ZAVEDOS

3.
RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber.
Värvitu klaasist viaal sisaldab poorset, punakas-oranži külmkuivatatud kooki või massi.


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud
Ägeda mittelümfoblastse leukeemia ravi, remissiooni indutseerimine eelnevalt ravimata patsientidel ja
remissiooni indutseerimine taastunud või ravile halvasti alluva haigusega patsientidel.

Ägeda lümfoblastse leukeemia ravi teise rea ravimina.

Lapsed
Ägeda mittelümfoblastse leukeemia esmavaliku ravi kombinatsioonis tsütarabiiniga remissiooni
indutseerimiseks.

Ägeda lümfoblastse leukeemia ravi teise rea ravimina.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Süste-/infusioonilahuse valmistamiseks tuleb 5 mg viaali sisu lahustada 5 ml süstevees ning 10 mg
viaali sisu 10 ml süstevees. Zavedosi tuleb manustada ainult intravenoosselt. Sealjuures tuleb

1
valmistehtud süste-/infusioonilahust manustada ainult vabalt voolava intravenoosse infusioonina,
kasutades infusioonilahusena 0,9% naatriumkloriidilahust või 5% glükoosilahust. Infusioon peab
kestma vähemalt 5…10 minutit ning seda võib alustada alles siis, kui ollakse veendunud, et nõel asub
korralikult veenis. Selline tehnika vähendab tromboosi ja preparaadi perivaskulaarse ekstravasatsiooni
võimalust, mis võivad viia raske tselluliidi ja nekroosi tekkimiseni. Infusiooni teostamisel väikesesse
veeni või korduval manustamisel ühte ja samasse veeni võib tekkida veeni sklerodeerumine.

Annused arvestatakse tavaliselt välja keha pindala (mg/m2) põhjal. Süste-/infusioonilahust ei tohi
manustada intratekaalselt.

Äge mittelümfotsütaarne leukeemia. Täiskasvanutele on soovitatavaks annustamisskeemiks
intravenoosselt 12 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva jooksul, kombineeritult tsütarabiiniga. Idarubitsiini võib
manustada nii monoteraapiana kui ka kombineeritud skeemides intravenoosselt annuses 8 mg/m2
ööpäevas, 5 päeva jooksul.
Lastele on soovitatavaks annustamisskeemiks intravenoosselt 10…12 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva
jooksul, kombineeritult tsütarabiiniga.

Äge lümfotsütaarne leukeemia. Täiskasvanutele soovitatatakse manustada monoteraapiana
intravenoosselt 12 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva jooksul.
Lastele soovitatakase manustada monoteraapiana intravenoosselt 10 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva jooksul.
Nende annustamisskeemide korral tuleb arvesse võtta patsiendi hematoloogilist seisundit ning juhul,
kui neis kasutatakse seda ravimit kombineeritult teiste tsütotoksiliste preparaatidega, ka teiste
preparaatide annuseid.

Annuse kohandamine

Maksa- või neerukahjustus. Piiratud olemasolevate andmete tõttu maksa- ja/või neerukahjustusega
patsientide kohta puuduvad spetsiifilised annustamissoovitused, siiski tuleb kaaluda annuse
vähendamist, kui seerumi bilirubiini- ja/või kreatiniinisisaldus on üle 2,0 milligrammprotsendi (vt lõik
4.4).

Idarubitsiini ei tohi manustada raske maksa- ja/või neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Zavedosi süste-/infusioonilahust tuleb manustada ainult intravenoosselt. Süste-/infusioonilahust ei tohi
manustada intratekaalselt.

4.3 Vastunäidustused

Idarubitsiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:

• ülitundlikkus toimeaine (idarubitsiin) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine, teiste
antratsükliinide või antratseendioonide suhtes;
• raske maksakahjustus;
• raske neerukahjustus;
• raske kardiomüopaatia;
• hiljutine müokardiinfarkt;
• rasked südame rütmihäired;
• püsiv müelosupressioon;
• ravimata infektsioonid;
• varasem ravi idarubitsiini ja/või teiste antratsükliinide ja antratseendioonide maksimaalsete
kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4);
• ravi ajal tuleb imetamine katkestada (vt lõik 4.6).


2
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised
Idarubitsiini tohib kasutada üksnes tsütotoksilise kemoteraapia kogemusega arsti järelevalve all.
See võimaldab haiguse ja/või ravi tagajärjel tekkivaid raskeid tüsistusi (nt verejookse, vohavaid
infektsioone) kohe ja tõhusalt ravida.

