ATORVASTATIN ACTAVIS

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või
kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb
tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide
tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi
muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele
ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga
täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

Enne ravi alustamist Atorvastatin Actavis'ega, tuleb patsient viia standardsele kolesteroolisisaldust
alandavale dieedile, mis peab jätkuma kogu raviperioodi vältel Atorvastatin Actavis'ega.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi
ravivastusele.

Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel.
Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin Actavis’e annusele 10 mg üks kord ööpäevas.
Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul.
Ravitoime püsib stabiilne pika-ajalise ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi alustatakse Atorvastatin Actavis’e annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse
annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord
ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini ööpäevane annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on
10…80 mg (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleks kasutada täiendava ravimina muu lipiididesisaldust
langetava ravi (nt teised LDL-kolesterooli langetavad ravimid) korral või kui nimetatud ravi ei ole
kättesaadav.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla
selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Atorvastatin Actavis’t tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja
5.2). Atorvastatin Actavis on ägeda maksahaigusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3.).

Kasutamine eakatel
Atorvastatiini efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad,
kui teiste täiskasvanud inimeste puhul.

Lapsed

Hüperkolesteroleemia
Ravi lastel peab toimuma üksnes laste hüperlipideemia ravis kogenud raviarsti järelevalve all ning
patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovituslik algannus 10 mg ööpäevas, mida
võib tiitrida kuni 20 mg-ni ööpäevas. Tiitrida tuleb lähtuvalt individuaalsest ravivastusest ja taluvusest.
Ohutusandmed laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab ligikaudu 0,5 mg/kg, on
piiratud.

Kogemus 6…10-aastastel lastel kasutamise kohta on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole
näidustatud alla 10-aastaste laste raviks.

Lastele võivad teised ravimvormid/tugevused olla sobivamad.

Atorvastatin Actavis on suukaudseks kasutamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse
korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

Atorvastatin Actavis on vastunäidustatud patsientidel:
- kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
- kellel on äge maksahaigus või ebaselge etioloogiaga seerumi transaminaaside aktiivsuse püsiv
suurenemine, mis ületab normväärtused 3 või enam korda.
- raseduse ajal; rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toime maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkimisel tuleb koheselt kontrollida maksafunktsiooni
näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate
analüüside normaliseerumiseni. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral 3 või enam korda on
näidustatud annuse vähendamine või vajadusel Atorvastatin Actavis’e ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Atorvastatin Actavis’t tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi
ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))
Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta patsientidel, kellel oli hiljuti olnud
insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist
insulti rohkem neil, keda raviti 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel,
kellel oli enne uuringuid esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Atorvastatiini 80
mg manustamise kasu/riski suhe ei ole kindlaks tehtud patsientidel, kellel on esinenud varasemalt
hemorraagilise insult ja lakunaarne ajuinfarkt. Enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku
hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele
Väga harva võib atorvastatiin nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, avaldada toimet
skeletilihastele, tekitades müalgiat, müofibrosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda
rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab kreatiniinkinaasi (CK)
oluliselt suurenenud sisaldus (> kümnekordse suurenemisega üle normaalväärtuse), müoglobineemia
ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Enne ravi algust
Atorvastatiini tuleb ettevaatusega manustada rabdomüolüüsi eelsoodumusega patsientidele. Enne
statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta kreatiinkinaasi (CK) taset:
- neerukahjustus;
- hüpotüreoos;
- pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
- anamneesis lihastoksilisus eelneva statiin- või fibraatravi korral;
- anamneesis maksahaigus ja/või rohke alkoholi tarvitamine;
- eakad patsiendid (üle 70-aastased). Rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolul kaaluda CK
määramist.
- olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid
sh geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eelpool nimetatud juhtudel tuleb alati kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide
vahekorda ja patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida.
Kui CK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi (CK) määramine.
Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi
korral, millega kaasneb CK plasmasisalduse tõenäoline suurenemine, sest see muudab tulemuse
interpreteerimise keeruliseks. Juhul kui CK plasmasisaldus on juba enne ravi algust oluliselt
suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb protseduuri 5...7 päeva jooksul korrata, et kinnitada
saadud tulemusi.

