manustamine otsekohe katkestada. Šoki
korral peab rakendama tavapärast šokiravi.
Tõelised ülitundlikkusreaktsioonid tekivad harva, kuid anti-D immunoglobuliini manustamisel võivad
ilmneda allergilist tüüpi reaktsioonid. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varastest
sümptomitest, sh nahalööve, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rinnus, hingeldus,
hüpotensioon ja anafülaksia. Vajalik ravi sõltub kõrvaltoime iseloomust ja tõsidusest.
Rhesonativ sisaldab väikeses koguses IgA-d. Kuigi anti-D immunoglobuliini on edukalt kasutatud
teatud IgA puudulikkusega patsientide raviks, võivad IgA puudulikkusega isikutel tekkida IgA
antikehad ja anafülaktilised reaktsioonid pärast IgA-d sisaldavate verepreparaatide manustamist. Arst
peab seetõttu kaaluma ravist Rhesonativ’iga saadavat kasu ülitundlikkusrektsioonide võimaliku riski
suhtes.
Sobimatu vereülekande saanud patsientidel, keda ravitakse anti-D immunoglobuliini väga suurte
annustega, peab jälgima kliinilist seisundit ja bioloogilisi näitajaid hemolüütilise reaktsiooni ohu
tõttu.
Inimverest või -plasmast valmistatud ravimite manustamisega kaasneva infektsiooniohu
preventsiooniks rakendatavate standardmeetmete hulka kuuluvad doonorite valik, üksikannetuste ja
plasmakogumite sõeluuringud spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes ja viiruste
inaktivatsiooni/eemaldamise meetodite rakendamine tootmisprotsessis. Sellele vaatamata ei saa
täielikult välistada haigusetekitajate võimalikku ülekannet inimverest valmistatud ravimitega. See
hõlmab ka senitundmatuid või uusi viirusi ja teisi patogeene.
Rakendatud meetmeid loetakse efektiivseks kestaga viiruste, nt HIV, HBV ja HCV ning kestata HAV
suhtes.
Rakendatavatel meetoditel võib olla piiratud efektiivsus ilma kestata viiruste, nt parvoviirus B19
suhtes.
Kliiniline kogemus kinnitab, et ei ole toimunud hepatiit A viiruse või parvoviirus B19 ülekannet
immunoglobuliinidega, ning eeldatavalt aitab antikehade esinemine kaasa viirusohutusele.
Igakordsel Rhesonativ’i manustatamisel on tungivalt soovitatav, et talletataks ravimi nimi ja partii
number, säilitamaks seost patsiendi ja ravimi partii vahel.


3/8
Mõju seroloogilistele laborianalüüsidele
Pärast immunoglobuliini manustamist võib mitmesuguste passiivselt ülekantud antikehade sisalduse
transitoorne tõus põhjustada seroloogiliste laborianalüüside valepositiivseid tulemusi.
Passiivselt ülekantud antikehad erütrotsüütide antigeenidele, nt A, B, D, võivad mõjutada
erütrotsüütide antikehade laboratoorset määramist seroloogilisel meetodil, nt antiglobuliintesti (nn
Coombs’i test), eriti Rh(D)-positiivsetel vastsündinutel, kelle emad on saanud sünnieelset
profülaktikat.

Nõrgestatud elusvaktsiinid
Kuna immunoglobuliin võib vähendada elusvaktsiinide toimet, tuleb vaktsineerimist elusviirusi
sisaldavate vaktsiinidega (nt leetrid, mumps või punetised) edasi lükata seni, kuni on möödunud 3
kuud viimasest anti-D immunoglobuliini manustamisest.
Kui osutub vajalikuks anti-D immunoglobuliini manustamine 2…4 nädala vältel pärast elusvaktsiini
manustamist, võib vaktsineerimise efekt olla puudulik.

Rasedus
See ravim on ette nähtud kasutamiseks raseduse ajal.

Fertiilsus
Rhesonativ'iga ei ole tehtud fertiilsuse loomkatseid. Kliiniline kogemus anti-D
humaanimmunoglobuliiniga viitab siiski sellele, et kahjulik toime fertiilsusele ei ole ootuspärane.

Imetamine
Seda ravimit võib kasutada imetamisperioodil.
Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima. Üle 450 naise sünnitatud lastel ei teatatud ravimiga seotud
kõrvaltoimetest seoses Rhesonativ’i manustamisega emale sünnitusjärgsel perioodil.

Toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole täheldatud.

On täheldatud süstekoha valulikkust ja hellust. Seda saab ennetada suuremate annuste jagamisega
mitme manustamiskoha vahel.

Ülekantavate haigustekitajatega seotud ohutuse kohta vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete esinemise kohta puuduvad mahukad andmed kliinilistest uuringutest. Teatatud on
järgmistest kõrvaltoimetest:

MedDRA organsüsteemi klass
Kõrvaltoime
Immuunsüsteemi häired
Anafülaktiline šokk,
anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon,
ülitundlikkus
Närvisüsteemi häired
Peavalu
Südame häired
Tahhükardia
Vaskulaarsed häired
Hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Hingamisraskus
Seedetrakti häired
Oksendamine,
iiveldus

4/8
MedDRA organsüsteemi klass
Kõrvaltoime
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Naharektsioon,
erüteem,
sügelus,
pruritus,
urtikaaria
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Artralgia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Püreksia,
ebamugavustunne rindkeres,
halb enesetunne,
külmavärinad,
süstekoha reaktsioon (st turse, valu, erüteem,
tihkestumine, kuumatunne, sügelus, lööve)
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
Hemolüütilised reaktsioonid

Üleannustamise sümptomid ei ole teada. Sobimatu vereülekande saanud patsientidel, kellele
manustatakse seetõttu anti-D immunoglobuliini väga suurtes annustes, tuleb hoolikalt jälgida kliinilisi
ja bioloogilisi parameetreid hemolüütilise reaktsiooni ohu tõttu.
Rh(D)-negatiivsetel isikutel ei peaks üleannustamine põhjustama sagedasemaid või raskemaid
kõrvaltoimeid kui tavalised annused.

Farmakoterapeutiline rühm: immuunseerumid ja immunoglobuliinid, anti-D (Rh) immunoglobuliin;
ATC-kood: J06BB01

Anti-D (Rh) immunoglobuliin sisaldab spetsiifilisi inimese erütrotsüüdi D (Rh) antigeeni vastaseid
antikehi (IgG).
Raseduse ja eriti sünnituse ajal võivad loote erütrotsüüdid siseneda ema vereringesse. Kui naine on
Rh(D)-negatiivne ja loode Rh(D)-positiivne, võib naine immuniseeruda Rh(D)-antigeeni suhtes ning
hakata tootma anti-Rh(D) antikehasid, mis läbivad platsenta ja võivad vastsündinul põhjustada
hemolüütilise haiguse. Passiivne immuniseerimine anti-D immunoglobuliiniga hoiab ära Rh(D)
immuniseerumise rohkem kui 99% juhtudest, eeldusel, et varakult pärast kokkupuudet loote Rh(D)-
positiivsete erütrotsüütidega manustatakse piisav annus anti-D immunoglobuliini.
Anti-D immunoglobuliini supressiivse toime mehhanism immunisatsioonile Rh(D)-positiivsete
erütrotsüütide vastu ei ole teada. Supressioon võib olla seotud erütrotsüütide kadumisega vereringest
enne immuunreaktsiooni toimumise kohta jõudmist või olla keerukama tekkemehhanismiga, kaasa
arvatud võõraste antigeenide või neid kandvate rakkude äratundmine immuunsüsteemi rakkude poolt
antikeha olemasolul või ilma.

Sünnitusjärgse profülaktika uuringud (uuringud 1...6) ja antenataalse profülaktika uuringud (uuring 7)
Kliiniliste uuringute eesmärk oli hinnata Rhesonativ’i efektiivsust ja ohutust. Järgnev tabel annab
ülevaate olulisematest tulemustest efektiivsuse kohta:

Uuringu
Näidustus,
Rh staatus
Anti-D
Jälgimisperioodi
tähis
uuritavate arv
ema / laps
antikehade
kestus
tekkesagedus
PPP, n=1,937
negatiivne/positiivne
0,4%
6 kuud
PPP, n=2117
negatiivne/positiivne
0,1%
4…6 kuud;
PPP, n=723
järgnev positiivne laps
0,7%
järgmine rasedus

5/8
Uuringu
Näidustus,
Rh staatus
Anti-D
Jälgimisperioodi
tähis
uuritavate arv
ema / laps
antikehade
kestus
tekkesagedus
või sünnitus
PPP, n=917
negatiivne/positiivne
0,3%
6 kuud
PPP, n=665
negatiivne/positiivne
0,2%
6 kuud
PPP, n=608
negatiivne/positiivne
0,3%
6…8 kuud
ANP*, n=103
0%
8 kuud
PPP, n=475
negatiivne/positiivne
0%
ei ole teada
ANP* & PPP, n=529 negatiivne/positiivne
0,4%
8 kuud
PPP: sünnitusjärgne profülaktika; ANP: antenataalne profülaktika;
* 6...8 nädalat enne sünnituse tähtaega.