Enne ravi alustamist idarubitsiiniga peavad patsiendid olema paranenud varasema tsütotoksilise ravi
võimalikest ägedatest toksilistest toimetest (näiteks stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja
generaliseerunud infektsioonid).

Südamefunktsioon
Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnevaks ohuks, mis võib ilmneda varaste (st ägedate) või
hilisemate (st edasilükatud) sündmustena.

Varased (st ägedad) sündmused. Idarubitsiini kasutamisel tekkiva varase kardiotoksilisuse peamisteks
väljendusteks on siinustahhükardia ja/või elektrokardiogrammi (EKG) muutused, näiteks
mittespetsiifilised ST-T segmendi muutused. Samuti on täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas
enneaegset vatsakeste kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat, bradükardiat ning
atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu blokaadi. Nimetatud toimed ei viita tavaliselt hilise kardiotoksilisuse
tekkevõimalusele, on harva kliiniliselt olulise tähendusega ja ei ole üldiselt idarubitsiinravi
katkestamise põhjuseks.

Hilised (st edasilükatud) sündmused. Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või
2…3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilise toksilisuse juhtudest, mis on tekkinud isegi kuid
kuni aastaid pärast ravi lõppu. Hiline kardiomüopaatia ilmneb tavaliselt südame vasaku vatsakese
väljutusfraktsiooni (LVEF, Left ventricular ejection fraction) vähenemisena ja/või südame
paispuudulikkuse (CHF, Congestive heart failure) sümptomite või nähtudena, näiteks düspnoe,
kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia, hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja
südame galopprütm. On kirjeldatud ka selliseid alaägedaid kardiotoksilisuse väljendusi nagu
perikardiit/müokardiit. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide poolt põhjustatud
kardiomüopaatia kõige raskemaks avaldumisvormiks ja on ravimi kumulatiivset annust limiteerivaks
toksilisuse väljenduseks.

Idarubitsiini maksimaalset kumulatiivset annust veenisisesel või suukaudsel manustamisel ei ole
määratletud. Samas täheldati idarubitsiini poolt põhjustatud kardiomüopaatiat 5%-l patsientidest, kes
said idarubitsiini veenisiseselt kumulatiivses annuses 150...290 mg/m2 kehapinna kohta.
Olemasolevatele andmatele toetudes võib väita, et idarubitsiini suukaudsel manustamisel
kumulatiivses annuses kuni 400 mg/m2 kehapinna kohta on kardiotoksilisuse tekke tõenäolisus väike.

Enne ravi alustamist idarubitsiiniga ja perioodiliselt kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide
südamefunktsiooni, et vähendada raske südametalitluse häire tekkeriski. Antud riski saab vähendada
südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega kogu raviperioodi vältel
ja idarubitsiinravi kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel.
Sobivateks kvantitatiivseteks meetoditeks südametalitluse (südame vasaku vatsakese
väljutusfraktsiooni - LVEF) korduvateks hindamisteks on mitmekanaliline radionukliidangiograafia
(MUGA, Multiple gated acquisition bloodpool imaging) skaneerimine või ehhokardiograafia (EHHO).
Enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia lähtetasandi südamefunktsiooni hindamine EKG ja MUGA
skaneerimise või ehhokardiograafia abil, seda eelkõige patsientidel, kellel esinevad suurenenud
kardiotoksilisuse riskifaktorid. Südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) hindamist
MUGA skaneerimise või ehhokardiograafia abil tuleb teha korduvalt, eriti suuremate antratsükliinide
kumulatiivsete annuste korral. Patsiendi jälgimiseks tuleb ravi ajal eelistatavalt kasutada ühte ja sama
meetodit.


3
Kardiotoksilisuse riskifaktoriteks on äge või krooniline südame veresoonkonna haigus, varasem või
kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinidega või
antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste
ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas idarubitsiini, ei tohi manustada koos teiste
kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust (vt lõik 4.5).
Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige
selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla ka suurem risk
kardiotoksilisuse tekkeks. Trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28…38 päeva ja see võib püsida
vereringes veel kuni 27 nädalat pärast ravi lõpetamist. Seetõttu tuleb võimaluse korral antratsükliinide
kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni 27 nädala vältel pärast trastusumabi kasutamise lõpetamist.
Kui antratsükliine kasutatakse enne seda tähtaega, siis on soovitav hoolikalt jälgida patsiendi
südametalitlust.

Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad idarubitsiini suurtes
kumulatiivsetes annustes või kellel esineb mõni riskifaktor. Samas võib kardiotoksilisus areneda ka
idarubitsiini väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel koos või ilma riskifaktorite esinemiseta.

Imikutel ja lastel on suurenenud tundlikkus antratsükliinist põhjustatud kardiotoksilisuse suhtes ning
seetõttu on vajalik pikema aja vältel korrapäraselt jälgida südame talitlust.

On tõenäoline, et idarubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus
Idarubitsiinil on tugev luuüdi pärssiv toime. Kõigil patsientidel, kellele manustatakse terapeutilistes
annuses idarubitsiini, tekib väljendunud müelosupressioon. Enne ravi alustamist idarubitsiiniga ja iga
ravitsükli ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, sealhulgas kontrollida vere
valgeliblede eri vormide sisaldust. Idarubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamiseks väljenduseks on
annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on kõige
sagedasemaks idarubitsiini annust piiravaks akuutse toksilisuse nähuks. Leukopeenia ja neutropeenia
on tavaliselt rasked, lisaks võivad esineda ka trombotsütopeenia ja aneemia. Neutrofiilide ja
trombotsüütide arv saavutab minimaalväärtuse tavaliselt 10…14 päeva pärast idarubitsiini
manustamist, kolmandal manustamisjärgsel nädalal on rakkude normaalne arv juba üldreeglina
taastunud. Raske müelosupressiooni faasis on täheldatud infektsioonidest ja/või verejooksudest
tingitud surmajuhtumeid. Raske müelosupressiooni kliiniliseks väljenduseks võivad olla palavik,
infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm. Febriilse
neutropeenia tekkimisel soovitatakse intravenoosset antibiootikumravi.

Sekundaarne leukeemia
Antratsükliinidega, sealhulgas idarubitsiiniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset
leukeemiat, seda nii koos preleukeemilise faasiga kui ka ilma selleta. Sekundaarset leukeemiat on
täheldatud sagedamini juhtudel, kui antratsükliine on kasutatud samaaegselt koos DNA-d kahjustavate
antineoplastiliste ainetega, kui patsiendid on varasemalt saanud korduvalt ravi tsütotoksiliste
ravimitega või kui on kasutatud suuri antratsükliinide annuseid. Sekundaarsel leukeemial võib olla
1…3-aastane latentsusperiood.

Gastrointestinaalsed toimed
Idarubitsiinil on oksendamist esilekutsuv (emeetiline) toime. Mukosiit (enamasti stomatiit, harvemini
ösofagiit) tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi manustamist, rasketel juhtudel võib see mõne
päeva jooksul progresseeruda limaskesta haavandumisteni. Enamik patsiente paraneb mukosiidist
kolmandaks ravinädalaks.

Harvadel juhtudel on ägeda leukeemiaga patsientidel või patsientidel, kellel on anamneesis mõni muu
haigus, või patsientidel, kes olid saanud ravimeid, mis teadaolevalt võivad põhjustada
gastrointestinaalseid komplikatsioone ja kes on saanud suukaudselt idarubitsiini, täheldatud selliseid
raskeid seedetraktiga seotud tüsistusi nagu perforatsioon või verejooks. Ägedas faasis seedetrakti

4
haigusega patsientidel, kellel on kõrgenenud risk verejooksu ja/või perforatsiooni tekkeks, tuleb
hoolikalt kaaluda idarubitsiinravist oodatavat kasu ja sellest tuleneda võivate ohtude vahekorda.

Maksa- ja/või neerukahjustus
Et maksa- ja/või neerukahjustus võib mõjutada idarubitsiini farmakokineetikat, tuleb enne ravi
alustamist ja ravi ajal hinnata konventsionaalsete kliinilis-laboratoorsete analüüside abil maksa- ja
neerutalitlust (kasutades vastavate indikaatoritena seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisaldust). Paljudes
III faasi kliinilistes uuringutes oli idarubitsiini manustamise vastunäidustus bilirubiini- ja/või
kreatiniinisisaldus seerumis üle 2,0 milligrammprotsendi. Teiste antratsükliinide puhul vähendatakse
ravimi annust tavaliselt 50% võrra, kui seerumi bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,2…2,0
milligrammprotsenti (vt lõik 4.2).

Süstekoha infektsiooni toimed
Idarubitsiini manustamisel liiga väikesesse veeni või korduval manustamisel ühte ja samasse veeni
võib tekkida fleboskleroos. Süstekoha flebiidi/tromboflebiidi riski on võimalik vähendada, kui
järgitakse soovitatavaid intravenoosse manustamise juhiseid (vaata lõik 4.2).