Ravi ajal
- peab patsient otsekohe arstile teatama, kui tal tekib lihasvalu, -krambid või nõrkus, eriti kui sellega
kaasneb roidumus ja palavik.
- kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb viivitamatult määrata CK
plasmasisaldus. Kui CK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse),
tuleb statiinravi katkestada.
- kui CK plasmasisaldus on >5 korda üle normväärtuse, kuid lihassümptomid on tõsised ja häirivad
igapäevaelu, tuleb samuti kaaluda statiinravi katkestamise otstarbekust.
- kui lihassümptomid taandarenevad ja CK väärtused normaliseeruvad, tuleb atorvastatiini või mõne
muu statiini taasmanustamist alustada väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
- ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada CK väärtuste märkimisväärse suurenemise (üle 10 korra) korral
või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne kasutamine teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb, kui samaaegselt atorvastatiiniga kasutatakse ravimeid, mis võivad
atorvastatiini palsmakontsentratsioone tõsta, nagu tugevad CYP3A4 inhibiitorid või transportvalgud
(nt tsüklosporiin telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool,
itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir,
indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia tekkeoht võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe
derivaatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb kaaluda
alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite samaaegne manustamine atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda
kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad
vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset
annust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini
madalama algannuse kasutamist ning soovitav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik
4.5).

Fusidiinhappe ja atorvastatiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, seega võib fusidiinhappega
ravi ajal kaaluda atorvastatiini manustamise ajutist katkestamist (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Üksikjuhtudel on mõnede statiinide kasutamisel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eelkõige
pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Avalduvate nähtude hulka võivad kuuluda düspnoe,
mitteproduktiivne köha ja üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui
kahtlustatakse, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiinravi lõpetada.

Diabeet
Mõnede andmete alusel tõstavad statiinide klassi kuuluvad ravimid vere glükoositaset ning osadel
patsientidel, kellel on kõrge tekkiva diabeedirisk, võivad esile kutsuda teatud tasemega
hüperglükeemia, mille puhul on asjakohane formaalne diabeediravi. Võrreldes vaskulaarse riski
vähenemisega, mis saavutatakse statiinraviga, on see risk vähemtähtis ning ei peaks seega olema
statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (tühja kõhu vere glükoosiväärtus 5,6…6,9 mmol/l,
kehamassiindeks üle 30 kg/m2, kõrgenenud triglütseriidide tase, hüpertensioon) tuleb monitoorida nii
kliiniliselt kui ka biokeemiliselt vastavalt kohalikele juhistele.

Lapsed
Ohutus arengule ei ole lastel kindlaks tehtud (vt lõik 4.8).

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P4503A4 (CYP3A4) poolt ning on transportvalkude, nt
maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraat. Ravimpreparaatide, mis
inhibeerivad CYP3A4 või transportvalke, samaagne kasutamine võib viia atorvastatiini
plasmakontsentratsiooni suurenemisele ning suurendada müopaatia riski. Risk võib suureneda ka
atorvastatiini samaaegsel kasutamisel ravimpreparaatidega, millel on võime indutseerida müopaatiat,
nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid
On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad viia atorvastatiini kontsentratsiooni
märkimisväärse tõusuni veres (vt tabel 1 ja spetsiifiline informatsioon allpool). Atorvastatiini
samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt tsüklosporiin, telitromütsiin,
klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool ,vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja
HIV proteaasi inhibiitorid,sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne) tuleb
võimalusel vältida. Juhul kui nende ravimpreparaatide atorvastatiiniga koosmanustamise vältimine ei
ole võimalik, tuleb kaaluda atorvastatiini madalamaid algannuseid ja maksimaalseid annuseid ning
soovituslik on vastav patsiendi jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapramiil ja flukonasool) võivad
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini koosmanustamisel
statiinidega on täheldatud suurenenud müopaatia riski. Amiodarooni ja verapamiili koostoimete
uuringuid atorvastatiiniga ei ole läbi viidud. Mõlemad, nii amiodaroon kui ka verapamiil, inhibeerivad
teadaolevalt CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamisel atorvastatiiniga võib atorvastatiini toime
tugevneda. Seega tuleks mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda
atorvastatiini võimaliku madalama maksimaalse annuse kasutamist ja soovitav on patsiendi vastav
kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva
annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne
manustamine võib vähendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses. Rifampitsiini
kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1
maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada
täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on
seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime
atorvastatiini tasemesse hepatotsüütides on siiski teadmata ja kui samaaegset manustamist ei saa
vältida, tuleb patsiente tõhususe suhtes hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad tõsta atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni
(vt tabel 1). Hepaatilise tagasihaarde transporterite inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile
hepatotsüütides on teadmata. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav annuse
vähendamine ja tõhususe kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraatide derivaadid
Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite tekkimisega, sh
rabdomüolüüs. Nende toimete tekkimise risk võib suureneda fibraatide derivaatide koosmanustamisel
atorvastatiiniga. Kui samaaegset manustamisi ei saa vältida, tuleb kasutada terapeutiliselt madalaimat
atorvastatiini annust ja patsienti vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega.
Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende seisundite tekkeoht seega suureneda.
Soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool
Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete
metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas on atorvastatiini ja kolestipooli
koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape
Koostoimeuuringuid atorvastatiini ja fusidiinhappega ei ole läbi viidud. Nagu teiste statiinidega, on
turuletulekujärgselt teatatud atorvastatiini ja fusidiinhappe üheaegsel koostarvitamisel lihastega
seonduvatest kahjustustest, sh rabdomüolüüs. Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Patsiente tuleb
hoolikalt jälgida ja atorvastatiinravi ajutine katkestamine võib olla asjakohane.