Nimetatud uuringute põhjal võib järeldada, et ravi Rhesonativ’iga võimaldab efektiivset anti-D
profülaktikat.

Rh-sobimatute verekomponentide ülekande uuring (uuring 8)
Uuringus 8 hinnati Rhesonativ’i toimet 21 Rh-negatiivsel vabatahtlikul, kellele süstiti Rh-positiivset,
AB0-sobivusega loote erütrotsüüte koguses, mis vastas 10 ml nabaväädiverele (1 juht), 25 ml (10
juhtu) ja 50 ml (10 juhtu). Kaks kuni kolm päeva hiljem manustati intramuskulaarselt
260 mikrogrammi Rhesonativ’i. Kuus kuud (ühel juhul 9 kuud) pärast uuringu algust ei leitud ühelgi
isikul Rh-immunisatsiooni seroloogilist tõendust. 6 kuud kuni 2,5 aastat hiljem manustati 8 isikule
25 ml-rühmast ja 10 isikule 50 ml-rühmast 5 ml Rh-positiivset, AB0-sobivusega nabaväädiverd. Kaks
kuni kolm päeva hiljem süstiti Rhesonativ’i, vastavalt 260 mikrogrammi ja 333 mikrogrammi. Kuue
kuu möödudes (ühel juhul pärast 8 kuud) ei täheldatud ühelgi isikul Rh-antikehasid.
Nende eksperimentaalsete andmete põhjal järeldati, et Rh-profülaktika on saavutav 10 mikrogrammi
anti-D immunoglobuliiniga ml lootevere kohta. Järeldati, et seoses Rh-immuniseerumisega raseduse
lõpus, tingituna ema vereringesse sattunud loote verest, hoiab Rhesonativ annuses 260 mikrogrammi
ära seroloogiliselt määratava Rh-immuniseerumise vähemalt 998 Rh-negatiivsel emal 1000-st.

Rhesonativ’i farmakokineetika uuring
Rhesonativ’i farmakokineetika ja metabolismi aluseid uuriti 15 Rh-negatiivsel rasedal, kellele
manustati Rhesonativ’i lihasesse 28. rasedusnädalal. 8 naisele manustati 125 mikrogrammi ja 7
naisele 250 mikrogrammi. Lisaks manustati väike annus Rhesonativ’i 3 Rh-negatiivsele naisele, kes ei
olnud rasedad.
Anti-D immunoglobuliini bioloogiline poolväärtusaeg pärast 125 mikrogrammi süstimist lihasesse oli
kooskõlas kirjanduses avaldatud andmetega (vt lõik 5.2).

Antikehade mõõdetav tase ilmneb ligikaudu 20 minuti jooksul pärast süstimist lihasesse.
Maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis saavutatakse tavaliselt 2…3 päeva möödudes.
Anti-D humaanimmunoglobuliini poolväärtusaeg on ligikaudu 3…4 nädalat. Poolväärtusaeg võib
varieeruda patsienditi.
IgG ja IgG-kompleksid lõhutakse retikuloendoteliaalsüsteemi rakkude poolt.

Mittekliiniliste uuringute ohutusandmed anti-D humaanimmunoglobuliini kohta puuduvad.

6/8
Glütsiin
Naatriumkloriid
Naatriumatsetaat
Polüsorbaat 80
Süstevesi

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

30 kuud
Avatud ampulli sisu tuleb kasutada koheselt.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).
Hoida ampull välispakendis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Süstelahus 1 ml ja 2 ml klaasampullis (I tüüp).
Pakendi suurused: 1x1 ml, 1x2 ml ja 10x2 ml.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Enne kasutamist tuleb ravim soojendada toa- või kehatemperatuurini.
Lahuse värvus võib varieeruda värvitust kahvatukollase kuni helepruunini. Hägust või sademega
lahust mitte kasutada.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.