Ekstravasatsioon
Idarubitsiini ekstravasatsioon intravenoosse manustamise ajal võib põhjustada lokaalset valu, raskeid
koekahjustusi (vesikulatsioon, väljendunud tselluliit) ja nekroosi. Kui idarubitsiini intravenoosse
manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi manustamine
viivitamatult katkestada.
Ekstravasatsiooni korral võib koekahjustuse ärahoidmiseks või vähendamiseks manustada
deksrasoksaani.

Tuumori lüüsi sündroom
Idarubitsiin võib ulatusliku puriinide katabolismi tõttu, mis kaasneb ravimi poolt esile kutsutud
kasvajaliste rakkude kiire lüüsumisega (nn tuumori lüüsi sündroom), põhjustada hüperurikeemiat.
Ravi alguses tuleb kontrollida vereplasma kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumi-, fosfaatide- ja
kreatiniinitaset. Rohke vedeliku manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli
manustamine, et ära hoida hüperurikeemiat, võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke
komplikatsioone.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes
Elusvaktsiinide (sh nõrgestatud) manustamine kemoterapeutiliste ravimitega, sh idarubitsiiniga
immuunkomprimeeritud patsientidele võib põhjustada raskeid või fataalseid infektsioone.
Idarubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud
vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Reproduktiivsüsteem
Idarubitsiinvesinikkloriidiga ravitavatel meestel soovitatakse ravi ajal kasutada kontratseptsiooni
vahendeid. Vajaduse ja võimaluse korral tuleb otsida teavet sperma säilitamise kohta ravist
põhjustatud pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu (vt lõik 4.6).

Muud toimed
Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka idarubitsiini kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja
trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuarteri trombembooliat.
Ravim võib 1…2 päevaks pärast manustamist anda uriinile punaka värvuse ja sellest asjaolust tuleb
patsiente teavitada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Idarubitsiin on tugev müelosupressant ja võib eeldada, et kombineerimine teiste kemoteraapia
ravirežiimidega, milles kasutatakse teisi sama toimemehhanismiga ravimeid, võib põhjustada
aditiivseid müelosupressiivseid toimeid (vt lõik 4.4). Idarubitsiini kasutamisel kombinatsioonis teiste

5
teadaolevalt kardiotoksiliste ravimitega ja südamesse toimivate ravimitega (näiteks kaltsiumikanali
blokaatorid) tuleb ravi ajal jälgida südamefunktsiooni.

Samaaegselt kasutatavate ravimite poolt põhjustatud muutused maksa - ja neerufunktsioonis võivad
mõjutada idarubitsiini metabolismi, farmakokineetikat ja terapeutilist efektiivsust ja/või toksilisust (vt
lõik 4.4).

Kui samaaegselt koos idarubitsiiniga kasutatakse kiiritusravi või kui patsient on saanud kiiritusravi
2…3 nädalat enne ravi idarubitsiiniga, võib avalduda aditiivne müelosuprerssiivne toime.

Samaaegne manustamine koos nõrgestatud elusvaktsiinidega (näiteks kollapalaviku vaktsiin) ei ole
surmaga lõppeda võiva süsteemse haiguse ohu tõttu soovitatav. See risk on suurem isikutel, kes on
juba immunosupresseeritud nende põhihaiguse tulemusel. Võimaluse korral tuleb kasutada
inaktiveeritud vaktsiini.

Suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste ravimite samaaegsel kasutamisel on soovitatav
sagedamini kontrollida INR-i (rahvusvaheline standardsuhe) väärtust, sest koostoime võimalust antud
ravimite vahel ei saa välistada.