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduvannuste koosmanustamisel digoksiini
tasakaalukontsentratsioon plasmas tõusis vähesel määral. Patsiente, kes võtavad digoksiini, tuleb
asjakohaselt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni
ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin
Kliinilises uuringus patsientidel, kes said pikaaegset ravi varfariiniga, kaasnes atorvastatiini 80 mg
ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel 4 päeval kerge protrombiiniaja lühenemine
ligikaudu 1,7 sekundit, mis normaliseerus atorvastatiin-ravi 15 päeva jooksul. Kuigi ainult väga
harvadel juhtudel on teateid kliiniliselt olulistest antikoagulandi koostoimetest, tuleb patsientidel, kes
võtavad kumariini antikoagulante, protrombiiniaega määrata enne atorvastatiiniga ravi alustamist ja
ravi alguses piisava sagedusega, tagamaks, et protrombiiniajas ei esine märkimisväärseid muutusi.
Niipea kui stabiilne protrombiiniaeg on dokumenteeritud, võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada
kumariin tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi
lõpetatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes ei võta antikoagulante, ei ole
atorvastatiin-ravi seostatud veritsusega või muutustega protrombiiniajas.

Tabel 1: Samaaegselt kasutatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale.

Samaaegselt kasutatav ravim
Atorvastatiin
ja annustamisskeem
Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus#
AUC-s&
Tipranaviir 500 mg 2x
40 mg 1. päeval,
↑ 9,4 korda
Kui koosmanustamine
ööpäevas / ritonaviir 200 mg
10 mg 20. päeval
atorvastatiiniga on vajalik, ei
2x ööpäevas, 8 päeva (päevad
tohi ületada annust 10 mg
14...21)
atorvastatiini ööpäevas.
Tsüklosporiin
10 mg 1x ööpäevas, ↑ 8,7 korda
Soovitatav on patsientide
5,2 mg/kg/ööpäevas, stabiilse 28 päeva
kliinline jälgimine.
annusena
Lopinaviir 400 mg 2 x
20 mg 1x ööpäevas, ↑ 5,9 korda
Kui koosmanustamine
ööpäevas / ritonaviir 100 mg
4 päeva
atorvastatiiniga on vajalik,
2x ööpäevas, 14 päeva
soovitatakse kasutada
madalat atorvastatiini
Klaritromütsiin 500 mg 2x
80 mg 1x ööpäevas, ↑ 4,4 korda
säilitusannust. Kui
ööpäevas, 9 päeva
8 päeva
atorvastatiini annus ületab 20
mg, on soovitatav patsiente
kliiniliselt jälgida.
Sakvinaviir 400 mg 2x
40 mg 1x ööpäevas, ↑ 3,9 korda
Juhtudel, kus
ööpäevas / ritonaviir (300 mg 4 päeva
koosmanustamine
2x ööpäevas alates 5...7
atorvastatiiniga on vajalik,
päevast, suurendada kuni
soovitatakse kasutada
400 mg 2x ööpäevas 8.
madalamat atorvastatiini
päevast), päevad 5...18,
säilitusannust. Kui
30 min pärast atorvastatiini
atorvastatiini annus ületab 40
manustamist
mg, on soovitatav patsiente
Darunaviir 300 mg 2x
10 mg 1x ööpäevas, ↑ 3,3 korda
kliiniliselt jälgida.
ööpäevas / ritonaviir 100 mg
4 päeva
2x ööpäevas, 9 päeva
Itrakonasool 200 mg 1x
40 mg