Tsüklosporiin A: Tsüklosporiin A samaaegne manustamine ainsa keemilise sensibiliseeriva ainena
ägeda leukeemiaga patsientidele suurendas oluliselt idarubitsiini (1,78 korda) ja idarubitsinooli (2,46
korda) kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole teada.
Mõnedel patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Idarubitsiini lahust ei tohi muude ravimitega segada. Lahus ei tohi kokku puutuda ükskõik millise teise
leeliselise reaktsiooniga lahusega, sest see põhjustab ravimi lagunemist. Idarubitsiini lahust ei tohi
segada hepariiniga, tingituna keemilisest sobimatusest kahe aine vahel. See võib viia
väljasadenemisele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus
Idarubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidide kromosomaalseid kahjustusi. Seetõttu peavad
idarubitsiinravi saavad meespatsiendid kasutama mõnda tõhusat kontratseptsiooni vahendit kuni kolm
kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Rasedus
Idarubitsiini embrüotoksiline toime on leidnud kinnitust nii in vitro kui ka in vivo uuringutes. Rasedate
naistega ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Fertiilses eas naistele tuleb
soovitada ravi ajal mitte rasestuda ja kasutada ravi ajal vastavaid arsti poolt soovitatud
kontratseptiivseid meetmeid. Idarubitsiini võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav
kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele. Patsienti tuleb enne ravi alustamist teavitada
võimalikust ohust lootele. Patsientidele, kes soovivad pärast ravi lõpetamist lapsi saada, tuleb vajaduse
ja võimaluse korral esmalt soovitada geneetikaalast nõustamist.

Imetamine
Ei ole teada, kas idarubitsiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ravi ajal
idarubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi last rinnapiimaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Idarubitsiini toimet autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole süstemaatiliselt uuritud.

4.8 Kõrvaltoimed


6
Idarubitsiini kasutamisel on esinenud järgnevaid kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimete esinemissagedused on
määratud järgmiselt: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100);
harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage
Infektsioonid
Aeg-ajalt
Sepsis, septitseemia


Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata

kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt
Sekundaarne leukeemia (äge müeloidne
leukeemia ja müelodüsplastiline sündroom)


Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage
Trombotsütopeenia, tõsine leukopeenia ja
neutropeenia, aneemia
Teadmata
Pantsütopeenia


Immuunsüsteemi häired

Väga harv
Anafülaksia


Endokriinsüsteemi häired

Väga sage
Anoreksia
Aeg-ajalt
Dehüdratsioon


Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt
Hüperurikeemia
Teadmata
Tuumori lüüsi sündroom


Närvisüsteemi häired

Harv
Ajuverejooksud


Südame häired

Sage
Kongestiivne südamepuudulikkus.
bradükarda, siinustahhükardia,
tahhüarütmia, asümptomaatiline vasaku
vatsakese väljutusmahu vähenemine,
kardiomüopaatia**
Aeg-ajalt
Müokardiinfarkt, EKG häired*
Väga harv
Perikardiit, müokardiit, atrioventrikulaarne
ja Hisi kimbu blokaad


Vaskulaarsed häired

Sage
Verejooksud, lokaalne flebiit, tromboflebiit
Aeg-ajalt
Šokk
Väga harv
Trombemboolia, nahaõhetus


Seedetrakti häired

Väga sage
Iiveldus, oksendamine, suu limaskesta
põletik / stomatiit, kõhulahtisus, kõhuvalu
või kõrvetustunne
Sage
Seedetrakti verejooks, kõhuvalu
Aeg-ajalt
Ösofagiit, koliit†
Väga harv
Maoerosioonid või -haavandid

7


Maksa ja sapiteede häired

Sage
Maksaensüümide ja bilirubiini sisalduse
suurenemine


Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage
Alopeetsia
Sage
Nahalööve, sügelus, varem kiiritatud
nahapiirkonna ülitundlikkus‡
Aeg-ajalt
Urtikaaria, naha ja küünte
hüperpigmentatsioon, tselluliit§,
koenekroos
Väga harv
Akraalne erüteem
Teadmata
Paiksed reaktsioonid


Neerude ja kuseteede häired

Väga sage
Uriini värvumine punakaks 1...2 päeva
pärast ravi


Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid
Väga sage
Palavik, peavalu, külmavärinad





* Mittespetsiifilised ST-segmendi muutused
** Kaasuvaid nähte ja sümptomeid vt lõik 4.4
† Sealhulgas raske enterokoliit või neutropeeniline enterokoliit koos sooleperforatsiooniga
‡ „Kiirituse taastumise reaktsioon"
§ Antud tüsistus võib olla tõsine

Vereloomesüsteem
Väljendunud müelosupressioon on idarubitsiinravi kõige raskemaks kõrvaltoimeks. Samas on see
vajalik leukeemiliste rakkude hävitamiseks (vt lõik 4.4).

Kardiotoksilisus
Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskemaks
avaldumisvormiks ja on ravimi kumulatiivset annust piirava toksilisuse väljenduseks (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakt
Stomatiit ja rasketel juhtudel limaskestade haavandumine, rohkest oksendamisest tingitud
vedelikukaotus ning kõhulahtisus; käärsoole perforatsiooni oht jne.

Manustamiskoha reaktsioonid
Flebiit/tromboflebiit ja lõigus 4.2 käsitletud ennetusmeetodid; soovimatud paravenoossed infiltraadid
võivad põhjustada valu, raske tselluliidi ja koenekroosi.

Teised kõrvaltoimed: hüperurikeemia
Tuumori lüüsi sündroomi võimalikke komplikatsioone võib aidata vähendada sümptomite ennetus
hüdreerimisega, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline ravi allopurinooliga.

Lapsed

8
Lastel ja täiskasvanutel esinevad kõrvaltoimed on sarnased, v.a see, et lapsed on tundlikumad
antratsükliinist põhjustatud kardiotoksilisuse suhtes (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Idarubitsiini väga suured annused võivad 24 tunni jooksul põhjustada ägeda müokardi toksilisuse ja
ühe kuni kahe nädala jooksul raske müelosupressiooni. Sellisel juhul tuleb kasutada patsiendi seisundit
toetavat ravi, võttes arvesse ka vereülekande tegemist ning patsiendi põetamist isolaatoris.

Hilist südamepuudulikkust on antratsükliinide kasutamisel täheldatud kuni mitu kuud pärast
üleannustamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning kui neil tekib mõni südamepuudulikkuse
sümptom, tuleb rakendada ravimist vastavalt tavalistele põhimõtetele.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja nende sarnased ained, ATC kood: L01DB06

Idarubitsiin on daunorubitsiini muudetud DNA struktuuriga analoog, mis ühineb ensüümi
topoisomeraas II-ga ja inhibeerib nukleiinhapete sünteesi.
Metoksürühma puudumine antratsükliini struktuuri 4. positsioonis annab ühendile tugeva lipofiilsuse,
mis tagab kiirema omastamise rakkude poolt võrreldes doksorubitsiini ja daunorubitsiiniga.
On näidatud, et idarubitsiinil on võrreldes daunorubitsiiniga tugevam toime ning see on tõhus hiirte
leukeemia ning hiirte ja rottide lümfoomide ravis, nii intravenoossel kui ka suukaudsel manustamisel.
Inimese ja hiire antratsükliinresistentsete rakkude in vitro uuringud on näidanud idarubitsiini
väiksemat ristresistentsust võrreldes doksorubitsiini ja daunorubitsiiniga. Kardiotoksilisuse uuringud
katseloomadel on näidanud, et idarubitsiinil on parem terapeutiline näitaja kui daunorubitsiinil või
doksorubitsiinil. Põhilisel metaboliidil idarubitsinoolil on in vitro ja in vivo eksperimentaalsetes
mudelites kasvajavastane toime. Rottidele mõjub idarubitsinool manustatuna lähteravimiga sarnastes
annustes selgelt vähem kardiotoksiliselt.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Täiskasvanutel imendus idarubitsiin pärast suukaudset manustamist annuses 10…60 mg/m2 kiiresti ja
maksimaalne plasmakontsentratsioon oli 4…12,65 ng/ml 1…4 tundi pärast manustamist. Terminaalne
poolväärtusaeg oli 12,7 ± 6,0 tundi (keskmine ± SD). Pärast idarubitsiini intravenoosset manustamist
täiskasvanutele oli terminaalne poolväärtusaeg 13,9 ± 5,9 tundi, mis on sarnane suukaudse
manustamise puhul täheldatuga.

Pärast idarubitsiini intravenoosset manustamist on enamuses aktiivne metaboliit idarubitsinool, mille
eliminatsioon toimub oluliselt aeglasemalt (plasma poolväärtusaeg 41…69 tundi). Ravim eritub sapiga
ning uriiniga, suuremas osas idarubitsinoolina.

Ravimi kontsentratsiooniuuringud leukeemiat põdevate patsientide rakkudel (tuumaga vere- ja luuüdi
rakud) on näidanud, et maksimaalne idarubitsiini kontsentratsioon saavutatakse mõni minut pärast
intravenoosset manustamist.


9
Idarubitsiini ja idarubitsinooli kontsentratsioon tuumaga vererakkudes ja luuüdi rakkudes ületavad
plasmakontsentratsiooni üle saja korra.

Idarubitsiini kadumise aeg rakkudest ja vereplasmast on peaaegu võrreldav terminaalse
poolväärtusajaga (umbes 15 tundi). Idarubitsiini terminaalne poolväärtusaeg rakkudes on umbes 72
tundi.