↑ 3,3 korda
ööpäevas, 4 päeva
üksikannusena
Fosamprenaviir 700 mg 2x
10 mg 1x ööpäevas, ↑ 2,5 korda
ööpäevas / ritonaviir 100 mg
4 päeva
2x ööpäevas, 14 päeva
Fosamprenaviir 1400 mg 2x
10 mg 1x ööpäevas, ↑2,3 korda
ööpäevas, 14 päeva
4 päeva
Nelfinaviir 1250 mg 2x
10 mg 1x ööpäevas, ↑ 1.7 korda^ Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 14 päeva
28 päeva
Greipfruudi mahl, 240 ml 1x
40 mg,
↑ 37%
Ei ole soovitatav juua suurtes
ööpäevas*
üksikannusena
kogustes greipfruudimaha ja
võtta atorvastatiini.
Diltiaseem 240 mg 1x
40 mg,
↑ 51%
Pärast diltiaseemiga ravi
ööpäevas, 28 päeva
üksikannusena
alustamist või annuse
kohandamist on soovitatav
patsientide asjakohane
kliiniline jälgimine.
Erütromütsiin 500 mg 4x
10 mg,
↑33%^
Soovitatav väiksem
ööpäevas, 7 päeva
üksikannusena
maksimumannus ja
patsientide kliiniline
jälgimine.
Amlodipiin 10 mg,
80 mg,
↑18%
Spetsiifiline soovitus puudub.
üksikannusena
üksikannusena
Tsimetidiin 300 mg 4x
10 mg 1x ööpäevas, ↓ vähem kui
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 2 nädalat
4 nädalat
1%^
Magneesium- ja
10 mg 1x ööpäevas, ↓ 35%^
Spetsiifiline soovitus puudub.
alumiiniumhüdroksiidide
4 nädalat
antatsiidsuspensioon, 30 ml
4x ööpäevas, 2 nädalat
Efavirens 600 mg 1x
10 mg, 3 päeva
↓ 41%
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 14 päeva
Rifampitsiin 600 mg 1x
40 mg,
↑ 30%
Kui koosmanustamist ei saa
ööpäevas, 7 päeva
üksikannusena
vältida, on soovitatav
(koosmanustatuna)
manustada atorvastatiini ja
Rifampitsiin 600 mg 1x
40 mg,
↓ 80%
rifampitsiini samaaegselt ja
ööpäevas, 5 päeva (eraldi
üksikannusena
patsienti kliiniliselt jälgida.
annustena)
Gemfibrosiil 600 mg 2x
40 mg,
↑ 35%
Soovitatav on väiksem
ööpäevas, 7 päeva
üksikannusena
algannus ja patsientide
kliiniline jälgimine.
Fenofibraat 160 mg 1x
40 mg,
↑ 3%
Soovitatav on väiksem
ööpäevas, 7 päeva
üksikannusena
algannus ja patsientide
kliiniline jälgimine.
& Andmed, mis on esitletud “x-korda”, kirjeldatatakse kui muutust harilikku suhtarvu samaaegselt
ning monoteraapiana manustatud atorvastatiini vahel (nt, 1-kord = muutust pole). Andmed, mis on
esitletud %-na, kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga (nt 0% = muutust
pole).
# Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise olulisuse jaoks.
* Sisaldab ühte või enamat komponenti, mis inhibeerib CYP3A4 ja võib tõsta plasmakontsentratsiooni
ravimitel, mida metaboliseeritakse CYP3A4 poolt. Ühe 240 ml klaasitäie greipfruudimahla joomine
vähendab ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4%. Suurte koguste greipfruudimahla
joomine (rohkem kui 1,2 l ööpäevas 5 päeva jooksul) tõstis atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivset
(atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d.
^ Atorvastatiini üldine ekvivalentne aktiivsus.
Suurenemine on näidatud “↑”, vähenemine: “↓”