Lapsed
Farmakokineetiliste mõõtmiste põhjal, mis tehti 7 lapspatsiendil, kellele manustati 3 päeva vältel
idarubitsiini intravenoosselt annustes 15…40 mg/m2, oli idarubitsiini poolväärtusaja mediaan 8,5 tundi
(vahemik: 3,6…26,4 tundi). Aktiivne metaboliit idarubitsinool kuhjus 3 ravipäeva jooksul ja selle
poolväärtusaja mediaan oli 43,7 tundi (vahemik: 27,8…131 tundi). Teises uuringus tehtud
farmakokineetiliste mõõtmiste põhjal, mis teostati 15 lapspatsiendil, kellele manustati 3 päeva vältel
idarubitsiini suukaudselt annustes 30…50 mg/m2, oli idarubitsiini maksimaalne
plasmakontsentratsioon 10,6 ng/ml (vahemik 2,7…16,7 ng/ml 40 mg/m2 annuse puhul). Idarubitsiini
terminaalse poolväärtusaja mediaan oli 9,2 tundi (vahemik: 6,4…25,5 tundi). 3 ravipäeva jooksul
täheldati idarubitsinooli märkimisväärset kuhjumist. Intravenoosselt manustatud idarubitsiini
mõõdetud terminaalne poolväärtusaeg oli võrreldav lapspatsientidel pärast suukaudset manustamist
mõõdetud väärtusega.

Kuna suukaudselt manustatud idarubitsiini C on nii lastel kui ka täiskasvanutel sarnane, ei erine
max
ilmselt ka imendumise kineetika täiskasvanutel ja lastel.
Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral erinesid lastel ja täiskasvanutel idarubitsiini
eritumise poolväärtusajad.

Täiskasvanutel mõõdetud idarubitsiini kogu organismi kliirens 30…107,9 l/h/m2 oli suurem kui lastel
mõõdetud 18…33 l/h/m

Kuigi idarubitsiini jaotusruumala on nii täiskasvanutel kui ka lastel väga
suur, mis viitab olulisel määral seondumisele kudedega, ei ole laste selgelt väiksem jaotusruumala
piisav põhjendus, miks neil on võrreldes täiskasvanutega lühem eritumise poolväärtusaeg ja väiksem
kogu organismi kliirens.

Patsientide erirühmad

Maksa- ja neerukahjustus
Idarubitsiini farmakokineetikat maksa- ja/või neerukahjustusega patsientide puhul ei ole täielikult
uuritud. Võib eeldada, et keskmise ja raske maksapuudulikkusega patsientidel on idarubitsiini
metabolism aeglustunud ja plasmakontsentratsioonid suuremad. Idarubitsiini farmakokineetikat võib
mõjutada ka neerukahjustus. Seetõttu tuleb kaaluda maksa- ja/või neerukahjustusega patsientide
annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Idarubitsiin on vastunäidustatud raske maksa- ja/või
neerupuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Enamikus in vitro või in vivo uuringutes on idarubitsiin osutunud genotoksiliseks. Intravenoosselt
manustatud idarubitsiin oli rottide puhul kartsinogeenne, toksiline reproduktiivorganitele ning
embrüotoksiline ja teratogeenne. Rottidele, kellele manustati peri- ja postnataalses perioodis
intravenoosselt idarubitsiini, ei avaldanud annused kuni 0,2 mg/kg päevas märkimisväärset mõju ei
emasloomale ega poegadele. Ei ole teada, kas ühend eritub rinnapiima. Intravenoosselt manustatud
idarubitsiin mõjus rottidele kartsinogeenselt, samamoodi nagu teised antratsükliinid ja tsütotoksilised
ravimid. Koertega tehtud ohutuskatsete andmete alusel põhjustas ravimi ekstravasatsioon koenekroosi.

Intravenoosse idarubitsiini LD (keskmine väärtus) oli hiirtel 4,4 mg/kg, rottidel 2,9 mg/kg ja koertel
50
umbes 1,0 mg/kg. Pärast üksikannuse manustamist on peamisteks märklaudadeks
hemolümfopoeetiline süsteem ja koertel eriti seedetrakt.


10
Pärast korduvat idarubitsiini intravenoosset manustamist uuriti toksilisi toimeid rottidele ja koertele.
Enne nimetatud loomaliikide puhul olid intravenoosselt manustatud idarubitsiini peamised märklauad
hemolümfopoeetiline süsteem, seedetrakt, neer, maks ning nais- ja meessuguorganid.