Tabel 2: Atorvastatiini toime samaaegselt kasutatavate ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja
Samaaegselt kasutatav ravim
annustamisskeem
Ravim/annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus
&
AUC-s
80 mg 1x ööpäevas,
Digoksiin 0,25 mg 1x
↑15%
Patsiente, kes võtavad
10 päeva
ööpäevas, 20 päeva
digoksiini, tuleb hoolikalt
jälgida
40 mg 1x ööpäevas,
Suukaudsed kontratseptiivid
↑28%
Spetsiifiline soovitus
22 päeva
1x ööpäevas, 2 kuud
↑19%
puudub
- noretindroon 1 mg
-etünüülestradiool
35 mikrogrammi
80 mg 1x ööpäevas,
* Fenasoon, 600 mg ühekordse ↑3%
Spetsiifiline soovitus
15 päeva
annusena
puudub
& Andmed, mis on esitletud %-na, kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiini
monoteraapiaga (nt 0% = muutust pole).
*Atorvastatiini ja fenasooni korduvannuste koosmanustamisel oli väike või märkamatu toime
fenasooni kliirensile.
Suurenemine on näidatud “↑”, vähenemine: “↓”

Lapsed
Ravimite koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole
teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud
hoiatusi.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus
Atorvastatin Actavis on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ohutus rasedatel naistel ei ole
tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel läbi viidud. Harva on
teatatud kongenitaalsete anomaaliate tekkest pärast intrauteriinselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite
leidu. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emal võib vähendada lootel mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi
prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavapärane lipiidide taset langetavate ravimite
ärajätmine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud
pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Atorvastatin Actavis't kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda
või kahtlustavad rasedust. Ravi Atorvastatin Actavis'ega tuleb raseduse ajaks katkestada või kuni on
kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel on
atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid sarnased sellele, mis on piimas
(vt lõik 5.3). Naised, kes võtavad Atorvastatin Actavis't, ei tohi lapsi rinnaga toita potentsiaalselt
tõsiste kõrvaltoimete tekke ohu tõttu (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud (vt
lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes puudus atorvastatiinil toime isaste või emaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Atorvastatiinil ei ole märkimisväärset mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti
(8755 atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas kõrvaltoimete tõttu
5,2% patsientidest ravi atorvastatiiniga ja 4,0% patsientidest ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas
tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimed on esitatud esinemissageduse järgi järgmiselt: sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt
(>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: hüperglükeemia.
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeuusia, amneesia.
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.
Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmislangus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: urtikaaria, nahalööbed, kihelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline ödeem, bulloosne eksanteem (k.a. erythema multiforme, Stevensi-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendopaatia, mõnikord komplitseeruvad kõõluserebendiks.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud
Sage: maksafunktsiooni anaüüside kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul täheldati ka atorvastatiini
kasutanud patsientide puhul seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need muutused olid
tavaliselt kerged, mööduvad ega nõudnud ravi katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi
transaminaaside aktiivsuse suurenemist üle 3 korra normväärtusest esines 0,8% atorvastatiiniga
ravitud patsientidest. Need suurenemised olid annusest sõltuvad ja kõikidel patsientidel mööduvad.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliiniliste uuringute käigus, täheldati nii nagu
teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul seerumi kreatiinkinaasi aktiivsuse
suurenemist üle 3 korra normväärtusest. CK väärtuste tõusu üle 10 korra esines 0,4% atorvastatiiniga
ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Ravimrühmale omane toime
Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud mõnede statiinidega:
- Seksuaalfunktsiooni häired.
- Depressioon.
- Erandlikel juhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
- Diabeet: Esinemissagedus sõltub riskifaktorite (tühja kõhu vereglükoos ≥ 5,6 mmol/l,
kehamassiindeks rohkem kui 30 kg/m2, kõrgenenud triglütseriidide tase, anamneesis
hüpertensioon) olemasolust või puudumisest.

Lapsed
Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende
hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 228
patsienti vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.

Seedetrakti häired
Sage: kõhuvalu.

Uuringud
Sage: alaniinaminotransferaasi tõus, vere kreatiinfosfokinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel oletatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on
samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel
piiratud.

Spetsiaalset ravi Atorvastatin Actavis'e üleannustamisel ei ole. Üleannustamisel tuleb patsienti ravida
sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Vajalik on jälgida maksafunktsiooni
näitajaid ja CK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, ei ole
oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid
ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on selektiivne HMG-CoA reduktaasi konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-
hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks
muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega
lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala
tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse eeskätt primaarselt kõrge
afiinsusega LDL-retseptorite poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide seerumi taset HMG-CoA reduktaasi
inhibeerimise ja kolesterooli sünteesi vähendamisega maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide
pinnal LDL-retseptorite arvu, millega suurendatakse LDL-i sidumist ja katabolismi.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime
tsirkuleerivate LDL-partiklite suhtes. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli alandaja
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia korral, mis on tavaliselt lipiidide langetamise osas
suhteliselt ravimresistentne.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt:
üldkolesterool (30%...46%), LDL-kolesterool (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja
triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-kolesterool ja apolipoproteiin A-1
kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi
hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab
kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
8 nädalases avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas ravimi
tasuta kasutamise uuringus kaasati 335 patsienti, kellest 89-l oli diagnoositud homosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89-l patsiendil oli LDL-C üldine vähenemine ligikaudu
20%. Atorvastatiini manustati annuses 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos
Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame
isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide
standardse langetamise toimet 40 mg pravastatiiniga koronaarateroskleroosile angiograafia ajal
intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud
topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil
uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi
progresseerumist.

Mediaalne protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu
kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249).
Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse
langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus,
mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest
väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise
väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26)
(p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%,
p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset
39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra
(pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line
vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele
annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Selles uuringus ei vaadeldud lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele
tulemusnäitajatele. Seetõttu ei ole teada nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja
sekundaarsete kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisega.

Äge koronaarsündroom
MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548).
Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga
annuses 80 mg/päevas pikendas aega kombineeritud esmase tulemusnäitaja saabumiseni, mida
defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud
südameseiskust või stenokardiat müokardiisheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk
vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise
vähenemisest müokardiisheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed
tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud
varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251
mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, südame
isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC : HDL-C>6, perifeersete veresoonte
haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised
kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei
omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja
kas atorvastatiini 10 mg päevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Tüsistus
Suhtelise riski Tüsistuste arv
Absoluutse riski p-väärtus
vähenemine
(Atorvastatiin
vähenemine1
(%)
vs. platseebo)
(%)
Fataalne CHD pluss
36%
100 vs. 154
1,1%
0,0005
mittefataalne MI
Üldised kardiovaskulaarsed
20%
389 vs. 483
1,9%
0,0008
tüsistused ja
revaskularisatsiooniprotseduurid
Üldised koronaarsed tüsistused
29%
178 vs. 247
1,4%
0,0006
1 Tuginedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade
erinevusel.
CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu,
p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised)
täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid ei saanud tuvastada naistel, mis võis olla
tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne
suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt
oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste
ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga
oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel,
keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59…1,17 ), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka
randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei
olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning
TG≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt
määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia,
mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg päevas (n=1428) või platseeboga (n=1410)
keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Tüsistus
Suhtelise riski
Tüsistuste arv
Absoluutse riski
p-väärtus

vähenemine
(Atorvastatiin
vähenemine1 (%)
(%)
vs platseebo)
Tõsine kardiovaskulaarne
37%
83 vs. 127
3.2%
0,0010
tüsistus (fataalne ja
mittefataalne AMI, tumm MI,
äge CHD surm, ebastabiilne
stenokardia, CABG, PTCA,
revaskularisatsioon, insult)
MI (fataalne ja mittefataalne,
42%
38 vs. 64
1.9%
0,0070
AMI, tumm MI)
Insuldid (fataalne ja
48%
21 vs. 39
1.3%
0,0163
mittefataalne)
1 Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste umbkaudsete esinemismäärade
erinevusel. AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi;
MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet
täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit
atorvastatiinirühmas; p=0,0592).