Mis puutub südamesse, siis alaägedate ja kardiotoksilisuse uuringute andmetel ilmnes intravenoosse
idarubitsiini puhul kerge kuni keskmine kardiotoksiline toime ainult letaalsete annuste manustamisel,
samal ajal kui doksorubitsiinil ja daunorubitsiinil ilmnes selgelt väljendunud müokardi kahjustus juba
mitteletaalsete annuste manustamisel.


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat.

6.2 Sobimatus

Idarubitsiini ei tohi muude ravimitega segada. Lahus ei tohi kokku puutuda mitte mingisuguse teise
aluselise reaktsiooniga lahusega, sest see põhjustab ravimi lagunemist. Idarubitsiini lahust ei tohi
segada hepariiniga, sest need ained on keemiliselt sobimatud ning võib viia väljasadenemisele.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmislahus (lahustatuna süstevees)
Valmislahus on säilitamisel 2°C…8°C keemiliselt stabiilne vähemalt 48 tundi ning säilitamisel
temperatuuril kuni 25°C vähemalt 24 tundi. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe
ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja
vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui
manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Zavedos 5 mg ja 10 mg süste-/infusioonilahuse pulber on pakendatud värvitusse I tüüpi klaasviaali,
mis on suletavad kloorbutüülist kummikorgiga. Viaali juurde kuulub polüpropüleenkork alumiiniumist
kapsliga. 1 viaal pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Selleks, et vähendada vahu tekke võimalust lahuse valmistamise ajal, on viaali sisaldis negatiivse rõhu
all. Eriliselt ettevaatlik peab olema nõela sisestamisel viaali. Tuleks vältida selle aerosooli
sissehingamist, mis võib tekkida lahuse valmistamise ajal.

Idarubitsiini toksilisest loomusest tulenevalt tuleb selle käsitsemisel järgida allpool toodud
ettevaatusabinõusid:

- Personali tuleb harjutada, et nad saavutaksid hea tehnika lahuste valmistamisel ja nendega
ümberkäimisel.
- Rasedad ei tohi selle preparaadiga töötada.

11
- Idarubitsiiniga töötav personal peab kandma kaitserõivastust: kaitseprille, kitlit ja hävitatavaid
kindaid ja maske.
- Lahuse valmistamiseks peab olema loodud spetsiaalne töökoht (soovitavalt vertikaalse
laminaarse õhuvoolu tingimustes). Töökoha pind peab olema kaetud hävitatava plastikkatte ning
absorbeeriva paberiga.
- Kõik lahuse valmistamisel, manustamisel ning puhastamisel kasutatud töövahendid, kaasa
arvatud kindad, tuleb asetada hävitatavatesse ohtlike jäätmete kottidesse, et need tuhastataks
kõrgel temperatuuril.
- Lahuse väljaloksumisel või lekkimisel tuleb koheselt kasutada lahjendatud naatriumhüpokloriti
lahust (1% vaba kloori), eelistatult leotades ning seejärel loputada piirkond veega.
- Kõik puhastusvahendid tuleb vastavalt eelpool toodud juhistele hävitada.
- Lahuse juhuslikul sattumisel nahale või silma tuleb vastavat piirkonda loputada rohke vee või
vee ja seebi või naatriumbikarbonaadi lahusega ja pöörduda arsti poole.
- Silma(desse) sattumisel hoidke silmalaug avatuna ja loputage silma rohke veega vähemalt 15
minuti jooksul. Seejärel võtke ühendust arstiga.
- Pärast kinnaste eemaldamist peske alati käsi.
- Allesjäänud lahus tuleb hävitada ohutul viisil.
- Preparaadi pikaajaline kokkupuude mõne leeliselise pH-ga lahusega ei ole soovitatav, kuna see
võib põhjustada ravimi omaduste halvenemist.
- Zavedosi ei tohi segada hepariiniga, kuna see võib viia väljasadenemisele. Samuti ei ole
soovitav seda ravimit segada teiste ravimitega.


7.
MÜÜGILOA HOIDJA JA TOOTJA

Müügiloa hoidja
Pfizer Enterprises SARL
Rond-Point du Kirchberg
51, Avenue J.F. Kennedy
L-1855 Luksembourg

Tootja
Actavis Italy S.p.A.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano, Milano
Itaalia


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

Zavedos, 5 mg süste-/infusioonilahuse pulber: 284999
Zavedos, 10 mg süste-/infusioonilahuse pulber: 285099


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.10.1999
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.01.2015


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja
poole:

12

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Sõpruse pst 157
13417 Tallinn
Tel: +372 666 7500

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2015


13