Korduv insult
Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) -Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini
ööpäevas või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või
transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60%
patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja
nende LDL-kolesterooli algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine
LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129
mg/dl (3,3 mmol/l). Mediaalne uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka
mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95%
usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast
kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja
platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi
esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi
esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult
esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli
erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist
esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel
patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo
puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi
üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt
ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg/ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli
atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis,
kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus
10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701)

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat
8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse
hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39
last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri
staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina
kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks
seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel.
Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat
pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane
mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende
esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt
ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja
menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini
(n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul.
Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20
milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C,
triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.
Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l)
atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18
aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05)
võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse
hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, mille annust
kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat:
LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei
ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel
vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja
esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet
kasutamise kohta lastel).

Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid (C
) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb
max
proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus
atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega.
Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime
süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest
kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. ≥ 98% atorvastatiinist seondub
plasmavalkudega.

Biotransformatsioon
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi
radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in
vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga.
Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele
metaboliitidele.

Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga.
Tõenäoliselt ravim enterohepaatilisse ringesse ei satu. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni
poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. Aktiivsete metaboliitide tõttu ulatub HMG-CoA
reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg 20...30 tunnini.

Patsientide erigrupid

Eakad: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel
suuremad kui noortel inimestel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide
populatsioonile.

Lapsed: Avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja
esialgse LDL-C-ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri
staadiumiga ≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg
õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja
atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane
täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC
vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon naistel on erinev meeste
omast (naistel: C
ligikaudu 20% kõrgem ja AUC on 10% väiksem). Need erinevused ei oma
max
kliinilist tähendust, mistõttu atorvastatiini toime lipiidide spektrile meestel ja naistel on sarnane.

Neerupuudulikkus: Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ega tema aktiivsete metaboliitide plasmataset
ega toimet lipiididele.

Maksapuudulikkus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ B) on
atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (ravimi
maksimaalne plasmakontsentratsioon on 16 korda kõrgem ja AUC 11 korda kõrgem).

SLOC1B1 polümorfism: Kõik HMG-CoA hepaatilise tagasihaarde reduktaasi inhibiitorid, kaasa
arvatud atorvastatiin, hõlmavad OATP1B1 transporterit. Patsientidel SLCO1B1 polümorfismiga on
risk atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud ohule (vt lõik
4.4). Geeni polümorfism kodeerib lahti OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), mis on seotud 2,4 kordselt
suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui indiviididel, kellel see genotüübi variant puudub
(c.521TT). Nende patsientide puhul on võimalik ka atorvastatiini hepaatilise tagasihaarde geneetiline
kahjustumine. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele on teadmata.

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset
potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, aga hiirtel kõrgetes annustes (annus
ületades 6...11 korda AUC0-24h suurimat inimesel kasutatavat soovitatavat annust) suurenes
hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide
esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsetes ilmnes, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad
mõjutada embrüo või loote arengut. Atorvastatiinil ei olnud toimet rottide, küülikute ja koerte
fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi rottidel ja küülikutel ilmnes lootetoksilisus
emasloomale toksiliste annuste puhul. Suurte atorvastatiini annuste manustamisel emasloomale
aeglustus rottidel järglaste areng ja vähenes postnataalne elulemus. Rottidel on tõendeid platsenta
ülekande kohta. Rottidel on atorvastatiini plasmakontsentratsioonid sarnased piimas leiduvale. Pole
teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Tableti sisu:
Mannitool (E421)
Mikrokristalliline tselluloos
Kaltsiumkarbonaat
Povidoon (tüüp K-30)
Kroskarmelloosnaatrium
Naatriumlaurüülsulfaat,
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 6000

Ei kohaldata.

Alumiinium/alumiinium blistrid 2 aastat.

Plastikpurgid (HDPE) snap-on korgiga (LDPE) 18 kuud.

Hoida temperatuuril kuni 25°C

Alumiinium/alumiinium blistrid: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500
kõikidele tugevustele.
Plastikpurgid (HDPE) snap-on korgiga (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 kõikidele tugevustele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.